靜息態(tài)收縮期心肌灌注成像診斷豬慢性心肌缺血的可行性研究

楊奕婧 ，侯 陽(yáng) ，馬 躍 ，張曉娟 ，王玉科 ，余 美 ，隋 時(shí)

（1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科 醫(yī)學(xué)影像計(jì)算教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，遼寧 沈陽(yáng) 110004；2.遼陽(yáng)第三人民醫(yī)院CT室，遼寧 遼陽(yáng) 111000；3.遼寧省人民醫(yī)院放射科，遼寧 沈陽(yáng) 110016；4.第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院放射科，陜西 西安 710038）

隨著CT成像技術(shù)的不斷發(fā)展，其不僅可以提供冠狀動(dòng)脈解剖學(xué)信息，還可以提供如心肌灌注等生理功能信息。臨床研究中，常用靜息-負(fù)荷心肌灌注或腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)心肌灌注成像檢查心肌缺血病變。研究表明靜息-負(fù)荷CT心肌灌注成像（CTP）[1]及腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP[2-3]檢測(cè)心肌缺血病變的診斷價(jià)值與心肌核素灌注類(lèi)似。但負(fù)荷藥物副作用、連續(xù)掃描輻射劑量大不易為患者接受，是限制其廣泛應(yīng)用的主要因素。

靜息CTP圖像通常來(lái)源于CT冠狀動(dòng)脈血管成像（CCTA）檢查，無(wú)重復(fù)掃描的額外輻射劑量及對(duì)比劑負(fù)荷。Branch等[4]研究表明利用CCTA圖像重建的靜息態(tài)CTP在診斷急性冠脈綜合征方面有高敏感性，并且可以提高陽(yáng)性預(yù)測(cè)值。但Troupis等[5]用320排CT對(duì)重度冠脈狹窄和無(wú)冠脈狹窄患者的靜息態(tài)CCTA圖像的心肌密度變化進(jìn)行評(píng)估，表明靜息態(tài)CTP不能可靠的檢測(cè)心肌缺血。靜息態(tài)CTP目前仍處于研究階段,本研究我們利用小型豬慢性心肌缺血模型探討靜息態(tài)收縮期CTP診斷慢性心肌缺血的可行性。

1 資料與方法

1.1 動(dòng)物模型

7只健康巴馬小豬，雌雄不限，體質(zhì)量（22～30，25.1±2.5） kg。誘導(dǎo)麻醉后連接心電監(jiān)護(hù)。經(jīng)耳緣靜脈建立靜脈通道。前胸部術(shù)區(qū)備皮切開(kāi)、逐層分離，進(jìn)入胸腔后暴露心包，尋找左冠狀動(dòng)脈前降支主干，游離前降支近段約 0.5～1 cm，血管鉗夾持Ameroid 縮窄環(huán)（直徑 2.5 mm，Research Instruments SW，美國(guó)），缺口對(duì)準(zhǔn)冠脈，迅速將前降支近段套入環(huán)內(nèi)，缺口朝向心包方向。檢查無(wú)異常后即停用麻醉，換青霉素（400 wu）液體輸入。并逐層關(guān)胸、縫合皮膚、消毒切口、包扎。動(dòng)物蘇醒后送回飼養(yǎng)室。術(shù)后飼養(yǎng)3周，于三周末行CCTA檢查，冠脈狹窄≥50%者進(jìn)行下一步研究。狹窄程度未達(dá)標(biāo)者，間隔2日再行下一步研究[6-7]。

1.2 研究方法

1.2.1 靜息態(tài)收縮期 CTP

圖像后處理與數(shù)據(jù)分析：將數(shù)據(jù)導(dǎo)入ziotation工作站進(jìn)行圖像后處理，觀察軟件確定收縮末期（ES）圖像是否存在偽影，如有偽影，選擇前或后5%期相。軟件自動(dòng)將心肌分為內(nèi)、中、外三層，根據(jù)美國(guó)AHA心臟學(xué)會(huì)17節(jié)段[8]（心尖除外，計(jì)16節(jié)段）模型，計(jì)算每個(gè)節(jié)段心肌透壁灌注比（TPR，TPR=心內(nèi)膜下心肌密度/心外膜下心肌密度），進(jìn)行心肌灌注半定量分析，當(dāng)TPR＜0.99或低于平均值一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差時(shí)認(rèn)定為存在心肌缺血[9]。心肌灌注結(jié)果由2名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師盲法得出，如有差異，兩人共同討論得出一致結(jié)果。

