肺癌血清相關腫瘤標志物的研究進展

沈雙玉 袁開芬 楊 軍 張婷玉

據報告肺癌已經成為世界范圍內發(fā)病率及死亡率最高的惡性腫瘤，且呈上升趨勢[1]。從臨床治療角度出發(fā)，結合生物學特性可將肺癌分為兩大類：小細胞肺癌(SCLC)和非小細胞肺癌(NSCLC)。大多數(shù)非小細胞肺癌缺乏神經內分泌特性，組織學上包括腺癌(AD，40%),鱗癌(SQC，30%)、大細胞癌(10%)等其他類型，對放療和化療的敏感性明顯低于小細胞肺癌。NSCLC發(fā)現(xiàn)率低，一般Ⅰ期～Ⅲa期可以通過手術或輔助放化療達到臨床治愈，SCLC具有神經內分泌特性，惡性程度高，生長快，較早出現(xiàn)淋巴轉移和血行播撒，對化療和放療敏感。肺癌的“狡猾”在于它經常發(fā)展到晚期才表現(xiàn)出臨床癥狀，往往由于其他疾病需要就診時被發(fā)現(xiàn)，導致70%～80%的肺癌患者就診時已是中、晚期，失去了治愈機會，五年生存率很低，因此肺癌的早期診斷至關重要，尋找能用于肺癌早期診斷的分子標志物具有重要意義。腫瘤標志物檢測具有無創(chuàng)、簡便、快捷、可重復性強等明顯的優(yōu)點，它在腫瘤的早期診斷、病理分型、療效評估及預后檢測中發(fā)揮著重要作用，是科研及臨床研究的熱點之一。血清中神經元特異性烯醇化酶(NSE)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、細胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)、鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)、癌胚抗原(CEA)水平與肺癌的進展、分期及診斷密切相關。本文就5種肺癌相關的血清腫瘤標志物在肺癌診斷中的臨床價值進行綜述。

1.神經元特異性烯醇化酶(NSE)

NSE是在1965年被學者Moore在顱腦組織中首次發(fā)現(xiàn)的，NSE具有烯醇化酶活性，可催化a-磷酸甘油裂解生成磷酸烯醇式丙酮酸，參與糖有氧氧化及無氧酵解過程為機體提供能量[2]。NSE是一種神經元及神經內分泌細胞特有的酸性蛋白，是神經內分泌腫瘤的特異性標志物，SCLC占肺癌比例約為15%～20%，是一種神經內分泌腫瘤，在70%SCLC病例中發(fā)現(xiàn)NSE升高[3]。NSE可以在SCLC患者血清中高度表達，因腫瘤進展時期不同表達水平相距甚遠，緩解期NSE的表達(4%～20%)低于加重期(70%～90%)，可用于監(jiān)測病情[4，5]。李岸鳳等[6]在NSE和Pro-GRP與SCLC病理分期的相關性研究中顯示不同類型SCLC其NSE及Pro-GRP的血清表達水平有顯著差異(P<0.05)，ED-SCLC組NSE及Pro-GRP水平明顯高于肺部良性疾病組及LD-SCLC組(P<0.05)，LD-SCLC組低于其他兩組(P<0.05)。該研究還表明不同SCLC的病理分期NSE和Pro-GRP的表達水平存在顯著差異(P<0.05)，呈正相關，Ⅳ期>Ⅲ期>Ⅱ期>Ⅰ期，即分期越高，兩者表達水平越高。Petrovic等[7]研究中表明當血清NSE閾值為19.0ng/ml時，診斷SCLC的靈敏度為80.0%，特異度為95.0%，而在NSCLC中升高不明顯，可見NSE對SCLC具有高特異度及敏感度，在SCLC的臨床分期和診斷中有重要的鑒別價值。同時，其在研究中指出治療前后NSE水平變化可以監(jiān)測療效及評估復發(fā)。Fishbach等[8]連續(xù)觀測了16例SCLC患者從發(fā)現(xiàn)癌腫到治療再到復發(fā)全過程的血清NSE水平，結果表明NSE在治療后患者NSE水平出現(xiàn)一過性升高；治療有效患者會出現(xiàn)部分緩解或完全緩解，NSE會很快降至正常水平，繼續(xù)治療也不會升高，但一旦出現(xiàn)復發(fā)或轉移則大部分患者NSE水平會升高；如果治療效果不佳，則患者NSE水平居高不下，直至治療失敗、患者死亡。

