從脈絡(luò)學(xué)說探討缺血性腦卒中微血管保護(hù)的重要臨床價(jià)值?

劉 深，魏 聰，吳以嶺，△

(1. 北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院，北京 100700； 2. 絡(luò)病研究與創(chuàng)新中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 050035； 3. 國家中醫(yī)藥管理局心腦血管絡(luò)病重點(diǎn)研究室，石家莊 050035； 4. 河北以嶺醫(yī)院心內(nèi)科(國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)絡(luò)病學(xué)重點(diǎn)學(xué)科)，石家莊 050035；5. 河北省絡(luò)病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 050035； 6. 河北以嶺醫(yī)藥研究院，石家莊 050035)

腦卒中是全球范圍內(nèi)在第二大致死及主要致殘性疾病[1-3]，在中國每年約有160萬人死于中風(fēng)，已超過心血管疾病成為第一死因[2]，這給家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4]，而缺血性腦卒中占所有中風(fēng)類型的85%[5]，因此防治缺血性腦卒中顯得尤為重要。目前，缺血性腦卒中的主要治療策略是溶栓和神經(jīng)保護(hù)。溶栓因受時(shí)間窗限制及出血并發(fā)癥的影響，導(dǎo)致其臨床使用率過低，據(jù)報(bào)道國際上僅僅占5%[6]。關(guān)于針對(duì)急性缺血或再灌注損傷的神經(jīng)保護(hù)劑，迄今仍無公認(rèn)的具有顯著療效的藥物?；诿}絡(luò)學(xué)說提出的“缺血區(qū)微血管保護(hù)-腦梗死治療新策略”[7]，為缺血性腦卒中防治提供了新途徑。本文以脈絡(luò)學(xué)說為指導(dǎo)，探討缺血性腦卒中微血管保護(hù)的重要臨床價(jià)值，以期為臨床治療提供新思路。

1 脈絡(luò)學(xué)說是指導(dǎo)血管病變防治的重要理論

脈絡(luò)學(xué)說是對(duì)中醫(yī)血脈理論的傳承和發(fā)展，首次形成對(duì)血管病變防治具有重要指導(dǎo)價(jià)值的系統(tǒng)理論?；诿}與血管、脈絡(luò)與中小血管、脈絡(luò)末端之孫絡(luò)與微血管及微循環(huán)在解剖形態(tài)學(xué)上的密切相關(guān)，提出“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病”概念，主要包括心腦血管病在內(nèi)的多種血管疾病[8]，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于微血管、微循環(huán)的認(rèn)識(shí)，提出“孫絡(luò)-微血管病變”概念。脈絡(luò)學(xué)說的核心理論是營衛(wèi)理論，對(duì)指導(dǎo)脈絡(luò)生理病理及防治具有重要意義[9]。

1.1 孫絡(luò)-微血管病變是血管病變共同的病理機(jī)制

孫絡(luò)是脈絡(luò)從血脈支橫別出、逐層細(xì)分、遍布全身的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，是脈絡(luò)系統(tǒng)的最末端部分，是人體輸布血液的最小功能單位，是發(fā)生脈絡(luò)滲灌氣血、濡養(yǎng)代謝、津血互換的場(chǎng)所[9]。正如《靈樞·脈度》所言：“經(jīng)脈為里，支而橫者為絡(luò)，絡(luò)之別者為孫?！敝嗅t(yī)學(xué)“孫絡(luò)”與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)“微血管”在解剖、生理及病理變化方面具有高度相關(guān)性[10]。據(jù)清·喻嘉言《醫(yī)門法律·絡(luò)脈論》所載絡(luò)脈末端孫絡(luò)已達(dá)160多億根，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)微循環(huán)研究認(rèn)為人體約有400億根毛細(xì)血管，從數(shù)量級(jí)計(jì)量單位層面來看已非常接近。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)血管系統(tǒng)從大血管到中、小血管及微血管的層次區(qū)分認(rèn)識(shí)，可以認(rèn)為孫絡(luò)與微血管在解剖結(jié)構(gòu)上具有同一性[8]?！鹅`樞·衛(wèi)氣失?！贰把?dú)庵?，輸于諸絡(luò)?！苯Y(jié)合清·張志聰《黃帝內(nèi)經(jīng)素問集注·調(diào)經(jīng)論》“夫經(jīng)脈之血……脈而絡(luò)，絡(luò)而孫”，而得出孫絡(luò)是氣血輸注而發(fā)揮滲灌濡養(yǎng)的場(chǎng)所，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)觀點(diǎn)“微血管是血液與組織細(xì)胞進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所”相吻合。不同組織的脈絡(luò)病變具有不同的疾病表現(xiàn)形式，如腦絡(luò)病變可表現(xiàn)為腦卒中，心絡(luò)病變表現(xiàn)為冠心病、心衰、心律失常等，但這些脈絡(luò)病變有著共同的病理機(jī)制，即“孫絡(luò)-微血管”病理改變[11]。脈絡(luò)學(xué)說在結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上提出“微血管損傷”是該類疾病共性病變特點(diǎn)，并以“孫絡(luò)-微血管”保護(hù)作為治療原則，揭示“孫絡(luò)-微血管”保護(hù)可能是通絡(luò)方藥治療該類脈絡(luò)病變的作用機(jī)制[12]。

