膿毒癥發(fā)熱的中西醫(yī)診療臨床進(jìn)展

張亞利 錢義明 錢風(fēng)華 沈夢雯 胡冠宇

（1.岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，上海 200437；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)，上海 201203）

膿毒癥（Sepsis）是由感染因素導(dǎo)致的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）［1］，如果早期不及時有效的治療，則發(fā)為 嚴(yán) 重 膿 毒 癥 （sever sepsis）、 膿 毒 性 休 克 （septic shock）。發(fā)熱則是膿毒癥最常見的癥狀［2］，是構(gòu)成全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的最重要組成部分，是膿毒癥病情轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵。雖然對于膿毒癥發(fā)熱的治療已經(jīng)有了很大的突破性進(jìn)展，但其膿毒癥病死率未見明顯降低，部分國家發(fā)病率仍高達(dá)8%～20%［3-4］。所以控制發(fā)熱至關(guān)重要。西醫(yī)對于此的治療確實(shí)存在缺陷，因此積極探索中醫(yī)藥防治有著廣泛的前景［5］。

1 西醫(yī)對膿毒癥發(fā)熱的研究

發(fā)熱是指機(jī)體在致熱源的作用下或各種原因引起體溫調(diào)節(jié)中樞的功能障礙時，體溫升高超過正常范圍。一方面，發(fā)熱有助于繼發(fā)人體免疫力對抗感染；另一方面控制發(fā)熱可以改善血管張力，降低耗氧量。膿毒癥發(fā)熱臨床則表現(xiàn)［6］：高熱（中心體溫＞38.3 ℃）或低溫（中心體溫＜36.0℃），炎癥反應(yīng)表現(xiàn)為白細(xì)胞增多（白細(xì)胞計數(shù)＞12×109/L），白細(xì)胞減少（白細(xì)胞計數(shù)＜4×109/L）白細(xì)胞計數(shù)正常，但幼稚白細(xì)胞＞10% ，血漿CRP＞正常值±2個標(biāo)準(zhǔn)差，前降鈣素＞正常值±2個標(biāo)準(zhǔn)差。一方面經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，盡量使用覆蓋所有可能的致病微生物（細(xì)菌、病毒、真菌）的一種或多種聯(lián)合藥物，保證充分的組織滲透濃度，對應(yīng)因感染導(dǎo)致的發(fā)熱。另一方面，可以通過物理降溫和藥物降溫這兩類方法控制發(fā)熱。一類采取體表物理降溫，包括使用冰毯、冰袋或冰帽等，另一類降溫包括影響體溫調(diào)節(jié)的藥物和非甾體類消炎藥（NSAIDs）等。

然而早期理化依據(jù)和患者的臨床表現(xiàn)可能存在不匹配的現(xiàn)象，從而導(dǎo)致藥物應(yīng)用的不足或過度治療［7］。Schortgen做的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示外部冷卻控制發(fā)熱不僅減少升壓藥利用率，而且降低膿毒性休克的早期死亡率［8］。但也有不同的觀點(diǎn)。Chest雜志做過一期關(guān)于對膿毒性休克的高熱患者是否常規(guī)給予解熱治療社論［9］。反對者認(rèn)為，膿毒性休克患者的發(fā)熱不宜經(jīng)常治療。在體外和動物實(shí)驗(yàn)研究表明，升高溫度對免疫功能有多種好處。雖然會引起代謝負(fù)擔(dān)，增加氧耗和心功能障礙，但這些因素對總體結(jié)果的相對重要性是難以預(yù)料的。藥物退熱的研究也沒顯示任何臨床效益。高葉等從臨床選取63例患者進(jìn)行目標(biāo)體溫管理研究提示過度的體溫控制可能對膿毒癥發(fā)熱患者有害，其表現(xiàn)在低溫管理組患者其促炎因子水平較低，而淋巴細(xì)胞亞群數(shù)量較高；高溫管理組，其血液循環(huán)改善時間和住院時間短于低溫管理組，并且抗感染治療費(fèi)用也降低［10］。