除此之外，NSE在臨床上還常用于評價顱腦損傷的嚴重程度、判斷疾病預后[9]。有研究表明，輕微溶血即可引起NSE的顯著升高，血清NSE隨溶血程度呈遞增趨勢，標本檢測時會引起假陽性結果，導致誤診[6]。

2.胃泌素釋放肽前體(Pro-GRP)

Pro-GRP是近年來研究較多、具有應用前景的腫瘤標志物，多項研究證明，其在鑒別SCLC與其他肺部疾病方面具有較高的敏感性及特異性[10]。Pro-GRP是胃泌素釋放肽(GRP)的前體，正常情況下GRP分布于腦、胃的神經纖維及胎兒肺的神經內分泌組織中[11]，SCLC的腫瘤組織能儲存和釋放GRP，血清中GRP半衰期約為2分鐘，檢測困難，而Pro-GRP半衰期更長，更為穩(wěn)定，在某種程度上可應用Pro-GRP代替GRP來輔助診斷SCLC[12]。Pro-GRP在肺良性疾病、NSCLC及其他腫瘤中分泌極少，且其釋放不依賴于腫瘤分期，在腫瘤特異性和器官特異性方面較NSE更具優(yōu)勢，因此Pro-GRP檢測對于SCLC的診斷和鑒別診斷具有明顯優(yōu)勢[13]。有Mate分析顯示Pro-GRP診斷SCLC的敏感性及特異性為71.6%及92.1%[14]。王紀文等[15]通過對2536例SCLC患者Pro-GRP和NSE的診斷價值進行Meta分析得出，Pro-GRP及NSE鑒別SCLC及非SCLC的肺部腫物的平均敏感度、特異度分別為(70%，93%)和(61%，90%)，說明在鑒別SCLC與NSCLC時Pro-GRP的敏感性及特異性均優(yōu)于NSE；并提出兩者均與SCLC有明顯的相關性，且Pro-GRP與SCLC的相關性更高。Pro-GRP及NSE診斷SCLC的PLR(陽性似然比)分別為11.57和5.67，提示血清中Pro-GRP水平較高時可以輔助臨床醫(yī)生做出判斷，Pro-GRP的檢測更具有臨床價值。Niho等[16]發(fā)現(xiàn)對化療有效者67%血清Pro-GRP水平較前明顯下降，而當腫瘤復發(fā)、進展時又會升高。有研究表明腎功能不全的患者血清Pro-GRP水平也會明顯升高[17]，因此在應用Pro-GRP輔助診斷SCLC時，要排外腎功能受損的干擾，降低Pro-GRP的假陽性率。Pro-GRP作為近年來新型腫瘤標志物仍需進一步探究其臨床價值。

3.細胞角蛋白19片段(Cyfra21-1)

Cyfra21-1是細胞角蛋白19(CYK-19)的可溶性片段，CYK-19存在于正常組織的層狀或鱗狀上皮中，發(fā)生肺癌等惡性腫瘤時，蛋白酶激活加速細胞降解，大量角蛋白片段釋放入血，角蛋白可溶性片段與兩種抗體KS19.1和BM19.21結合，故稱之為Cyfra21-1[18]。大量研究證實Cyfra21-1也可以作為一種肺癌腫瘤標志物應用于臨床。肺部良性病變患者及健康人群中血清Cyfra21-1水平不會升高，而肺癌的患者明顯升高，尤其是在NSCLC中，以3.3ng/ml為界，Cyfra21-1對肺癌的特異性86.38%，靈敏度52.04%，在肺鱗癌和肺腺癌的靈敏度分別為71.48%與55.59%,而在小細胞肺癌中只有17.61%[19]。在Koga等[20]研究中，Cyfra21-1血清水平、敏感性與NSCLC病情進展及疾病分期有關，對不同分期的肺鱗癌敏感性依次是Ⅰ期<Ⅱ期<Ⅲ期<Ⅳ期，腫瘤分期越晚，濃度升高越顯著，敏感性越強。作為肺癌的標志物，Cyfra21-1(57.7%)的敏感性要高于SCC(22.6%)和CEA(45.3%)；同作為鱗癌的標志物，SCC-Ag的敏感性為47.1%，顯著低于Cyfra21-1。多項研究證明，Cyfra21-1是肺鱗癌較好的檢測標志物。血清Cyfra21-1升高可能是一種有用的非侵入性標志，用于識別來自于NSCLC的早期死亡風險[21]。在經手術治療的NSCLC患者中，術前外周血CYFRA21-1水平升高(≥3.3ng/ml)與術后預后不良顯著相關，術后應嚴格隨訪，并給予及時、規(guī)范的放化療，以期獲得更長的術后生存期[22]。

