腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞在三陰性乳腺癌和HER2陽(yáng)性乳腺癌中作用的最新研究進(jìn)展

吉 芃，龔 悅，狄根紅

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，上海市乳腺腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海200032

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性疾病，無(wú)論在發(fā)達(dá)國(guó)家還是發(fā)展中國(guó)家，乳腺癌均是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著女性的健 康［1-2］。目前，乳腺癌患者主要根據(jù)免疫組織化學(xué)檢測(cè)的雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的表達(dá)情況進(jìn)行分類管理，通常分為三個(gè)主要亞型：ER/PR陽(yáng)性型、HER2陽(yáng)性和三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）［3］。TNBC是指ER、PR及HER2陰性的乳腺癌。TNBC和HER2陽(yáng)性乳腺癌分別占所有乳腺癌的10%～17%和10%～20%，這兩類乳腺癌的惡性程度都較高，容易發(fā)生復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差，同時(shí)在病理學(xué)上都有腫瘤病灶高密度淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)組織［4］。

免疫系統(tǒng)在腫瘤治療中的作用一直備受關(guān)注，各項(xiàng)基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)如免疫檢查點(diǎn)抑制劑、腫瘤疫苗、嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cells，CAR-T）過(guò)繼治療、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TIL）等開(kāi)展得如火如荼，近期公布的Impassion130（NCT02425891）臨床試驗(yàn)結(jié)果提示阿特珠單抗（atezolizumab）聯(lián)合紫杉醇可以有效延長(zhǎng)未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS），正式打開(kāi)了免疫治療在乳腺癌領(lǐng)域應(yīng)用的大門［5］。除了尋覓針對(duì)乳腺癌有效的免疫治療策略，已有許多研究者在探究乳腺癌中TIL作為預(yù)測(cè)和預(yù)后生物標(biāo)志物的潛在價(jià)值。在本篇綜述中，我們將討論有關(guān)腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞研究的最新進(jìn)展，及其在TNBC和HER2陽(yáng)性乳腺癌患者中的預(yù)測(cè)及預(yù)后 作用。

1 TILs的分類和評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

乳腺癌中的TIL主要來(lái)源于三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)（tertiary lymphoid structures，TLS）［6］，以相互對(duì)抗的兩股力量為主，一股是以抗腫瘤作用為主的CD4+Th1細(xì)胞、CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞（CTL）、NK細(xì)胞、M1巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞，另一股力量則能夠促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)如CD4+FOXP3+T細(xì)胞(Treg)、CD4+Th2細(xì)胞和M2巨噬細(xì)胞［7］。根據(jù)腫瘤標(biāo)本的蘇木精-伊紅（hematoxylin-eosin，H-E）染色切片中TIL出現(xiàn)的位置不同，又可以將其分為腫瘤內(nèi)浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（intratumoral tumor infiltrating lymphocytes，iTIL）和間質(zhì)浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（stromal tumor- infiltrating lymphocytes，sTIL），前者是指直接與乳腺癌細(xì)胞接觸的淋巴細(xì)胞，而后者是指出現(xiàn)在腫瘤內(nèi)間質(zhì)組織中的淋巴細(xì)胞，此外，還有少量的侵犯腫瘤邊界的浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（invasive-margin tumor infiltrating lymphocytes， imTIL）［8］。然而這樣的評(píng)估方法受閱片病理醫(yī)生的主觀因素影響較大，易導(dǎo)致不同研究者得出的結(jié)論差異較大的現(xiàn)象，而不利于TIL研究的應(yīng)用和推廣，且免疫浸潤(rùn)具有高度異質(zhì)性，所以亟需評(píng)估TIL的標(biāo)準(zhǔn)方法［9］。于是2014年一支國(guó)際TIL工作小組（International Working Group，IWG）為了協(xié)調(diào)統(tǒng)一多項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)及研究中對(duì)TIL的組織學(xué)評(píng)估方法，在諸位病理學(xué)家、臨床腫瘤學(xué)家、生物信息學(xué)專家及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)專家的共同努力下，制定開(kāi)發(fā)出一套詳細(xì)的利用組織學(xué)方法對(duì)原發(fā)腫瘤標(biāo)本中的TIL百分比進(jìn)行評(píng)判的視覺(jué)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估方法，以促進(jìn)TIL作為生物標(biāo)志物在基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用，使其最終能夠應(yīng)用于診斷實(shí)踐中。這個(gè)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)主要集中在以下幾個(gè)部分：① 檢測(cè)腫瘤的哪個(gè)部位；② 如何對(duì)TIL進(jìn)行評(píng)分；③ 為什么TIL在臨床上如此重 要［10］。隨著人工智能技術(shù)的進(jìn)步，也有不少研究者嘗試?yán)脵C(jī)器學(xué)習(xí)對(duì)病理圖像進(jìn)行整理歸納和計(jì)算分析，希望借助人工智能輔助TIL的標(biāo)準(zhǔn)化和量化［11］。