1.2.2 腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài) CTP

掃描參數(shù)：掃描前準(zhǔn)備、掃描機(jī)型、參數(shù)同靜息態(tài)收縮期CTP。使用雙筒高壓自動(dòng)注射器及微量注射泵連接耳緣靜脈三通管。使用微量注射泵靜脈勻速注射腺苷，劑量為 140 μg/（kg·min），6 min 注射完畢，腺苷注射3 min后，以3 mL/s流率注射造影劑1.0 mL/kg及30 mL生理鹽水沖刷，采用前置門(mén)控方式，掃描起始時(shí)間為注藥后4 s，每個(gè)心動(dòng)周期觸發(fā)一次掃描，觸發(fā)時(shí)相R-R間期45%。

圖像后處理與數(shù)據(jù)分析：將數(shù)據(jù)導(dǎo)入CTKinetics（美國(guó)，通用電氣醫(yī)療集團(tuán)）工作站進(jìn)行灌注分析。得到心臟偽彩圖后，根據(jù)美國(guó)AHA心臟學(xué)會(huì)17節(jié)段模型，測(cè)量每一節(jié)段感興趣區(qū)得到心肌血流量值（MBF），測(cè)量區(qū)除外左室心內(nèi)膜和心包下1 mm區(qū)域。每一節(jié)段MBF值測(cè)三次取平均值。利用測(cè)得各節(jié)段MBF值繪制ROC曲線并確定界值點(diǎn)，判斷心肌灌注情況[10]。心肌灌注結(jié)果由2名有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師盲法得出，如有差異，兩人共同討論得出一致結(jié)果。

1.2.313N-NH3PET 靜息-腺苷負(fù)荷心肌灌注成像

掃描參數(shù)：PET-MPI掃描采用Discovery Elite PET/CT（美國(guó)，通用電氣醫(yī)療集團(tuán)），13N-NH3藥物合成使用GE公司回旋加速器生產(chǎn)。PET掃描：采用3D采集模式，先行靜息態(tài)MPI，經(jīng)耳緣留置靜脈10 s左右注射顯像劑13N-NH3200～300 MBq，注射顯像劑3 min后開(kāi)始采集。30 min后行負(fù)荷MPI：靜脈勻速注射腺苷，劑量為 140 μg/（kg·min），6 min 注射完畢，于注射腺苷3 min末注射顯像劑13N-NH3200～300 MBq。注射顯像劑3 min后待腺苷注射完畢啟動(dòng)PET/CT進(jìn)行腺苷負(fù)荷MPI。圖像重建：Viewpoint HD（+TOF）、Sharp IR、Filter cutoff 5、Subsets 24、Iteration 2掃描模式及重建，重建矩陣192×192。將PET心肌灌注顯數(shù)據(jù)傳至Xeleris工作站。

圖像后處理與數(shù)據(jù)分析：PET圖像在Xeleris工作站進(jìn)行后處理，結(jié)果由2位有經(jīng)驗(yàn)核醫(yī)學(xué)醫(yī)師盲法進(jìn)行判斷。心肌放射性分布采用美國(guó)AHA心臟學(xué)會(huì)17節(jié)段法，判斷影像異常的標(biāo)準(zhǔn)：連續(xù)2個(gè)以上層面存在放射性分布稀疏或缺損判斷為陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析軟件應(yīng)用SPSS version 20.0（SPSS，Chicago，Illinois，USA）及 MedCalc for Windows，version 12.7.7（MedCalc Software，Ostend，Belgium），計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。以PET-MPI檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算靜息態(tài)收縮期CTP及腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP診斷心肌缺血的敏感性、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（PPV）、陰性預(yù)測(cè)值（NPV）和準(zhǔn)確性，并采用 ROC曲線及DeLong’s方法對(duì)靜息態(tài)收縮期CTP、腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP的診斷價(jià)值進(jìn)行比較。P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

