胰腺纖維化的影像診斷現狀及研究進展

劉艷清，石 喻，郭啟勇

（中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽 110004）

目前，臨床上胰腺纖維化是由急慢性胰腺炎、胰腺腫瘤等多種胰腺疾病所致的胰腺損傷修復的重要病理過程。慢性胰腺炎（Chronic pancreatitis，CP）是導致胰腺纖維化發(fā)生的最主要原因，隨著胰腺纖維化程度的加重，腺泡細胞破壞加重，進而胰腺內、外分泌功能減低，乃至完全損毀，甚至誘發(fā)胰腺癌[1]。2015年Nature review報告顯示[2-3]，胰腺纖維化分期對評價CP的進展及預后具有重要意義，此外，胰腺癌的癌旁組織常呈現出大量基質纖維化，胰腺纖維化與胰腺癌的基質形成、進展及轉移同樣密切相關，臨床對胰腺纖維化的整體認識尚淺[4]?；罱M織檢查是診斷胰腺纖維化的金標準，但由于其技術條件的限制，未在臨床廣泛應用[5]，胰腺功能學檢查也由于檢查過程痛苦及檢查結果陽性率低而很少被臨床采用[5-7]。影像學檢查由于其客觀、安全無創(chuàng)、可重復性高的特點，在整體評估方面具有良好的臨床應用前景?，F就臨床常用的胰腺纖維化影像學評價方法進行綜述。

1 胰腺纖維化的發(fā)生機制及病理分期

胰腺纖維化的病理改變主要為細胞外基質成分（如膠原、蛋白聚糖、糖蛋白以及彈性蛋白等）在胰腺內的大量沉積。慢性損傷導致的細胞外基質產生及降解的失衡是胰腺纖維化發(fā)生發(fā)展的主要機制。胰腺星形細胞（Pancreatic stellate cells，PSCs）的活化，促進細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）合成，是近年來醫(yī)學界對于胰腺纖維化形成的普遍認識[8]。正常胰腺組織中，PSCs呈梭形或星形，胞漿內含大量維生素A脂滴，表現為靜止狀態(tài)；處于靜止狀態(tài)的PSCs受到細胞因子、氧化應激、毒素及細胞壓力等刺激后被激活成肌纖維母細胞（Myofibroblast，MFB），進而細胞內視黃醇類物質消失，細胞遷移，增殖活躍，釋放各種細胞因子，產生大量ECM，最終導致胰腺纖維化的發(fā)生。根據纖維條索的沉積部位，胰腺纖維化可分為小葉間（小葉周圍）纖維化、小葉內纖維化及導管周圍纖維化，不同病因引起的膠原纖維沉積部位有所差別，Kl?ppel等[9]研究顯示，酒精導致胰腺小葉及小葉周圍纖維化，自身免疫原因表現為導管周圍和小葉間質纖維化，阻塞性病變表現為小葉內纖維化。組織學檢查是診斷胰腺纖維化的金標準，盡管目前國際上尚無統一的胰腺病理纖維化分期標準，但普遍分為輕度纖維化（F1），中度纖維化（F2）及重度纖維化（F3）3 個水平。Ammann 分期[10]依據小葉間及小葉內纖維化程度之和進行評定：小葉間結締組織量無沉積、輕度沉積、中度或重度沉積分別記為0，1和2分，小葉內結締組織量亦分別記為0，1和2分，最終計分總和0～2分為無纖維化，3和4分為有纖維化；Kloppel和Maillet[11]將纖維化分為1～6分，纖維化評分為1分（0～39%局灶性纖維化）或2分（40%～79%局灶性纖維化）定義為輕度纖維化，3分（80%～100%局灶性纖維化）或4分（0～39%彌漫性纖維化）定義為中度纖維化，5分（40%～79%彌漫性纖維化）或6分（80%～100%彌漫性纖維化）被定義為重度纖維化；Wellner等[12]則分為輕度：導管周圍纖維化（F1），中度：小葉間隔明顯纖維化（F2）及重度：小葉內纖維化伴結構破壞（F3）。

2 傳統影像學檢查

2.1 CT及MRI

胰腺纖維化在傳統CT檢查中主要表現為胰腺腺體增大或萎縮，胰管擴張，實質鈣化等改變。Sinha等[13]對比分析胰腺CT檢查中多種指標，結果顯示實質性鈣化是胰腺嚴重纖維化的一個獨立預測因子；而鈣化數量大于10，預測胰腺纖維化具有更高的準確性。但是對于早期胰腺纖維化，以上檢查并無特征性表現，出現以上改變時往往胰腺纖維化已經到了晚期，因而形態(tài)學改變對胰腺纖維化早期診斷意義不大。