2 淋巴細(xì)胞為主型乳腺癌

在N9831、GeparQuattro（G4）、GeparQuinto（G5）等多項(xiàng)研究中，研究者多把TIL含量≥60%的乳腺癌稱作淋巴細(xì)胞優(yōu)勢(shì)的乳腺癌（lymphocytepredominant breast cancer，LPBC）［12-14］，在IWG的推薦中也將在H-E染色中觀察到的淋巴細(xì)胞多于腫瘤細(xì)胞的一類乳腺癌定義為L(zhǎng)PBC，而且相對(duì)于其他激素受體陽(yáng)性的乳腺癌，LPBC在TNBC中出現(xiàn)的頻率較高，但由于LPBC并不具備額外的病理學(xué)特征，因此部分病理學(xué)家認(rèn)為它只能作為一項(xiàng)描述性的指標(biāo)，而不能作為分類指標(biāo)［10］。

雖然部分研究者不支持將LPBC列為單獨(dú)的一類乳腺癌亞型，但一些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)還是給出了LPBC與非LPBC患者之間的差異。Carbognin等［15］在一項(xiàng)回顧性研究中納入了8項(xiàng)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)，該研究發(fā)現(xiàn)LPBC患者無(wú)論是接受新輔助治療或輔助治療，治療后相對(duì)于非LPBC患者更容易發(fā)生病理完全緩解（pathologic complete response，pCR），并且在TNBC和HER2陽(yáng)性的乳腺癌患者中pCR率尤其高，分別為15.7%和33.3%。GeparSixto試驗(yàn)中pCR率在LPBC中為59.9%，在非LPBC中為33.8%［16］。Ingold等［13］針對(duì)HER2陽(yáng)性LPBC進(jìn)行了研究，評(píng)估了新輔助臨床試驗(yàn)GeparQuattro（G4）和GeparQuinto（G5）中的498個(gè)HER2陽(yáng)性乳腺癌樣本中的sTILs，發(fā)現(xiàn)與非LPBC類型相比，HER2陽(yáng)性的LPBC患者pCR率顯著增加。另一項(xiàng)在TNBC人群中的研究回顧了897例TNBC患者的所有H-E切片，發(fā)現(xiàn)有21.9%的TNBC患者的TIL≥50%，經(jīng)多變量分析證實(shí)，在參與的TNBC受試者中，TIL浸潤(rùn)程度每增加一級(jí)（10%）能夠強(qiáng)烈地提示更長(zhǎng)的生存期，并且獨(dú)立于患者年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、腫瘤周圍血管侵襲和Ki-67指數(shù)，支持了IWG發(fā)布的TIL評(píng)估指南在臨床實(shí)踐的分析的有效性［17］。

