鄭以孜 綜述，邵志敏 審校

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院乳腺外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein，GRP78)是主要的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶，也是未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)的核心調(diào)節(jié)因子。其主要功能為協(xié)助蛋白折疊裝配及錯誤折疊蛋白的降解，維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)和控制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激傳感器的激活，是細(xì)胞維持正常功能的重要調(diào)節(jié)蛋白。癌細(xì)胞的快速增殖需要蛋白合成能力增強，并且由于血管生長不能滿足腫瘤生長的需要，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并觸發(fā)適應(yīng)性的UPR，引起GRP78和其他伴侶蛋白上調(diào)。對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的應(yīng)答能力是決定癌細(xì)胞是否存活的關(guān)鍵，未解除的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會導(dǎo)致細(xì)胞凋亡［1］。憑借分子伴侶功能和抗凋亡特性，GRP78增強了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能，維持了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，促進癌細(xì)胞的存活和侵襲，其保護作用可能體現(xiàn)在以下幾點：① 影響生長因子的分泌和生長因子受體的成熟；② 癌細(xì)胞表面GRP78具有多功能受體的作用，轉(zhuǎn)導(dǎo)生存與增殖信號；③ 是哺乳動物細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)自噬的必需成分；④ 調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、生存、遷移，是介導(dǎo)腫瘤血管再生的關(guān)鍵因子；⑤ 促進腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的活化及其他基質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮支持腫瘤生長的作用，并放大腫瘤細(xì)胞的促炎性反應(yīng)。

因此，GRP78增強癌細(xì)胞適應(yīng)力，促進腫瘤耐藥發(fā)生。許多研究業(yè)已表明，多種癌組織中GRP78的表達情況都具有臨床預(yù)后意義，例如胃癌、肺癌、乳腺癌［2-4］。近年來有關(guān)GRP78在癌癥治療中的報道不斷涌現(xiàn)，現(xiàn)就其與腫瘤耐藥和靶向治療的研究進展進行如下綜述。

1 GRP78與腫瘤治療耐藥

腫瘤治療耐藥涉及許多機制，依然是癌癥治療中的主要挑戰(zhàn)，而UPR的保護性元件GRP78的上調(diào)可能是主要成因。增殖中的癌細(xì)胞、靜止的癌細(xì)胞以及腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞都存在GRP78過表達，這與許多治療藥物耐受有關(guān)，包括化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療以及抗血管生成藥等。

1.1 GRP78與化療耐藥

體外實驗已經(jīng)確認(rèn)，GRP78水平增高能保護癌細(xì)胞不被一些常用的化療藥物(紫杉醇、氟尿嘧啶和吉西他濱)殺死［5-7］。近年的研究也顯示了降低GRP78水平能使癌細(xì)胞對化療更敏感。GRP78能干擾化療藥物作用的特異靶點和細(xì)胞凋亡級聯(lián)反應(yīng)的因子，在通過多種途徑實現(xiàn)對細(xì)胞凋亡的抑制作用。首先，應(yīng)激條件下高表達的GRP78暫時與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ相互作用，干擾其修飾，導(dǎo)致其失活降解，使它們在細(xì)胞內(nèi)的水平下降［8］，直接影響拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑(例如多柔比星、依托泊苷等)的化療效果。其次，GRP78結(jié)合于促凋亡成分并使之失活。例如，GRP78能結(jié)合內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的促凋亡蛋白BIK并抑制其活性，從而減少BIK對抗凋亡因子Bcl-2的阻斷作用，使Bcl-2得以發(fā)揮其抗凋亡活性，引起內(nèi)分泌治療或化療耐藥［9］。GRP78通過結(jié)合caspase-7抑制其對caspase-12的激活，從而抑制化療藥物誘導(dǎo)的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑［10］，化療藥物諸如依托泊苷、紫杉醇與長春新堿。再次，GRP78促進PI3K/AKT信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。已有研究表明，細(xì)胞表面GRP78能與PI3K形成復(fù)合物，增加PI(3、4、5)P3生成，從而增強PI3K/AKT信號［11］。并且，GRP78既是AKT信號的下游靶點，又是AKT的調(diào)節(jié)因子，兩者之間存在反饋回路［12］。用siRNA下調(diào)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面GRP78的研究發(fā)現(xiàn)，2種形式的GRP78都會促進人白血病細(xì)胞抵抗阿糖胞苷誘導(dǎo)的凋亡，機制涉及細(xì)胞表面GRP78促進PI3K/AKT/mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，細(xì)胞內(nèi)GRP78抑制激活的caspase-7［13］。最后，GRP78可以通過抑制C/EBP同源蛋白的表達，從而阻礙UPR中C/EBP同源蛋白介導(dǎo)的凋亡途徑［14］。GRP78影響C/EBP同源蛋白水平所致的耐藥可能限于一些可以導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的藥物，例如塞來考昔、含硒藥物。