MRI平掃具有良好的組織分辨率，可以非常清晰的顯示組織的解剖結構及病理改變，胰腺腺泡水蛋白酶減少或消失所致的胰腺纖維化在MRI上表現為抑脂T1WI及T2WI序列的低信號。Noda等[14]對26例接受胰腺切除的胰腺或膽道惡性腫瘤患者胰腺進行1.5T MRI評估，計算T1WI同反相位、T2WI及DWI圖像上的胰-肌信號強度比（Signal intensity ratio，SIR），結果表明胰腺纖維化級別與同相位及反相位T1加權圖像上的 SIR 均呈負相關（r=-0.67，P=0.000 2；r=-0.47，P=0.019）。同時，Yoon 等[15]在回顧性研究 165 例患者 T1圖像胰-肌信號強度比時得出同樣的結果，SIR與胰腺纖維化等級呈負相關（r=-0.29，P＜0.001）。因而 T1加權圖像上的胰-肌信號強度比可能成為胰腺纖維化的潛在生物標志物。

2.2 增強CT與增強MRI檢查

目前增強CT評價胰腺纖維化相關研究的文獻報道并不多。臨床研究表明，軟胰腺是導致胰十二指腸吻合術失敗最主要的危險因素[16]，而纖維化將增加胰腺腺體組織的硬度，進而降低術后胰瘺的風險。Hashimoto等[17]對157例胰腺腫瘤患者術前雙相增強CT進行回顧性分析，胰腺腫瘤遠端組織的CT衰減值比（晚期強化/早期強化∶（L/E）比）與胰腺纖維化程度呈正相關，手術吻合失敗組的纖維化程度明顯低于正常組，因而L/E比結合多因素分析對臨床外科醫(yī)生評價胰腺術后胰瘺風險具有重要意義。

近年來，CT灌注成像（Computed tomography perfusion，CTP）作為一種新興的功能學成像方法，可以從血流動力學方面顯示病變的灌注特征，經靜脈注射造影劑后，對所選區(qū)域進行連續(xù)動態(tài)掃描，從而獲得時間-密度曲線，再根據時間-密度曲線計算感興趣區(qū)的灌注參數值。目前，CT灌注成像主要用于胰腺病灶的定位、良惡性的鑒別、胰腺炎壞死程度的判定等[18]，胰腺纖維化是纖維組織增生的結果，病變區(qū)域血供相應減少，但CT灌注參數與纖維化程度間的關系還有待進一步研究。

動態(tài)增強磁共振（Dynamic contrast enhanced MRI，DCE-MRI）中，由于乏血管的纖維肉芽組織的增生，胰腺纖維化的動脈早期強化程度明顯低于靜脈早期，胰腺纖維化區(qū)無強化或輕度強化。Tajima等[19]將動態(tài)對比增強磁共振成像獲得的胰腺時間-信號強度曲線（Time intensity curve，TIC）用于胰腺纖維化程度的評估，具有快速上升至峰值隨后快速下降的胰腺TIC是無纖維化的正常胰腺的特征，具有緩慢上升到峰值，隨后緩慢下降或達到平穩(wěn)期的胰腺TIC提示纖維化胰腺，結果表明正常無纖維化胰腺組織與F2、F3期纖維化胰腺組織TIC指標具有統計學差異（P＜0.001），然而TIC對于胰腺纖維化的預測只局限在有無纖維化的粗略評估水平，但術前對患者進行胰腺纖維化程度的有效評估，可極大的避免術后胰瘺的發(fā)生。

3 彈性成像

3.1 超聲彈性成像

實時剪切波彈性成像（Shear wave elastography，SW-EG）作為超聲彈性成像的新技術，可以對組織彈性分布特征進行定性、定量的評價。Kuwahara等[20]利用SW-EG對127例正常胰腺實質進行多次重復測量取彈性值中值，定義為彈性模量（Pancreatic elastic modulus，PEM），結果證實正常胰腺頭、體、尾的PEM結果一致（P=0.554）；且具有良好的可重復性；另外對53例術前接受SW-EG的患者進一步比照術后腫瘤遠端胰腺實質纖維化分期（F0～F4），結果顯示PEM與組織學胰腺纖維化階段之間存在較顯著的正相關性（r=0.63，P＜0.001），SW-EG診斷胰腺纖維化的受試者工作特征曲線下面積為 0.85（≥輕度），0.84（≥中度）和 0.87（重度）。SW-EG 可以準確、快速、可重復、非侵入性地用于胰腺纖維化的分期，具有很好的發(fā)展前景。

超聲內鏡彈性成像（Endoscopic ultrasound elastography，EUS-EG）技術作為一種模擬活組織檢查的新方法，在胰腺病變定量分析中已較為成熟[21]。Itoh等[22]前瞻性收集了6年內患胰腺腫瘤并接受胰腺切除術的患者58例，術前對胰腺腫瘤遠端正常胰腺組織行EUS-EG檢查，與術后相應位置的胰腺殘端組織學纖維化分級進行比較，結果所測彈性值對于區(qū)分胰腺纖維化F1～F3期的受試者工作特性曲線下面積均為0.90，因此通過分析EUS-EG圖像可以準確地診斷胰腺纖維化。相比于SW-EG，EUS-EG在胰腺纖維化分期中的診斷效能更高，但受其侵入性操作技術及患者耐受情況的限制，暫未在臨床得到廣泛的應用。