未來(lái)的二十年，印刷業(yè)會(huì)隨著提高效率、穩(wěn)定品質(zhì)、降低成本這幾個(gè)軟環(huán)境的改變而改變，這也是愛(ài)克發(fā)希望跟中國(guó)的印刷企業(yè)一起去做的事情。

2 結(jié)果

建模成功7只豬，CCTA顯示中度狹窄3只（狹窄度約50%～70%），重度狹窄4只（狹窄度約為80%～95%）。共112節(jié)心肌節(jié)段（除去心尖部）納入分析，PET-MPI顯示48個(gè)節(jié)段存在心肌缺血，其中前壁15節(jié)段、間隔壁21節(jié)段及側(cè)壁12節(jié)段。

2.1 靜息態(tài)收縮期CTP診斷慢性心肌缺血的價(jià)值

靜息態(tài)收縮期CTP的TPR圖檢測(cè)出45個(gè)心肌缺血節(jié)段（圖1）和67個(gè)正常心肌節(jié)段；與13N-NH3PET靜息-負(fù)荷MPI相比，靜息態(tài)收縮期CTP的TPR圖示12個(gè)心肌節(jié)段出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果（圖2），15個(gè)心肌節(jié)段為假陰性結(jié)果。以PET-MPI為金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，其診斷效能見(jiàn)表1。

2.2 腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP診斷慢性心肌缺血的價(jià)值

腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP檢測(cè)出50個(gè)心肌缺血節(jié)段和62個(gè)正常心肌節(jié)段。腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP示10個(gè)心肌節(jié)段出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，8個(gè)心肌節(jié)段為假陰性結(jié)果。以PET-MPI為金標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，其診斷效能見(jiàn)表1。

2.3 靜息態(tài)收縮期CTP與腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP診斷價(jià)值的比較

以PET-MPI為金標(biāo)準(zhǔn)，靜息態(tài)收縮期CTP曲線下面積為0.75，腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP曲線下面積為0.84。兩種方法檢出心肌缺血的診斷效能沒(méi)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.07）（圖 3）。

圖1 圖 1a，1b： 靜息態(tài)收縮期CTP左室短軸偽彩圖及二維圖，可見(jiàn)左室前、間壁心肌灌注偽彩及CT值低于正常心肌（如△所示）。圖1c：靜息態(tài)收縮期CTP心肌TPR圖，可見(jiàn)左室前、間壁存在心肌缺血。圖 1d，1e：腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP左室短軸偽彩圖及二維圖，可見(jiàn)與圖1a，1b相同位置即左室前、間壁心肌灌注偽彩及密度低于正常心肌，其中圖1e為勾畫(huà)感興趣區(qū)示意圖，箭頭示前、間壁缺血區(qū)域。圖1f：PET-MPI重建左室短軸位，顯示左室前、間壁存在心肌缺血。圖1g：CTA圖像，顯示左前降支中段Ameroid環(huán)處中度狹窄。圖1h：腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP的時(shí)間密度曲線，箭頭示心肌缺血區(qū)域曲線。Figure 1. Figure 1a,1b:The color map and two-dimensional map of the resting state systolic CTP on left ventricular short axis,the myocardial perfusion and CT value is lower than the normal myocardial on left ventricular anterior and septal wall(△).Figure 1c:The TPR of the resting state systolic CTP:myocardial ischemia on the left ventricular anterior and septal wall.Figure 1d,1e:The color map and two-dimensional map of the adenosine stress dynamic CTP on left ventricular short axis,the myocardial perfusion and CT value is lower than the normal myocardial on the same position of left ventricular anterior and septal wall with Figure 1a,1b(arrow).Figure 1f:Myocardial ischemia on the left ventricular anterior and septal wall of the PETMPI.Figure 1g:CTA:moderate stenosis of the left anterior descending artery.Figure 1h:The time-density curves of the adenosine stress dynamic CTP,arrow showed the curve of myocardial ischemia.