1.2 GRP78與內(nèi)分泌和靶向治療耐藥

Kumandan等［15］的研究顯示，雖然曲妥珠單抗介導(dǎo)PI3K/AKT途徑的抑制，UPR仍可能以旁路途徑重新激活PI3K/AKT軸，引起曲妥珠單抗耐藥。因此，針對UPR關(guān)鍵靶分子GRP78的靶向治療可能是人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)陽性患者的輔助治療新形式。

過表達的GRP78通過整合包括UPR、凋亡、自噬的細(xì)胞信號通路，抑制凋亡并刺激自噬，降低了抗雌激素治療在乳腺癌中的效果，促進了獲得性耐藥的發(fā)生［16］。既往研究顯示，包括他莫昔芬、芳香化酶抑制劑及氟維司群等藥物在內(nèi)，高表達的GRP78都能夠降低乳腺癌對治療的敏感性［17］。

1.3 GRP78與腫瘤干細(xì)胞

具有自我更新能力的癌癥起始細(xì)胞(cancer initiating cells，CICs)被認(rèn)為是癌癥轉(zhuǎn)移、治療耐受和復(fù)發(fā)的根本原因。據(jù)報道，GRP78在乳腺癌和頭頸部腫瘤播散細(xì)胞中明顯增高，這些表面表達GRP78的細(xì)胞具有腫瘤干細(xì)胞特性——自我更新、分化、放射耐受，與CICs的生物學(xué)特性相同［18-19］。用shRNA下調(diào)GRP78在體內(nèi)外都促進了頭頸部CICs分化、凋亡，損傷了其致瘤特性。這些觀察雖然還在初期，但提示了GRP78可能在調(diào)節(jié)CICs增殖生存、干細(xì)胞生物學(xué)特性方面有關(guān)鍵作用。近年發(fā)現(xiàn)MCF7細(xì)胞系的1個亞群具有干細(xì)胞特性，而GRP78介導(dǎo)了該亞群的放療耐受，是一個針對癌細(xì)胞生發(fā)亞群的潛在治療靶點［20］。

總體而言，檢測GRP78水平能夠預(yù)測患者對于化療藥物的敏感性，有助于制定個性化治療方案。這些發(fā)現(xiàn)也確立了GRP78是潛在的治療靶點，將目前的治療方案聯(lián)合GRP78靶向治療有望克服耐藥難題。

2 GRP78與腫瘤靶向治療

抗腫瘤治療的一個主要障礙是傳統(tǒng)放化療會損傷正常組織并產(chǎn)生治療耐受，這亟待特異性的靶向治療來提高療效并減輕不良反應(yīng)。由于GRP78在腫瘤細(xì)胞表面優(yōu)先表達且有促進生存和轉(zhuǎn)移的作用，抑制其基因表達或抑制該蛋白功能可能是抗腫瘤治療的一個切入點。許多研究報道了在體內(nèi)和體外抑制GRP78功能的方法，以GRP78為靶點設(shè)計的藥物主要分為3類：抗體、天然復(fù)合物和肽。