3.2 磁共振彈性成像

磁共振彈性成像是能夠通過發(fā)射脈沖機械波，實現對組織器官彈性或硬度的無創(chuàng)性定量測量[23]。Shi等[24]、安訸等[25]研究成果已初步論證胰腺磁共振彈性成像結果的穩(wěn)定可靠，并志愿者及患者獲得良好的時間及觀察者可重復性。在40 Hz較60 Hz成像有較低的胰-肝比，能更好的區(qū)分胰腺與肝臟，成像效果較好。磁共振彈性成像被認為是目前敏感度和特異度最高的無創(chuàng)性肝纖維化診斷方法，相比于超聲彈性成像，磁共振彈性成像具有更多優(yōu)勢，不受肥胖、腹水的影響[26]。然而在胰腺纖維化研究中尚屬空白，有待未來進一步研究。

4 磁共振功能成像

磁共振彌散加權成像（Diffusion weighted imaging，DWI）是一項無創(chuàng)性測量分子水平質子運動的成像方法，可以用來評價生物體內水分子擴散運動的狀態(tài)。DWI常用的參數為表觀擴散系數（Apparent diffusion coefficient，ADC），由于胰腺纖維化時膠原及蛋白等沉積、纖維組織生成增多、含水量減低等病理改變導致水分子擴散受限，故ADC值較正常胰腺實質低。Frθkjr等[27]在慢性胰腺炎患者中進行包括DWI的磁共振胰膽管造影的研究表明，ADC值因組織的纖維變性而受到限制（P=0.000 3）。Tanaka 等[28]也得出相似的結論，胰腺纖維化等級與ADC值呈負相關。近年來，一些研究者將體素內不相干運動（Intravoxel incoherent motion，IVIM）亦應用于胰腺纖維化的診斷中，定量測量參數包括真性擴散系數D值、灌注相關擴散系數D*值和灌注分數f值，Yoon等[15]回顧性研究165例術前接受IVIM成像的患者，評價其在胰腺纖維化定量中的診斷性能，用組織學分析作為參考標準，結果顯示晚期纖維化（F2，F3） 患者的 D* 值（P=0.004）、f值（P＜0.001）較早期纖維化（F0，F1）患者低，IVIM 可以得出胰腺纖維化的定量信息。基質反應是導致胰腺癌和慢性胰腺炎纖維化的最特征性的組織病理學特征，與健康胰腺組織相比纖維化程度增加，并且在放射及化學療法期間進一步增加纖維化進程。Klauss等[29]利用IVIM成像研究數據表明D不直接與纖維化程度相關，與健康組織相比，D在中度纖維化中減小，但當存在嚴重纖維化時增大，所以D值的初始減小可能成為胰腺疾病有效治療的評價指標，而f和ADC值在F2和F3期纖維化間沒有顯著差異。綜上，D*、f及ADC值診斷胰腺纖維化的效能尚不確定，有待未來進一步研究。

胰泌素增強MR胰膽管造影（Secretin-enhanced magnetic resonance cholangiopancreatography，S-MRCP）采用胰泌素刺激胰腺分泌，清晰展現胰管分支，并獲得時間-胰液分泌量曲線，進而評價胰腺外分泌功能的變化，該方法有助于CP的早期發(fā)現及功能評估[30]，通過對外分泌功能的進一步研究，或可對胰腺纖維化的早期診斷發(fā)揮一定的作用，其Meta分析結果表明[31]，S-MRCP評價胰腺外分泌功能的匯總敏感度79%，特異度91%，曲線下面積為0.918。

磁共振擴散峰度成像（Diffusion kurtosis imaging，DKI）是在DWI技術基礎上的延伸[32]，由于生物體內水分子的擴散運動相對復雜，并不完全符合高斯分布，因而以非高斯運動模型為基礎的擴散峰度成像能更好的體現生物體內微環(huán)境的變化[33-34]。DKI作為MR成像新技術，近年來已逐步應用于腹部，Anderson等[35]小鼠肝離體纖維化模型研究結果表明，肝纖維化程度與DKI模型所獲取的參數具有明顯的相關性。然而，尚未有DKI技術在胰腺纖維化研究中的相關報道，基于該技術對水分子擴散運動的真實、準確反映，在未來將有廣闊的研究前景。

5 總結與展望

胰腺纖維化的影像學診斷方式多種多樣，但多數還僅局限于中到重度纖維化與正常胰腺的鑒別診斷中。SW-EG作為一項新興的技術在操作及無創(chuàng)方面更具優(yōu)勢，EUS-EG對組織的顯示所受干擾最小，因而在胰腺纖維化診斷的方面準確性較高，而MRE在胰腺纖維化診斷方面尚屬空白，具有很好的發(fā)展前景。IVIM-DWI成像的灌注分數對診斷胰腺纖維化意義較大，DKI技術也具有其獨特的優(yōu)勢，尚需進一步研究。對于胰腺腫瘤患者，如采用多模態(tài)增強CT及增強MR評價胰腺纖維化程度，可初步評估纖維化程度，進而有助于預測術后胰瘺的風險。不同影像檢查方法各有其優(yōu)勢，應根據臨床需求選擇簡便易行的檢查方式，為患者提供合理的診斷及治療，對改善患者預后具有重要意義。