3 TIL與三陰性乳腺癌

TNBC是一類分化較差的腫瘤，其基因組極不穩(wěn)定且又有高度的異質(zhì)性，這種異質(zhì)性提供了更多可以作為“危險(xiǎn)信號(hào)”的抗原信息，刺激宿主的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生更強(qiáng)烈的抗腫瘤反應(yīng)［18-19］。化療可導(dǎo)致機(jī)體對(duì)腫瘤產(chǎn)生免疫應(yīng)答，其部分原因是化療藥物造成部分腫瘤細(xì)胞死亡而引起了機(jī)體免疫應(yīng)答，此外化療也能引起適應(yīng)性免疫應(yīng)答，使免疫系統(tǒng)識(shí)別和破壞惡性細(xì)胞。所以許多研究者一直希望找到一些免疫相關(guān)的基因亦或在TIL中找到有價(jià)值的部分，對(duì)TNBC的預(yù)測(cè)和預(yù)后作用提供幫助［9］。

TIL在TNBC中的預(yù)后預(yù)測(cè)作用一直備受關(guān)注，TIL中的不同亞群細(xì)胞也在TNBC的預(yù)后中扮演著不同的角色。2016年的一篇meta分析納入了25篇相關(guān)文獻(xiàn)，共包含22 964例患者，統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)TIL與整個(gè)乳腺癌人群的無(wú)疾病生存期（diseasefree survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）并沒(méi)有相關(guān)性，但在TNBC亞群中，隨著TIL的增加，DFS和OS有所延長(zhǎng)［20］。同時(shí)研究者發(fā)現(xiàn)TIL中的CD8+亞群與DFS的延長(zhǎng)呈正相關(guān)，而FOXP3亞群則與DFS呈負(fù)相關(guān)。在ER受體陰性的患者中，CD8+T細(xì)胞含量較高也意味著乳腺癌特異性生存情況更好。此外，在有限的數(shù)據(jù)中，高密度的CD20+、CD3+或者低密度的PD-1+或γδT淋巴細(xì)胞也與OS的延長(zhǎng)有著密切的聯(lián) 系［20］。對(duì)乳腺癌中分離出的6 311個(gè)T細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞測(cè)序后，研究者發(fā)現(xiàn)乳腺癌TIL中含有大量的組織駐留記憶T細(xì)胞（tissue-resident memory T cells，TRM cells）分化特征的CD8+T細(xì)胞，并且在早期TNBC患者中，TRM細(xì)胞含量越高意味著患者生存越好［21］。

中國(guó)專家團(tuán)認(rèn)為包含蒽環(huán)類和紫杉類藥物的化療方案更適合三陰性乳腺癌患者［22］，但不同患者對(duì)化療的反應(yīng)不一，所以除了預(yù)后預(yù)測(cè)作用，研究者們也期待TIL能幫助預(yù)測(cè)化療效果。Castaneda等［23］、Denkert等［24］的臨床試驗(yàn)對(duì)TNBC患者接受新輔助化療前、后的病理切片中TIL的含量進(jìn)行對(duì)比，均發(fā)現(xiàn)新輔前TIL百分比越高的患者，其OS更長(zhǎng)，但在HER2陽(yáng)性和Luminal型的患者中并未得到類似的結(jié)論［23-24］。

Park等［25］提出IWG推薦的TIL標(biāo)準(zhǔn)化評(píng)估可能并不適用于早期TNBC患者。Park等選取了121例T1-2期的早期TNBC接受術(shù)后輔助化療的患者，62%的患者的TIL大于10%，其中iTIL和LPBC的患者分別占72%和19%，但是不同的sTIL復(fù)發(fā)率和OS中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

