參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常作用機(jī)制研究進(jìn)展*

劉志超 唐 倩 王保和

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150）

伴隨著中醫(yī)近年來的飛速發(fā)展，中成藥也廣泛應(yīng)用于臨床治療心系疾病之中。心臟沖動(dòng)的起源部位、節(jié)律、頻率、傳導(dǎo)速度、時(shí)間、途徑以及順序等的其中一項(xiàng)出現(xiàn)異常即可診斷為心律失常。心律失常往往歸中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心悸”“怔忡”等范疇之中。目前臨床上抗心律失常的西藥，比如胺碘酮、美西律等療效肯定，然而均有不同程度的肝腎損害及影響甲狀腺功能，且這些抗心律失常藥物可能引起其他類型的心律失常的發(fā)生［1］。參松養(yǎng)心膠囊是在絡(luò)病理論指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)心律失常的認(rèn)識(shí)，由我國(guó)自主研制的抗心律失常的中成藥，具有強(qiáng)心、擴(kuò)冠、心肌再灌注的良好藥效。大量報(bào)道顯示，參松養(yǎng)心膠囊在抗心律失常療效顯著［2］。因此本文通過整理相關(guān)文獻(xiàn)及臨床觀察實(shí)驗(yàn)等，較為深入地探析中藥復(fù)方參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常的作用機(jī)制及研究進(jìn)展。

1 抑制心肌細(xì)胞重構(gòu)

1.1 抑制心肌細(xì)胞結(jié)構(gòu)重構(gòu) 數(shù)量龐大的功能異常和組成成分極為復(fù)雜的分子和細(xì)胞所引起心肌結(jié)構(gòu)、心肌機(jī)能和心肌外型的變化，產(chǎn)生了心室重構(gòu)。而這種結(jié)構(gòu)適應(yīng)變化主要體現(xiàn)在心肌方面，心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)在心肌的細(xì)胞生物學(xué)方面產(chǎn)生了廣泛的影響，引發(fā)了心肌細(xì)胞體積和非心肌細(xì)胞因子的改變。有研究通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，對(duì)心梗后左室心肌重構(gòu)大鼠模型給予灌胃給藥，然后觀察大鼠心臟結(jié)構(gòu)形態(tài)學(xué)變化和對(duì)心肌組織纖維化的影響，發(fā)現(xiàn)了參松養(yǎng)心膠囊能夠顯著提高大鼠室顫閾值、縮短室顫持續(xù)時(shí)間，從而對(duì)離心性左室重構(gòu)進(jìn)行抑制［3］。

1.2 抑制心肌細(xì)胞電重構(gòu) 心肌細(xì)胞的電重構(gòu)是心律失常發(fā)生的基礎(chǔ)之一，是心臟處于病理狀態(tài)時(shí)的一種電生理變化。有學(xué)者提出參松養(yǎng)心膠囊可以改善高血糖氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而延緩心肌細(xì)胞的電重構(gòu)，并通過制備動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)加以驗(yàn)證［4］。與此同時(shí)，該藥物還能夠改善心臟IVSd（室間隔舒張末期厚度）、LVd（左室舒張末期內(nèi)徑）、LVs（收縮末期左室內(nèi)徑）和EF%（左室射血分?jǐn)?shù)），延長(zhǎng)APD（動(dòng)作電位復(fù)極時(shí)間），降低心臟不同部位APD的離散程度，進(jìn)而在心肌細(xì)胞電重構(gòu)和電生理方面有利于消除折返，減少心律失常的發(fā)生［5］。張莉等在整體心臟Langendorff灌流條件下進(jìn)行離體電生理研究，給予電刺激誘發(fā)心律失常，通過Masson染色評(píng)價(jià)心房纖維化程度，最終發(fā)現(xiàn)經(jīng)過灌胃給予參松養(yǎng)心膠囊組的大鼠，心電重構(gòu)明顯降低［6］，說明了參松養(yǎng)心膠囊能降低大鼠心律失常誘發(fā)率，其機(jī)制可能與抑制心肌細(xì)胞電重構(gòu)有關(guān)。