1.2 營衛(wèi)理論

營屬陰血主于心，衛(wèi)屬氣陽主于肺，營衛(wèi)之氣順承宗氣而分屬陰陽，營衛(wèi)和調(diào)相偕而環(huán)周不休，對(duì)維持脈絡(luò)結(jié)構(gòu)與功能完整及推動(dòng)血液循環(huán)具有重要調(diào)節(jié)作用?！盃I在脈中，衛(wèi)在脈外”(《靈樞·營衛(wèi)生會(huì)》)，生理情況下營衛(wèi)以氣血之體作流通之用；若脈絡(luò)發(fā)生病變，則“營衛(wèi)不通，血凝不流”(《傷寒雜病論》)“血脈相傳，壅塞不通”(《金匱要略》)；在治療方面則有“損其心者，調(diào)其營衛(wèi)”(《難經(jīng)·十四難》)的論述，這對(duì)于應(yīng)用營衛(wèi)理論指導(dǎo)脈絡(luò)生理病理及防治具有重要意義。營衛(wèi)與氣血相伴，陰陽相隨，內(nèi)外相貫，由絡(luò)以通，交會(huì)生化，維持人體正常的物質(zhì)與能量代謝。營氣對(duì)脈絡(luò)及血液運(yùn)行的調(diào)控與西醫(yī)學(xué)血管內(nèi)皮的屏障作用及內(nèi)分泌功能相吻合，衛(wèi)氣則與血管外膜及全身神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫(NEI)網(wǎng)絡(luò)調(diào)控相吻合，從而提出營氣-內(nèi)皮相關(guān)性、衛(wèi)氣-血管外膜及全身NEI網(wǎng)絡(luò)相關(guān)性。

2 腦“孫絡(luò)-微血管病變”、營衛(wèi)交會(huì)生化異常是缺血性腦卒中發(fā)生腦損害的重要病理機(jī)制

缺血性腦卒中屬于中醫(yī)學(xué)“中風(fēng)”范疇。脈絡(luò)學(xué)說認(rèn)為，缺血性腦卒中病位在腦絡(luò)，腦絡(luò)分腦之氣絡(luò)與脈絡(luò)，腦之氣絡(luò)匯聚真元之氣，主司精神、意識(shí)、思維、情感、運(yùn)動(dòng)等，腦之脈絡(luò)布散于腦髓中，支橫別出、逐層細(xì)分，輸布運(yùn)行氣血，在孫絡(luò)通過滲灌氣血、津血互換對(duì)腦之氣絡(luò)發(fā)揮濡養(yǎng)代謝作用。缺血性腦卒中病變本質(zhì)是腦之脈絡(luò)病變，由發(fā)病之初的絡(luò)氣虛滯引起脈絡(luò)瘀阻、脈絡(luò)絀急進(jìn)而腦之脈絡(luò)瘀塞，氣血不能灌注于腦之孫絡(luò)，津血互換障礙，腦之氣絡(luò)失養(yǎng)從而導(dǎo)致缺血性腦卒中的發(fā)生。正如清·程文囿在其《醫(yī)述》中所言：“中風(fēng)偏枯之疾，一邊不知痛癢而不死者，以其孫絡(luò)、大絡(luò)為邪氣壅塞，血?dú)獠荒苤芰鞴室病！蹦X之脈絡(luò)瘀塞后氣機(jī)紊亂，瘀血、熱毒等病理因素進(jìn)一步加重腦之孫絡(luò)損傷，津血互換障礙，“血不利則為水”形成水濕之邪，導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生；孫絡(luò)損傷嚴(yán)重者可發(fā)生“血溢脈外”，表現(xiàn)為梗死后出血。缺血性腦卒中大部分是由大血管病變引起，但大血管病變?nèi)鐒?dòng)脈粥樣硬化引起管腔狹窄或斑塊破裂引起栓塞時(shí)，首先引起其所供腦區(qū)的微循環(huán)障礙，而腦微循環(huán)障礙的發(fā)生場(chǎng)所正是上文提到的腦之孫絡(luò)-微血管，同時(shí)大血管病變引起的缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)(或稱之為缺血瀑布反應(yīng))進(jìn)一步損傷腦微血管，血腦屏障破壞引起血管源性水腫或(和)出血轉(zhuǎn)化并發(fā)癥[13]。因此中西醫(yī)均認(rèn)為，腦之孫絡(luò)-微血管病變是缺血性腦卒中發(fā)生腦損害的重要病理機(jī)制。