表1 靜息態(tài)收縮期CTP及動(dòng)態(tài)負(fù)荷CTP診斷效能比較

圖3 以PET-MPI檢查結(jié)果為金標(biāo)準(zhǔn)，靜息態(tài)收縮期CTP及腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP的ROC曲線。以PET-MPI為金標(biāo)準(zhǔn)，靜息態(tài)收縮期CTP曲線下面積為0.75（95%可信區(qū)間：0.66，0.83）。腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP曲線下面積為0.84（95%可信區(qū)間：0.76，0.90）。兩種方法檢出心肌缺血的診斷效能沒(méi)有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.07）。Figure 3. The ROC curve of the resting state systolic CTP and the adenosine stress dynamic CTP comparing with the PETMPI.The AUC of the resting systolic CTP was 0.75(95%CI:0.66,0.83),and the AUC of the adenosine stress dynamic CTP was 0.84(95%CI:0.76,0.90).There was no statistically significant difference in the diagnostic efficacy of two methods for detecting myocardial ischemia(P=0.07).

3 討論

本研究表明靜息態(tài)收縮期CTP具有較好的特異性、PPV和NPV，在診斷豬慢性心肌缺血方面是可行的。雖然敏感性稍低，但數(shù)據(jù)完全來(lái)源于CCTA，無(wú)需多時(shí)相掃描，不增加輻射劑量及造影劑用量，無(wú)額外的醫(yī)療費(fèi)用，因而有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

既往病理生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[11-14]，心肌血流量主要受灌注壓和微循環(huán)阻力影響，即與灌注壓呈正比，而與心肌內(nèi)微循環(huán)阻力呈反比，心肌內(nèi)微循環(huán)阻力呈時(shí)相性變化。冠心病患者，當(dāng)心肌代謝氧耗增加時(shí)，微血管反而收縮，加劇缺血，以收縮期心內(nèi)膜下心肌和舒張期心外膜下心肌的缺血最為顯著。既往研究結(jié)果表明利用靜息態(tài)CTP檢測(cè)心肌缺血病變?cè)\斷價(jià)值差異較大，診斷敏感性和特異性分別為75%～100%和 57%～98%不等[4，15-18]。本研究與上述靜息態(tài)CTP研究結(jié)果一致，表明靜息態(tài)CTP對(duì)心肌缺血性病變有較高的診斷價(jià)值。

與以往靜息態(tài)心肌灌注研究不同的是，本文采用TPR半定量方法進(jìn)行靜息態(tài)心肌缺血的判定。TPR的理論基礎(chǔ)是冠脈血流量的減少對(duì)不同心肌層的影響存在差異，心內(nèi)膜層心肌對(duì)缺血比心外膜層心肌敏感[19]，因而冠脈狹窄時(shí)心內(nèi)膜下心肌灌注變化較心外膜下更早發(fā)生，TPR值會(huì)減低。目前，應(yīng)用TPR作為心肌灌注異常指標(biāo)的研究尚較少。Geogre等[9]以定量冠狀動(dòng)脈造影結(jié)合SPECT作為金標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)藥物負(fù)荷心肌灌注中TPR診斷左室心肌灌注異常的價(jià)值，顯示在患者及心肌節(jié)段水平的敏感性、特異性、PPV及NPV分別為86%、92%、92%及85%和79%、91%、75%及63%。本研究首次利用TPR評(píng)價(jià)靜息態(tài)收縮期CTP對(duì)慢性心肌缺血的診斷效能，雖然結(jié)果略遜于George的研究，考慮與藥物負(fù)荷灌注增加了對(duì)缺血檢出的敏感性有關(guān)，但初步證明應(yīng)用TPR對(duì)靜息態(tài)收縮期CCTA數(shù)據(jù)進(jìn)行心肌灌注評(píng)價(jià)是可行的。今后尚待大樣本人群研究進(jìn)行驗(yàn)證。