2 減少心肌細(xì)胞纖維化

在心律失常的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程中，細(xì)胞外基質(zhì)不斷發(fā)生降解，大量的膠原沉積和纖維化，是導(dǎo)致心律波動(dòng)的主要因素之一。近些年的研究表明，縫隙鏈接蛋白43（Cx43）可有效控制心肌細(xì)胞纖維化，進(jìn)而在控制心律失常方面起到重要的作用［7］。參松養(yǎng)心膠囊能夠有效縮短QT離散度，并且增加心肌組織Cx43數(shù)量，減少心肌纖維化面積，從而產(chǎn)生抗心律失常的療效［8］。張敬等利用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了參松養(yǎng)心膠囊改善心律失常以及心功能也與改善Cx43的表達(dá)可能有關(guān)［9］。此外，曲川等通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊能夠下調(diào)NR1（心肌N-甲基-D-天門冬氨酸受體亞基）蛋白的表達(dá)，減少心肌纖維化，進(jìn)而減少心律失常的發(fā)生［10］，這將成為該藥物能夠有效減少心肌細(xì)胞纖維化的有力證據(jù)之一。由此可見，增加Cx43表達(dá)，延緩心肌纖維化發(fā)展，是其能夠降低心律失常發(fā)生率的關(guān)鍵機(jī)制之一［11］。

3 多離子通道阻滯作用

參松養(yǎng)心膠囊在抗心律失常方面，主要的一個(gè)作用就是對(duì)多離子的阻滯。這種作用不單純是阻滯，更加重要的是表現(xiàn)出雙向調(diào)節(jié)效果，在抑制心律失常的同時(shí)，使得過速的心律能夠降低，過緩的心律能夠提升［12］。

3.1 對(duì)L型鈣電流和納電流抑制作用 構(gòu)成工作細(xì)胞動(dòng)作電位平臺(tái)期的主要內(nèi)向性離子流包括L型鈣離子和鈉離子。同時(shí)，鈉離子通道又是在收到刺激后首先被激活的通道，因此也決定了心肌細(xì)胞動(dòng)作電位的高度以及去極化的速率。有可靠報(bào)道指出，參松養(yǎng)心膠囊干粉提取液可以使L型鈣電流（Ica-L）和鈉電流（INa）電流密度電壓曲線上移，但不會(huì)改變其原有激活、峰值和反轉(zhuǎn)電位，從而產(chǎn)生阻滯作用［13］。高慧燕等通過研究參松養(yǎng)心膠囊對(duì)大鼠心肌細(xì)胞電位變化的影響，發(fā)現(xiàn)阻滯L型鈣電流后，減少了跨室壁折返微環(huán)路的形成，抑制了2相折返，避免了尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速等心律失常的發(fā)生，這可能是其抗心律失常的重要機(jī)制［14］。連亞軍等采用細(xì)胞膜片技術(shù)，研究參松養(yǎng)心膠囊對(duì)氯化鈣致大鼠心律失常的抑制作用，發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊可推遲由鈣離子致大鼠室性心動(dòng)過速出現(xiàn)的時(shí)間，降低室性早搏及室顫的發(fā)生率［15］。

3.2 抑制鉀通道電流作用 在心臟不同部位上，鉀電流的種類和密度分布不同，對(duì)動(dòng)作電位復(fù)極過程的影響也不同。研究表明有3種不同電壓所依靠的外向鉀電流影響著心肌的復(fù)極過程：瞬間外向鉀電流，通道開放較早，是Ⅰ相快速復(fù)極的主要成分；延遲整理鉀電流，在復(fù)極Ⅱ相的快速復(fù)極的主要成分，是平臺(tái)期的主要對(duì)外電流，對(duì)平臺(tái)期有著決定性的作用；內(nèi)向整流鉀電流主要介導(dǎo)Ⅲ相的快速復(fù)極并且維持靜息電位的作用［16］，因此鉀電流的分布密度在一定程度上也對(duì)心臟復(fù)極過程產(chǎn)生了影響。王智泉等通過將Kv1.4△N mRNA注射到非洲爪蟾卵母細(xì)胞中，再利用雙電極鉗制法（TEV）觀察參松養(yǎng)心膠囊對(duì)Kv1.4△N電生理特性改變的影響，結(jié)果示參松養(yǎng)心膠囊對(duì)Kv1.4△N通道的峰電流有抑制作用。原理是參松養(yǎng)心膠囊可以加速Kv1.4△N鉀通道電流的失活進(jìn)程，同時(shí)也能使其失活后的恢復(fù)減慢，表明這可能是參松養(yǎng)心膠囊抗心律失常的作用機(jī)制之一［17］。