腦之營衛(wèi)相偕而行，由絡(luò)以通，在孫絡(luò)交會(huì)生化，對(duì)維持腦之氣化活動(dòng)及物質(zhì)代謝與能量轉(zhuǎn)化發(fā)揮著重要作用。缺血性腦卒中發(fā)生時(shí)，腦之孫絡(luò)損傷，營衛(wèi)交會(huì)生化異常，氣、血、津液等物質(zhì)代謝及能量轉(zhuǎn)化異常，影響腦之氣絡(luò)功能導(dǎo)致腦神失用。營衛(wèi)交會(huì)生化異常本身就可以導(dǎo)致血液凝滯失于流通，正如張仲景在《傷寒雜病論》中所言：“營衛(wèi)不通，血凝不流”，又可滋生瘀、毒、痰、濕等病理產(chǎn)物產(chǎn)生，反過來損傷腦之脈絡(luò)尤其是孫絡(luò)，“血脈相傳，壅塞不通”(《金匱要略》)，形成惡性病理循環(huán)。

因此，腦之孫絡(luò)-微血管病變、營衛(wèi)交會(huì)生化異常是缺血性腦卒中發(fā)生腦損害的重要病理機(jī)制。

3 微血管保護(hù)是缺血性腦卒中防治的新途徑

缺血性腦卒中的本質(zhì)是血管病變，腦梗死發(fā)生時(shí)腦血流明顯降低，啟動(dòng)缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，包括興奮性毒性、氧化應(yīng)激、炎癥等，損傷腦微血管，血腦屏障(blood brain barrier，BBB)破壞，導(dǎo)致血管源性腦水腫及出血轉(zhuǎn)化[14-15]?；谏鲜鲋形麽t(yī)對(duì)缺血性腦卒中孫絡(luò)-微血管病變認(rèn)識(shí)，因此保護(hù)血管尤其是微血管，可能是缺血性腦卒中治療的關(guān)鍵[16]。血管保護(hù)是近10年提出的治療缺血性腦卒中有別于神經(jīng)保護(hù)的一種新思路，神經(jīng)保護(hù)盡管在腦卒中動(dòng)物模型中有效，但在人類腦卒中臨床試驗(yàn)中是失敗的。有研究者認(rèn)為血管損害是主要因素，血管損害后導(dǎo)致不能運(yùn)送營養(yǎng)物質(zhì)及相應(yīng)神經(jīng)保護(hù)劑到達(dá)缺血腦組織發(fā)揮作用[17]。因此從這一層面也說明，保護(hù)血管尤其是微血管對(duì)治療缺血性腦卒中至關(guān)重要。廣義上說，任何能降低致死和非致死性血管事件的策略都可稱之為血管保護(hù)，但習(xí)慣上血管保護(hù)主要是指從保護(hù)血管內(nèi)皮中直接獲益的策略；一般血管保護(hù)被定義為增強(qiáng)內(nèi)皮功能、阻抑血管平滑肌細(xì)胞增殖、抗炎、抗血栓、抗內(nèi)皮凋亡等[17]。