2.1 抗體類

無論是抗細(xì)胞內(nèi)還是細(xì)胞表面GRP78的特異抗體，都已被驗證了其抑制腫瘤生長的作用。有研究表明，腫瘤細(xì)胞中的GRP78不僅位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，還表達在細(xì)胞表面，并且其2個功能性結(jié)構(gòu)域——NH2端ATP酶結(jié)構(gòu)域和COOH端多肽結(jié)合域都暴露在細(xì)胞外［21］。結(jié)合特征不同的抗體具有相應(yīng)的細(xì)胞信號特征，會引起不同的下游細(xì)胞效應(yīng)。在惡性黑素瘤等腫瘤中，抗GRP78N末端的自身抗體與腫瘤細(xì)胞表面GRP78相互作用，驅(qū)動PI3K依賴的AKT激活，引起增殖與抗凋亡級聯(lián)反應(yīng)；但是，抗GRP78C末端的抗體會上調(diào)p53介導(dǎo)的凋亡信號，并抑制伴隨的PI3K、NF-kB途徑的激活，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。有研究展示了3種新的鼠源性單克隆抗體：① 抗N端的N88模擬了巨球蛋白α，刺激癌細(xì)胞增殖及腫瘤生長；② 抗C端的C107上調(diào)p53介導(dǎo)的促凋亡信號，導(dǎo)致細(xì)胞死亡及腫瘤生長延緩；③ 抗C端的C38則是巨球蛋白α和N88的拮抗劑［22］。該研究提示，抗癌抗體C107值得在其他類型的腫瘤細(xì)胞中做進一步研究，也通過C38展示了構(gòu)建單抗攜帶細(xì)胞毒肽鏈、小分子或放射性同位素的治療方向。鑒于目前研究涉及的單抗多為IgM抗體，而該研究中構(gòu)建的是IgG抗體，并且作用位點與其他GRP78抗體不同，可能也為將來GRP78的功能研究提供了便利。雖然針對惡性黑素瘤的處于研發(fā)階段的小分子及單抗有很多，但PAT-SM6是唯一一種針對腫瘤特異GRP78同工型的靶向抗體，并且已經(jīng)通過Ⅰ期安全性試驗，有望用于各類表達PAT-SM6的惡性腫瘤的治療［23］。Liu等［24］研發(fā)了一種新的抗細(xì)胞表面GRP78的單抗(MAb159)，能抑制PI3K途徑從而阻斷GRP78的致瘤信號，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，在體內(nèi)引起腫瘤衰退、抑制轉(zhuǎn)移并破壞腫瘤血管，且不損傷正常組織。在人源化的MAb159進行臨床試驗后，有望應(yīng)用于腫瘤診斷和治療。

2.2 天然復(fù)合物類

一些天然復(fù)合物也被發(fā)現(xiàn)能阻斷GRP78轉(zhuǎn)錄或者抑制其活性，惡化的ER應(yīng)激從促生存機制為主的模式轉(zhuǎn)變?yōu)榇俚蛲瞿Ｊ?，例如微生物代謝物versipelostatin、異甘草素［25-26］。但很難評估這些復(fù)合物是否確實有助于抗癌，或許干擾GRP78功能僅是抗癌結(jié)局的相關(guān)事件。因為這些復(fù)合物除了抑制GRP78外，還會產(chǎn)生許多其他生物學(xué)功能。而且GRP78還可以位于細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、線粒體及腫瘤細(xì)胞表面，甚至分泌至細(xì)胞外，其功能不止是調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜蛋白信號。也有研究表明，subtilase細(xì)胞毒素AB5的催化亞單位A擁有蛋白酶活性，能夠高度選擇性剪切滅活GRP78，表現(xiàn)出抗癌活性。然而靶向功能可能涉及B亞單位的多糖特異度，而B亞單位所結(jié)合的α2-3-linked Neu5Gc也少量表達在正常組織上，這提示了含AB亞單位的全毒素的潛在不良反應(yīng)［27］。近年研究提出不含B亞單位的EGF-SubA對表達EGFR的細(xì)胞有細(xì)胞毒作用，這種包含A亞單位的融合毒素能觸發(fā)不依賴細(xì)胞凋亡途徑的細(xì)胞死亡，增強腫瘤光動力治療系統(tǒng)Photofrin-PDT的抗癌效果［28-29］。AMPK小分子抑制劑Compound C(dorsomorphin)被發(fā)現(xiàn)能在葡萄糖缺乏的條件下抑制GRP78啟動子激活，防止GRP78堆積，聯(lián)合其他UPR抑制劑能協(xié)同增加癌細(xì)胞殺傷效應(yīng)［30］。因此，在探索阻斷GRP78功能及設(shè)計藥物的過程中，還有許多關(guān)鍵機制有待闡明，這對于設(shè)計高效低毒的靶向藥物非常重要。