3.3 控制激活陽離子通道 心臟的病理狀態(tài)下，超極化激活的陽離子通道（hHCN4）表達(dá)上升，起搏電流增大，患者終末期心室肌細(xì)胞起搏電流會(huì)增大2倍。通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，參松養(yǎng)心膠囊干粉溶液抑制hHCN4，導(dǎo)致電流密度曲線上移，在自主神經(jīng)不受影響的情況下，此抑制具有可逆性，洗脫后可恢復(fù)到原電流的一定的百分比，屬于雙向調(diào)節(jié)［18］。因此，抑制hHCN4起搏電流可能是參松養(yǎng)心膠囊治療室性早搏的電生理機(jī)制之一。

4 改善心臟自主神經(jīng)功能

臨床上常用的無創(chuàng)檢測(cè)和評(píng)估心律失常的指標(biāo)有2 個(gè)：QT 離散度（QTD）和心率變異性（HRV），QTd 反映了心室肌復(fù)極不同步性和心電不穩(wěn)定的程度，HRV則代表了竇性心律變化。改善自主神經(jīng)功能，關(guān)鍵在于改善心肌抵抗不良應(yīng)激狀態(tài)，提高HRV，才能有效調(diào)控HR以及提高心肌細(xì)胞的興奮閾和室顫閾［19］。有臨床研究證實(shí)，參松養(yǎng)心膠囊能夠有效降低QTd和提高HRV，與西藥胺碘酮聯(lián)合治療合并心衰的心律失常效果顯著，總有效率觀察組（95.5%）優(yōu)于單純使用西藥的對(duì)照組（83.3%）［20］。以上說明了參松養(yǎng)心膠囊能夠調(diào)節(jié)并改善心臟自主神經(jīng)功能，從而達(dá)到控制心律失常的目的。

5 改善心臟前后負(fù)荷

心臟負(fù)荷，廣泛地講是指心肌收縮前后所遇到的阻力或負(fù)荷，前后負(fù)荷的增加，通常會(huì)引起心律失常的變化。有研究指出，參松養(yǎng)心膠囊能夠減輕前后負(fù)荷增加對(duì)心臟功能所產(chǎn)生的影響，促進(jìn)心功能的改善，起到強(qiáng)心、擴(kuò)冠、增加血流量的作用［21］。通過改善心臟前后負(fù)荷，進(jìn)行抗心律失常也是臨床上常用方法之一。

6 抑制基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）活性

在快速起搏的動(dòng)物模型里，心肌內(nèi)基質(zhì)MMP-9的活性相比較竇性心律組增加了50%，提示MMMP-9是心律失常的加速原因，降低MMP-9的活性，也能夠改善心律失常［22］。莊小梅等通過臨床實(shí)驗(yàn)，觀察參松養(yǎng)心膠囊對(duì)房顫的療效及對(duì)MMP-9水平的影響，以入選患者房顫發(fā)作頻度、平均每次發(fā)作時(shí)間及MMP-9水平進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，認(rèn)為參松養(yǎng)心膠囊對(duì)房顫患者療效顯著，且主要機(jī)制之一可能是抑制了MMP-9的活性［23］。

7 小 結(jié)