3.1 保護(hù)缺血區(qū)微血管結(jié)構(gòu)和功能的完整性是缺血性腦卒中微血管保護(hù)的重要途徑

充足的血液供應(yīng)是腦發(fā)揮正常功能的前提，而血管作為有生物學(xué)功能的血液運(yùn)輸管道是維持有效循環(huán)的關(guān)鍵。包括毛細(xì)血管在內(nèi)的微血管構(gòu)成的微循環(huán)是血液與組織細(xì)胞發(fā)生接觸的部位，其基本功能是進(jìn)行物質(zhì)交換，向組織輸送營養(yǎng)物質(zhì)并及時(shí)排出代謝廢物。腦微循環(huán)有其特殊之處，其結(jié)構(gòu)和功能基礎(chǔ)是BBB，BBB主要由血管內(nèi)皮及內(nèi)皮間緊密連接(tight junction，TJ)、基底膜、星形膠質(zhì)細(xì)胞足突組成[18]，是血液與腦組織進(jìn)行物質(zhì)交換的場(chǎng)所，并能嚴(yán)格控制循環(huán)中的物質(zhì)向中樞轉(zhuǎn)運(yùn)，保證中樞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。缺血性腦卒中發(fā)生時(shí)導(dǎo)致缺血級(jí)聯(lián)反應(yīng)，損傷腦微血管結(jié)構(gòu)，BBB被破壞[19]。

3.1.1 保護(hù)腦缺血區(qū)微血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能 內(nèi)皮細(xì)胞是覆在血管內(nèi)表面的單層細(xì)胞，除在維持血流及作為物理屏障方面起重要作用外，還具有內(nèi)分泌功能，參與調(diào)節(jié)血管舒縮、表達(dá)黏附分子介導(dǎo)炎癥、合成TJ蛋白、維持BBB結(jié)構(gòu)與功能、參與凝血和抗凝等多種生理病理過程[20-22]。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性物質(zhì)(如PGI2、TXA2、NO、ET-1)對(duì)調(diào)節(jié)血管舒縮進(jìn)而調(diào)節(jié)腦血流量起重要作用。如PGI2與TXA2均是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，前者能舒張血管，并能抑制血小板聚集、白細(xì)胞激活及白細(xì)胞-內(nèi)皮相互作用[23-24]，后者具有收縮血管和促進(jìn)血小板聚集作用[25]。實(shí)驗(yàn)研究表明，PGI2通過增加腦血流、降低血小板聚集而對(duì)腦缺血有保護(hù)作用[24]，而通過抑制TXA2合酶降低TXA2的合成能增加腦血流，進(jìn)而改善腦微循環(huán)減輕缺血腦損傷[25]。內(nèi)皮細(xì)胞分泌黏附分子招募白細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)介導(dǎo)炎癥清除壞死腦組織，但在這一過程中黏附分子介導(dǎo)的白細(xì)胞與內(nèi)皮相互作用(黏附、聚集、滾動(dòng)、穿胞)，通過堵塞腦毛細(xì)血管、增加微血管通透性等病理過程引起或加重微循環(huán)障礙，甚至加重缺血腦損害[26]。內(nèi)皮細(xì)胞能產(chǎn)生促凝與抗凝、纖溶與抗纖物質(zhì)，參與生理性止血、血栓形成、纖溶及抗纖溶過程。如血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin，TM)及組織因子途徑抑制物(tissue factor pathway inhibitor，TFPI)是內(nèi)皮來源的抗凝物質(zhì)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，血液循環(huán)中的TM及TFPI水平在腔隙性腦梗死患者中是升高的[20]，可能是機(jī)體的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制。

3.1.2 保護(hù)腦缺血周圍區(qū)內(nèi)皮間緊密連接 TJ蛋白是執(zhí)行BBB功能的重要結(jié)構(gòu)，通過限制血液與腦實(shí)質(zhì)之間的物質(zhì)交換，降低腦微血管通透性而保護(hù)腦實(shí)質(zhì)，缺血性腦卒中時(shí)BBB破壞而發(fā)生腦水腫，與TJ破壞有密切關(guān)系[19]。TJ是一種跨膜蛋白，主要由Claudins、 Occludin和Junction adhesion molecules(JAM)組成。Zonula occludens(ZO)是胞膜相關(guān)輔助蛋白，其主要功能是連接Claudins及Occludin胞質(zhì)內(nèi)尾部部分與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架，從而維持TJ結(jié)構(gòu)。研究表明，改變ZO結(jié)構(gòu)會(huì)影響B(tài)BB通透性，所以ZO對(duì)維持TJ蛋白結(jié)構(gòu)和功能起重要作用。Occludin、Claudin-5及 ZO-1是維持TJ完整的重要組分[19]，而且是評(píng)價(jià)BBB功能狀態(tài)的敏感指標(biāo)[27]。