4.鱗狀細胞癌抗原(SCC-Ag)

SCC-Ag最早是從子宮頸鱗狀上皮分離出來的鱗狀上皮相關抗原TA-4的亞單位，與人體各種鱗狀細胞癌有密切的相關性，SCC-Ag作為肺癌的腫瘤標志物很早已被應用于臨床工作，其對肺鱗癌的敏感性為49%，特異性為91.07%[23]，在涉及皮膚性疾病及呼吸道炎癥時其血清濃度也會升高，但一般不會超過2.0μg/L。SCC-Ag敏感性較其他血清腫瘤標志物(CEA與Cyfra21-1)低，但對肺鱗癌的特異性很高，血清SCC-Ag水平>2.0μg/L發(fā)生NSCLC的可能為95%，發(fā)生肺鱗癌的可能為80%[24]。聶代靜[25]在其文章中表明SCC-Ag與肺鱗癌的病理分期相關，疾病早期SCC-Ag水平較低，進展期會升高，不利于疾病的篩查，可用于腫瘤進展情況的監(jiān)測。其特異度較高，對肺癌的組織分型鑒別診斷有一定的優(yōu)勢。

5.癌胚抗原(CEA)

CEA是一種廣譜標志物，是最早發(fā)現(xiàn)能用于肺癌診斷的輔助指標之一，CEA最早發(fā)現(xiàn)于胎兒結腸癌及胎兒體內，正常情況下，血清中不表達或含量極少，當發(fā)生消化道腫瘤、乳腺癌、肺癌等疾病時，CEA血清水平明顯上升。Molina等[26]在對472例NSCLC患者、175例SCLC患者、310例肺部良性疾病患者、205例肺腺癌患者、182例肺鱗癌患者的血清CEA水平研究中發(fā)現(xiàn)CEA在NSCLC患者陽性率為54.2%，較SCLC患者(48%)及肺部良性疾病患者(5.2%)明顯增高，且在肺腺癌患者中水平較高(較肺鱗癌患者),同時在Ⅰ期～Ⅲ期患者平均濃度為6.4ng/ml，Ⅳ期患者平均濃度為19.5ng/ml,提示CEA與肺腺癌的病理分期有關，隨著病情加重CEA的血清含量呈上升趨勢。Sheu等[27]研究表明CEA單獨診斷NSCLC的敏感性為52.2%，特異性為96%，聯(lián)合細胞角蛋白-19(CK-19)可以提高CEA診斷的敏感性(上升至85.5%)。CEA在血清中的濃度還受性別、年齡、吸煙的影響，單一檢測對肺癌的輔助診斷敏感度不高。CEA血清濃度檢測聯(lián)合CT檢查可以用于肺癌淋巴結轉移的輔助診斷[28]，5～10μg/L提示N1，>30μg/L提示N2。血清腫瘤標志物的濃度結合CT檢查能更準確的評估腫瘤生物學行為。

6.總結與展望

本文僅對五種肺癌相關腫瘤標志物進行了闡述，盡管臨床及科研已發(fā)現(xiàn)多種標志物，但目前尚未有一種標志物能單獨用于臨床疾病診斷，這些腫瘤標志物在其診斷的特異度和靈敏度上有一定的局限性，需結合影像學、痰細胞學、組織病理學等才能進一步明確診斷。研究顯示多項腫瘤標志物聯(lián)合檢測可以提高診斷的靈敏度及特異度。有文獻報道以上五種腫瘤標志物及CA125與肺癌的組織學類型有關，可以探索六種標志物與肺癌組織學診斷中的價值[29]。循環(huán)腫瘤DNA、微小RNA、循環(huán)腫瘤細胞等新型腫瘤標志物不斷涌現(xiàn)，對早期肺癌診斷有一定幫助，發(fā)掘能更好的服務于臨床的標志物仍是目前醫(yī)學界學者艱巨的任務[30]。