參松養(yǎng)心膠囊在抗心律失常的過程中，充分展現(xiàn)出中藥復(fù)方特有的療效。目前針對(duì)心律失常的治療手段主要有服藥，射頻消融，電刺激等，改變?cè)行募〉碾娚頎顟B(tài)，繼而達(dá)到抗心律失常的目的。同樣，這些治療方案也有著明顯的不足，在抗心律失常的同時(shí)，有一定可能引發(fā)新的心律失常，甚至較之前更為嚴(yán)重。因此，具有多靶點(diǎn)治療的參松養(yǎng)心膠囊常體現(xiàn)出中藥特有的優(yōu)勢(shì)。陳勇等對(duì)168例充血性心衰合并室性心律失常患者進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)西藥胺碘酮聯(lián)合參松養(yǎng)心膠囊的療效顯著高于單用胺碘酮，并且甚至可以明顯減少胺碘酮的用量［24］。徐克明等對(duì)服用參松養(yǎng)心膠囊的180例心律失常的有效性及安全性進(jìn)行分析，結(jié)果顯示參松養(yǎng)心膠囊療效滿意，未見致心律失常、胃腸道紊亂等不良反應(yīng)，提示該藥物安全有效［25］。此外，有學(xué)者評(píng)估了該藥物對(duì)一些不耐受抗心律失常西藥的患者的療效，發(fā)現(xiàn)了針對(duì)這樣的患者，心律失常癥狀能夠得到良好的改善，安全性較好［26］。

綜上所述，大量的臨床證據(jù)能夠支持參松養(yǎng)心膠囊的抗心律失常療效，現(xiàn)代藥理學(xué)也表明，這些都與其抑制心肌細(xì)胞重構(gòu)、調(diào)控心肌細(xì)胞電生理、自主調(diào)節(jié)神經(jīng)功能、多離子通道的阻滯、改善心臟負(fù)荷以及抑制蛋白酶的活性密切相關(guān)，同時(shí)這些作用也組成了該藥物治療心律失常的機(jī)制。參松養(yǎng)心膠囊的方劑學(xué)配伍，也是在絡(luò)病理論的指導(dǎo)下，遵從“益氣養(yǎng)血、活血通絡(luò)、清心安神”的治療大法進(jìn)行嚴(yán)格組方，在保證安全的前提下，進(jìn)行多靶點(diǎn)、多途徑、多環(huán)節(jié)的整體治療［27］。

8 研究的不足與展望

參松養(yǎng)心膠囊與傳統(tǒng)西藥相比不僅副作用小、價(jià)格成本低廉，還能與西藥聯(lián)合使用，共同發(fā)揮療效［28-29］，并且未有報(bào)道指出與西藥聯(lián)合后的不良反應(yīng)。但是，心律失常是由多種復(fù)雜因素彼此之間相互影響而產(chǎn)生的一個(gè)病理過程，是心臟疾病領(lǐng)域中的難點(diǎn)之一，機(jī)制并未完全闡明，這也加大了對(duì)藥物機(jī)制的探析難度。同時(shí)，參松養(yǎng)心膠囊的其他治療效果也未有明確的機(jī)制研究定論，如有報(bào)道指出參松養(yǎng)心膠囊能夠較好地改善維持性血液透析患者的失眠［30］；還有學(xué)者發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊可以針對(duì)合并心律失常的血管神經(jīng)癥有顯著的治療作用［31］。在針對(duì)參松養(yǎng)心膠囊的藥理研究方面的廣度與深度仍有欠缺；而且心臟病患者自身多伴有其他疾病，在臨床實(shí)驗(yàn)中，對(duì)患者的伴隨癥狀及其他疾病的狀況描述較為模糊；高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)也比較匱乏；因此需要更多的大規(guī)模標(biāo)準(zhǔn)化的臨床研究和可靠的實(shí)驗(yàn)治療方案，來深入拓展研究對(duì)心律失常的作用機(jī)制。

隨著近年來醫(yī)學(xué)的先進(jìn)發(fā)展，臨床工作者治療手段的豐富以及學(xué)者們的不斷探索，繼續(xù)對(duì)參松養(yǎng)心膠囊這類有顯著治療效果且無不良反應(yīng)的復(fù)方制劑進(jìn)行深入挖掘研究，相信能夠明晰參松養(yǎng)心膠囊治療疾病的機(jī)制，并且讓臨床工作者更加放心、準(zhǔn)確用藥，甚至能夠探索出更有價(jià)值的藥理作用。

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