之前也有學(xué)者為了預(yù)測(cè)TNBC患者對(duì)化療的療效，根據(jù)患者基因組和轉(zhuǎn)錄組的數(shù)據(jù)將TNBC分為了6個(gè)亞型：基底細(xì)胞樣1型、基底細(xì)胞樣2型、間充質(zhì)樣型、間充質(zhì)干細(xì)胞樣型、腔上皮樣雄激素受體型和免疫調(diào)節(jié)亞型［26］。但是近期發(fā)表的一篇文章回顧性分析了癌癥基因組圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）數(shù)據(jù)庫(kù)中180例TNBC患者的H-E切片及其轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，大約20%的TNBC病灶區(qū)有豐富的免疫細(xì)胞標(biāo)志物和信號(hào)，受免疫調(diào)節(jié)較多，作者認(rèn)為大量的TIL浸潤(rùn)會(huì)導(dǎo)致樣本被誤判為TNBC，從而誤認(rèn)為這部分患者對(duì)輔助或新輔助化療的反應(yīng)較好。這也讓作者對(duì)TNBC較為經(jīng)典的六分類亞型產(chǎn)生了質(zhì)疑，認(rèn)為免疫調(diào)節(jié)亞型中的轉(zhuǎn)錄物來(lái)自TIL，所以為了避免TIL影響標(biāo)本的分類，不該將有高密度TIL的乳腺癌單獨(dú)分為TNBC中的一個(gè)亞類［27］，IWG中也有相似的建議［10］。

4 TIL與HER2陽(yáng)性乳腺癌

CLEOPATRA臨床試驗(yàn)中納入了808例有局部復(fù)發(fā)的、不可切除的或轉(zhuǎn)移性的HER2陽(yáng)性乳腺癌患者，給予曲妥珠單抗和多西他賽進(jìn)行一線治療（參與者隨機(jī)加用帕妥珠單抗或安慰劑），研究者發(fā)現(xiàn)sTIL含量每提高10%，患者的OS就有顯著延長(zhǎng)，而且TIL的含量與PFS無(wú)關(guān)［28］。該項(xiàng)研究與N9831試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)的患者LPBC狀態(tài)在接受了化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療之后與無(wú)復(fù)發(fā)生存期（relapse-free survival，RFS）反而失去關(guān)聯(lián)的結(jié)果一致［14］。兩項(xiàng)試驗(yàn)中的結(jié)果均表明曲妥珠單抗會(huì)使TIL失去原有的在HER2陽(yáng)性乳腺癌中的預(yù)測(cè)預(yù)后作用，具體機(jī)制尚未明確，也許與其能刺激人體免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗體依賴性細(xì)胞毒作用有關(guān)，也可能與抑制了TIL的產(chǎn)生和招募有 關(guān)［29］。因此有學(xué)者提出早期HER2陽(yáng)性的LPBC女性是否需要使用曲妥珠單抗治療的疑問(wèn)，然而目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)表明，在不使用曲妥珠單抗治療的情況下，僅靠LPBC自身的TIL產(chǎn)生的抗腫瘤作用能實(shí)現(xiàn)更好的RFS［14］。

此外，TIL在接受新輔助治療的HER2陽(yáng)性乳腺癌中作為預(yù)測(cè)pCR的生物標(biāo)志物價(jià)值逐步顯 露［30］。雖然治療前基線TIL水平與pCR無(wú)顯著相關(guān)性，但是治療期間78%的患者TIL水平下降，且減少的程度與治療反應(yīng)呈正相關(guān)［31］。PAMELA研究也發(fā)現(xiàn)，接受新輔助治療后第15天的TIL含量比治療前TIL的基線水平更能準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)抗HER2治療的pCR［32］。

HER2陽(yáng)性患者的TIL中CD68陽(yáng)性細(xì)胞所占的百分比目前也備受關(guān)注。通常CD68高表達(dá)于腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophage，TAM）表面。Raphael等［33］檢測(cè)了52例HER2陽(yáng)性患者TIL的浸潤(rùn)程度，發(fā)現(xiàn)TILs含量與HER-2陽(yáng)性腫瘤的組織學(xué)分級(jí)呈現(xiàn)出明顯的相關(guān)性，分級(jí)越高，TIL的浸潤(rùn)程度越高。在使用新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗治療的LPBC患者中，TIL含量越高、CD68陽(yáng)性細(xì)胞所占比例越少的患者，其pCR率反而越高，但并不絕對(duì)，CD68比例較低也可能與T細(xì)胞抵抗有關(guān)，與化療敏感度無(wú)關(guān)，也許在CD68的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加用CD163區(qū)分CD68+細(xì)胞中的不同亞群TAM1和TAM2，會(huì)得到更有意義的結(jié)果。