本研究結(jié)果顯示靜息態(tài)CTP的敏感性及NPV低于負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP。主要原因是：冠狀動(dòng)脈具有較強(qiáng)的儲(chǔ)備能力。狹窄時(shí)，部分冠脈可通過(guò)調(diào)節(jié)增加相應(yīng)冠脈血流量，以維持心肌氧耗。因此，冠心病患者在靜息狀態(tài)下可檢測(cè)不到心肌缺血。而負(fù)荷檢查的用藥腺苷是一種強(qiáng)有力的冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張劑，在短時(shí)間內(nèi)即可使冠脈達(dá)到最大擴(kuò)張狀態(tài)，使冠脈血流量和心肌氧耗失衡而導(dǎo)致心肌缺血。因而，藥物負(fù)荷灌注可以檢測(cè)出靜息下不能顯示的隱匿性缺血，其敏感性及NPV較靜息灌注增高。此外，本研究中靜息態(tài)CTP與負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP診斷效能沒(méi)有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮可能與以下幾點(diǎn)因素相關(guān)：①本組小豬缺血模型，血管狹窄程度高，均為中重度狹窄，導(dǎo)致心肌缺血程度較嚴(yán)重，靜息態(tài)收縮期已有缺血改變。②既往靜息態(tài)CTP研究多采用定性法或直接測(cè)量心肌密度CT值來(lái)評(píng)估心肌缺血，而本研究采用的TPR是半定量指標(biāo)，更為客觀，可提高對(duì)于缺血病變的診斷效能。

本研究顯示靜息態(tài)收縮期CTP有12個(gè)心肌節(jié)段出現(xiàn)假陽(yáng)性結(jié)果，考慮這些灌注缺損假象可能是由于相鄰骨骼、左心室內(nèi)對(duì)比劑濃度較高產(chǎn)生射線硬化束偽影及掃描時(shí)心臟搏動(dòng)、呼吸運(yùn)動(dòng)等因素導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)偽影所致。本次研究有15個(gè)心肌節(jié)段為假陰性結(jié)果，考慮是由于建立動(dòng)物模型時(shí)Ameroid環(huán)放置于廣泛前壁供血的LAD，由于冠脈強(qiáng)大的儲(chǔ)備能力和側(cè)支循環(huán)的建立，輕度的心肌缺血在靜息狀態(tài)下可被掩蓋，使靜息態(tài)收縮期CTP無(wú)異常改變。盡管如此，由于CCTA與靜息態(tài)收縮期CTP僅需一次掃描即可獲得形態(tài)學(xué)和功能學(xué)信息，結(jié)合CCTA是否存在形態(tài)學(xué)狹窄，可以有效減少因偽影而致的CTP假陽(yáng)性。

本研究的局限性：①與人相比，小型豬心臟觀察較為困難，較小缺血灶不易識(shí)別。②本研究是一個(gè)小樣本探索性動(dòng)物研究，其結(jié)果有待進(jìn)一步的研究證實(shí)。③靜息態(tài)收縮期CTP需要重建收縮期末期左室短軸圖像，當(dāng)受到偽影影響時(shí)，需多時(shí)相后處理，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，期望隨著CT技術(shù)的發(fā)展，能進(jìn)一步消除偽影干擾。④本研究?jī)H評(píng)價(jià)了不同心肌灌注方法間診斷效能的差異，而未將不同程度冠脈狹窄對(duì)結(jié)果的影響納入考慮，期望今后研究中進(jìn)一步將靜息態(tài)CTP與CCTA檢查結(jié)合，提高診斷效能、減少結(jié)果偏倚。

綜上所述，與PET-MPI相比，基于冠脈CTA圖像的靜息態(tài)收縮期CTP檢查有較好的準(zhǔn)確性。靜息態(tài)收縮期CTP對(duì)心肌缺血病變的診斷效能與腺苷負(fù)荷動(dòng)態(tài)CTP沒(méi)有顯著性差異。靜息態(tài)收縮期CTP評(píng)價(jià)慢性心肌缺血病變具有可行性，使“一站式”檢查冠心病成為可能。