2.3 肽類

GRP78結(jié)合肽的應(yīng)用主要分2類：直接抑制GRP78的活性或運載細(xì)胞毒藥物。一種源于協(xié)同分子伴侶Bag-1(BCL-2-associated athanogene 1，BAG1)的肽序列，能通過與GRP78的C端底物結(jié)合域相互作用，抑制GRP78的蛋白折疊活性，并抑制UPR的3條通路的激活(IRE1和PERK的磷酸化、ATF6的剪切)，導(dǎo)致PARP與caspase-4的剪切［31］。該Bag-1肽還在體內(nèi)具有癌細(xì)胞生長抑制作用，其結(jié)合GRP78與抑制腫瘤生長的核心序列為RVMLIGK，有望用于生產(chǎn)廣譜抗腫瘤藥物并克服耐藥。另一個BAG家族成員Bag-3的BAG結(jié)構(gòu)域與GRP78的N端ATP酶結(jié)構(gòu)域以及C端相互作用，競爭caspase-7與GRP78的結(jié)合，使procaspase-7脫離GRP78得以激活，增加癌細(xì)胞對DNA損傷藥物的敏感性［32］。

含程序性細(xì)胞死亡誘導(dǎo)序列的合成嵌合肽、連接細(xì)胞毒藥物的Pep42等在研究中都表現(xiàn)出特異的抗癌活性［33-34］，且不會對正常器官造成影響，說明攜帶細(xì)胞毒藥物或凋亡誘導(dǎo)序列的GRP78結(jié)合肽有望應(yīng)用于抗癌治療。近年，有研究報道了骨轉(zhuǎn)移灶靶向肽(bone metastasis targeting peptide 78，BMTP78)在臨床前期轉(zhuǎn)移模型中的抗癌效果，這種連接促凋亡序列的GRP78結(jié)合肽能選擇性殺傷細(xì)胞表面帶有GRP78的乳腺癌細(xì)胞，在抑制原發(fā)灶生長的同時，還減少肺和骨轉(zhuǎn)移灶生長而延長總生存期［35］。

Kang等［36］篩選出1種GRP78結(jié)合肽GMBP1，能特異地結(jié)合胃癌多重耐藥(multidrug resistance，MDR)細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)多重耐藥，重拾化療敏感性，這可能是由于下調(diào)了多重耐藥相關(guān)蛋白GRP78從而抑制了多重耐藥基因1的表達。還有研究也用噬菌體展示技術(shù)篩選出重組多肽GIRLRG，它能識別放療誘導(dǎo)的細(xì)胞表面受體GRP78，連接了這一靶向多肽和緩釋納米粒的藥物傳送體系增加了放療后乳腺癌組織中紫杉醇的濃度，延長了腫瘤倍增時間，效果優(yōu)于目前化療［37］。

3 問題與展望

綜上所述，GRP78與腫瘤耐藥的產(chǎn)生有密切關(guān)系，其獨特的生物學(xué)功能和特性使之在腫瘤治療中備受關(guān)注。目前研究報道了許多有望應(yīng)用于抗癌治療的GRP78靶向藥物，但多停留在基礎(chǔ)實驗階段。由于GRP78大部分表達于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，小部分以其他形式存在于細(xì)胞內(nèi)外，故最有效的治療方法是穿過細(xì)胞膜阻斷內(nèi)質(zhì)網(wǎng)GRP78的功能，或者在全局上控制GRP78的表達。再者，GRP78的其他形式以及相似的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶(例如GRP94)對控制細(xì)胞生存能力、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可能也有特殊的作用，因此，在研發(fā)靶向治療藥物時還需全面考量相關(guān)的作用機制。如何將臨床前研究過渡到臨床試驗，使GRP78靶向治療達到特異的最佳抗癌效果，解決耐藥難題，尚需進一步研究探索。

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