CherLOB Ⅱ期臨床試驗(yàn)將121例HER2陽(yáng)性乳腺癌患者隨機(jī)分為新輔助化療聯(lián)合曲妥珠單抗、拉帕替尼或曲妥珠單抗+拉帕替尼3組，使用微陣列（PAM50）亞型預(yù)測(cè)模型進(jìn)行內(nèi)在亞型分型，同時(shí)納入了對(duì)免疫相關(guān)基因的評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合免疫相關(guān)基因而非TIL的PAM50對(duì)pCR預(yù)測(cè)效力超出了固有PAM50預(yù)測(cè)模型［30］。

5 新型免疫治療策略的出現(xiàn)與應(yīng)用

TILs在TNBC和HER2陽(yáng)性乳腺癌中表現(xiàn)出了強(qiáng)大的預(yù)測(cè)預(yù)后作用，而TIL中的一些細(xì)胞成分如PD-1/PD-L1也在抗腫瘤治療中被寄予厚望。如今熱門的癌癥免疫治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑或拮抗劑，如PD-1/PD-L1抑制劑Opdivo［34-35］。有研究者發(fā)現(xiàn)PD-L1的高表達(dá)與較差的生存相關(guān)，且該現(xiàn)象在TNBC患者中最明顯，同時(shí)研究者提出可以將殘余病灶中的PD-L1表達(dá)用作新輔助化療后非pCR患者的預(yù)后標(biāo)志，這突出了免疫逃逸在腫瘤細(xì)胞化療耐藥中的重要性，也展示了抗PD-L1治療在非pCR患者中的應(yīng)用前景［36］。Guan等［37］檢測(cè)了134例侵襲性乳腺癌和31例乳腺纖維腺瘤TIL中PD-L1的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在激素受體陰性的侵襲性乳腺癌中，腫瘤分級(jí)越高，CD19+B淋巴細(xì)胞的密度越高，提示CD19+B淋巴細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中PD-L1介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)。Loi等［38］分析了接受新輔助化療后TNBC殘余灶中的TIL臨床和分子特征，并在乳腺癌小鼠模型中將兩種靶向藥MEK抑制劑與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)Ras-MAPK通路的激活可增加TNBC中免疫逃逸發(fā)生的可能性，為聯(lián)合應(yīng)用MEK和PD-L1抑制劑的臨床試驗(yàn)提供了依據(jù)。LAG-3+iTIL在ER陰性乳腺癌中較為豐富，并且是一項(xiàng)獨(dú)立的有利預(yù)后因素，為潛在的免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合阻斷治療策略提供了支持［39］。除了熱門的PD-1/PD-L1、CTLA4等免疫檢查點(diǎn)抑制劑，放大TIL中為抗腫瘤免疫作出貢獻(xiàn)的相關(guān)成分的作用，也是近年來(lái)免疫治療研究的熱點(diǎn)。Diao等［40］發(fā)現(xiàn)對(duì)腫瘤局部注射Toll樣受體（Toll-like receptors，TLRs）激動(dòng)劑SZU101不僅能夠產(chǎn)生系統(tǒng)性的抗腫瘤免疫應(yīng)答，也能激活腫瘤特異性免疫應(yīng)答，使腫瘤微環(huán)境中CD4+和CD8+細(xì)胞比例增加、Treg比例減少。一項(xiàng)關(guān)于胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）的研究提示TSLP在發(fā)病早期阻斷乳腺癌發(fā)展和轉(zhuǎn)移中能夠發(fā)揮強(qiáng)大作用，證明了無(wú)論是基因還是化學(xué)刺激產(chǎn)生的TSLP，都可以通過(guò)激活CD4+Th2細(xì)胞，招募廣泛的效應(yīng)性免疫細(xì)胞以更有效地攻擊腫瘤細(xì)胞，而且短期誘導(dǎo)系統(tǒng)性TSLP可避免嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)的 發(fā)生［41］。

嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）免疫療法免疫治療通過(guò)CAR改造人體內(nèi)T細(xì)胞，賦予T細(xì)胞靶向腫瘤細(xì)胞表面受體的功能，從而達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的效果。目前有一些臨床試驗(yàn)正在尋找乳腺癌中CAR特異性的合適靶點(diǎn)例如CEA、cMET、HER2和MLSN等，期望通過(guò)最小的或者可耐受的對(duì)健康組織的毒性作用來(lái)實(shí)現(xiàn)腫瘤根除［41］。然而由于許多實(shí)體瘤包括乳腺癌存在一些對(duì)過(guò)繼性細(xì)胞轉(zhuǎn)移治療的強(qiáng)大障礙，包括對(duì)T細(xì)胞功能的抑制和T細(xì)胞定位的抑制，使得CAR-T在乳腺癌中的研究進(jìn)展緩慢。例如Treg能夠抑制T細(xì)胞活性，一項(xiàng)對(duì)4種T細(xì)胞過(guò)繼治療臨床試驗(yàn)的分析表明，在對(duì)治療無(wú)反應(yīng)的患者中，外周血的Treg百分比高于對(duì)治療有反應(yīng)者。這提示也許TIL中Treg會(huì)影響CAR-T治療的療效［42］。

表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）在約50%的TNBC中也存在過(guò)表達(dá)，并且在疾病進(jìn)展中扮演著不可或缺的角色，有研究者將EGFR拮抗劑在NCT00600249臨床試驗(yàn)中應(yīng)用于Ⅱ～Ⅲ期的TNBC患者，發(fā)現(xiàn)治療前后TIL中CD8+和FOXP3+的細(xì)胞成分發(fā)生變化，但使用與不使用EGFR抗體的患者的pCR差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［43］。此外，T-bet（+）細(xì)胞在免疫治療中的價(jià)值也備受爭(zhēng)議，它既與不良臨床病理學(xué)特征相關(guān)，又有研究支持它在Th1介導(dǎo)的抗腫瘤活性中有貢獻(xiàn)，T-bet（+）的多重作用也許可以給腫瘤免疫治療提供新的策略［44］。

6 總結(jié)和展望

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明TIL在TNBC和HER2陽(yáng)性乳腺癌的腫瘤病灶中所占百分比越高，患者的預(yù)后越好，但患者使用曲妥珠單抗治療后TIL百分比與預(yù)后的關(guān)聯(lián)消失。此外，TIL浸潤(rùn)程度較高的LPBC也表現(xiàn)出其特有的一些特征，但TIL并非單一種類細(xì)胞。如何標(biāo)化不同程度浸潤(rùn)的TIL和TIL內(nèi)部各種細(xì)胞的組成比并在此基礎(chǔ)上建立乳腺癌預(yù)后預(yù)測(cè)模型，指導(dǎo)化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療的聯(lián)合使用，是今后需要進(jìn)一步研究和分析的方向之一。此外，也有學(xué)者認(rèn)為TIL中的細(xì)胞亞群在不同腫瘤中發(fā)揮的作用有差 異［45］，因此復(fù)雜的內(nèi)部細(xì)胞成分，對(duì)研究者來(lái)說(shuō)既是挑戰(zhàn)也是機(jī)遇，基于TIL中不同細(xì)胞在乳腺癌中的免疫調(diào)控機(jī)制，尋找適合乳腺癌免疫治療的新靶點(diǎn)和新策略，有望改善乳腺癌尤其是惡性程度相對(duì)較高的TNBC和HER2陽(yáng)性乳腺癌亞型的預(yù)后。