3.2 促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立是缺血性腦卒中的重要治療途徑

2013版《缺血性卒中側(cè)支循環(huán)評(píng)估與干預(yù)中國專家共識(shí)》[28]明確指出，側(cè)支循環(huán)是影響缺血性腦卒中最終梗死體積和缺血半暗帶的重要因素，是評(píng)估缺血性腦卒中臨床結(jié)局的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。腦梗死發(fā)生時(shí)，缺血周圍血管新生有助于建立側(cè)支循環(huán)，增加缺血半暗帶血流灌注，明顯改善神經(jīng)功能。血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及堿性成纖維細(xì)胞生長因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)在血管新生方面起重要作用。事實(shí)上，VEGF在血管新生之前其表達(dá)就增加，給予外源性的VEGF能明顯觀察到腦血管新生；腦梗死后，缺血區(qū)周圍神經(jīng)元及膠質(zhì)細(xì)胞bFGF表達(dá)增加，促進(jìn)血管新生[29]。研究顯示，在急性缺血性腦卒中，側(cè)支循環(huán)在維持缺血腦組織血流方面起重要作用，而且能增加血管再通率而無出血轉(zhuǎn)化并發(fā)癥，因此，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)的建立是缺血性腦卒中治療的重要靶點(diǎn)[30]。

4 通心絡(luò)膠囊對(duì)缺血性腦卒中的微血管保護(hù)作用

通心絡(luò)是吳以嶺院士在中醫(yī)絡(luò)病理論指導(dǎo)下組方的中成藥制劑，主要用于治療冠心病和缺血性腦血管病，全方由人參、水蛭、全蝎、土元、蜈蚣、蟬蛻、赤芍、冰片、檀香、降香、乳香、酸棗仁等藥物組成，具有活血通絡(luò)、搜風(fēng)解痙的功效[31]。臨床及實(shí)驗(yàn)研究均證明，通心絡(luò)對(duì)缺血性腦卒中具有明顯的治療作用。一項(xiàng)關(guān)于通心絡(luò)治療急性缺血性腦卒中的系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究顯示，通心絡(luò)能改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損[32]。一般形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)能保護(hù)急性腦梗死大鼠微血管結(jié)構(gòu)，減輕缺血腦損害[33]。研究表明，通心絡(luò)能通過調(diào)節(jié)多條途徑保護(hù)缺血性腦卒中血腦屏障。Ye Liu等[34]發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)通過降低缺血性腦卒中小鼠白細(xì)胞浸潤及炎癥細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α表達(dá)減輕炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)BBB。研究發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)在動(dòng)物腦缺血模型和人類缺血性腦卒中均升高，通過分解緊密連接蛋白Claudin-5打開BBB，增加其通透性，加重缺血腦損害[35]。常敏等[36]研究發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)通過抑制MMP-9的表達(dá)，減輕大鼠BBB損害，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。臨床研究亦發(fā)現(xiàn)，通心絡(luò)能下調(diào)心源性腦栓塞患者M(jìn)MP-9的表達(dá)[37]，除能保護(hù)內(nèi)皮結(jié)構(gòu)外，還能增加腦梗死患者血漿NO及降鈣素基因相關(guān)肽含量，降低內(nèi)皮素水平，改善內(nèi)皮功能，減輕神經(jīng)功能缺損。血管新生有助于增加腦血流灌注，減輕缺血腦損害，是缺血性腦卒中的重要治療靶點(diǎn)之一。既往實(shí)驗(yàn)研究表明，通心絡(luò)能促進(jìn)缺血性腦卒中大鼠血管新生，其機(jī)制與增加VEGF水平[38-39]、調(diào)節(jié)血管生成素-1與內(nèi)皮抑素的表達(dá)[33]相關(guān)。

綜上所述，脈絡(luò)學(xué)說認(rèn)為孫絡(luò)-微血管病變、營衛(wèi)交會(huì)生化異常是缺血性腦卒中發(fā)生腦損害的重要病理機(jī)制。因此，微血管保護(hù)有可能成為缺血性腦卒中治療的新策略，保護(hù)缺血區(qū)微血管結(jié)構(gòu)和功能的完整性及促進(jìn)側(cè)支循環(huán)建立是微血管保護(hù)的重要途徑，對(duì)指導(dǎo)缺血性腦卒中防治具有重要的臨床價(jià)值。加強(qiáng)缺血區(qū)微血管保護(hù)研究有可能突破當(dāng)前缺血性腦卒中治療的窘狀，為缺血性腦卒中提供新的治療途徑。

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