2 中醫(yī)對膿毒癥發(fā)熱的認(rèn)識

對于中醫(yī)來說，“膿毒癥”是一個嶄新的概念，因其有“高熱”的主要特征，將其歸屬于“傷寒”“溫病”“溫毒”“疔瘡走黃”范疇［11-12］。 病因不外乎內(nèi)因和外因［13］。外因指外感六淫、疫疬、外傷等致病因素侵襲人體。膿毒癥素體雖虛，但正氣尚可與之一爭，因此多有發(fā)熱癥候。內(nèi)因則為久病體虛，飲食勞倦，情志失調(diào)損傷氣血陰陽或氣、血、濕、毒等郁結(jié)壅遏而致發(fā)熱。其病機(jī)主要包括正氣不足、毒熱內(nèi)蘊(yùn)、瘀血阻滯和腑氣不通［14］。張巍、葉燁等分別從外感、內(nèi)傷發(fā)熱的進(jìn)行研究和論治，都表明了中醫(yī)藥辨證治療膿毒癥發(fā)熱的優(yōu)勢［15-16］。但有關(guān)膿毒癥發(fā)熱的探討尚為數(shù)不多，且治療缺乏理論化與系統(tǒng)化，因此對其中醫(yī)診療需進(jìn)一步研究探索。

2.1 膿毒癥發(fā)熱的辨證診療 郭任等通過對傷寒六經(jīng)病變本質(zhì)特點(diǎn)的分析，認(rèn)為局限炎癥反應(yīng)綜合征、全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）、代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS）、彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）、休克、多器官功能障礙綜合（MODS）的本質(zhì)一一對應(yīng)太陽病、陽明病、少陽病、太陰病、少陰病、厥陰病。對于六經(jīng)不同時期的發(fā)熱，分別選用麻黃湯、桂枝湯；白虎湯、三承氣湯；小柴胡湯；麻黃細(xì)辛附子湯；通脈四逆湯；方選黃連阿膠湯；麻黃升麻湯等［17］。余德海用小柴胡湯治療65例長期發(fā)熱的患者有效率高達(dá)92.3%，西醫(yī)對照組僅為78.5%［18］。吳冉冉等比較白虎湯、大承氣湯對不同發(fā)熱模型大鼠退熱作用顯示清、下兩種治法均能解熱但作用特點(diǎn)有所不同，白虎湯的解熱作用強(qiáng)，退熱迅速且持久［19］。

郭宏敏等認(rèn)為衛(wèi)分證相當(dāng)于膿毒癥早期的局限的炎癥反應(yīng)階段。氣分證相當(dāng)于膿毒癥或SIRS期，營、血分證相當(dāng)于膿毒癥后期或衰竭期。而膿毒癥發(fā)熱在其衛(wèi)氣營血階段不同，辨證選方亦有異。其衛(wèi)分證主選桑菊飲、銀翹散；氣分證主選白虎湯；營分證主選清營湯；血分證主選犀角地黃湯［20］。何宜榮等在涼膈散、銀翹散對早期膿毒癥炎癥因子干預(yù)作用比較研究中顯示銀翹散能抑制早期膿毒癥衛(wèi)分證促炎因子IL-1β、TNF-α的釋放而減輕炎癥反應(yīng)，但涼膈散則不能［21］。奚小土等利用清氣涼營湯治療膿毒癥氣營時期發(fā)熱與西醫(yī)常規(guī)治療相比有統(tǒng)計學(xué)意義［22］。張愛萍用犀角地黃湯加減方治療膿毒癥（毒熱內(nèi)盛證）的臨床硏究，其聯(lián)合西醫(yī)治療能減輕患者的炎癥反應(yīng)，改善器官灌注，改善凝血功能，縮短抗生素使用時間及住院時間［23］。

張儉等強(qiáng)調(diào)以“三焦”統(tǒng)領(lǐng)臟腑經(jīng)絡(luò)，即手太陰肺、手少陰心經(jīng)、手厥陰心包等上焦臟腑經(jīng)絡(luò)者為上焦溫病；這個階段的患者病情大部分相對較輕，認(rèn)為Sepsis初期，此期發(fā)熱，熱犯肺者以選桑菊飲、銀翹散；熱入心包者以選“涼開三寶”［24］。足陽明胃和足太陰脾等中焦臟腑經(jīng)絡(luò)者為中焦溫病，病邪侵入中焦，多出現(xiàn)急性心力衰竭、缺氧、血壓增高等病情，甚至死亡，為Sepsis中期表現(xiàn)，陽明燥熱者以選大承氣湯、增液承氣湯，太陰濕熱者，方選三仁湯。足少陰腎、足厥陰肝、足太陽膀胱等下焦臟腑經(jīng)絡(luò)者為下焦溫病，若進(jìn)一步發(fā)展則出現(xiàn)逆?zhèn)?、?nèi)陷，多表現(xiàn)為“內(nèi)閉外脫，氣陰耗竭”。患者多表現(xiàn)為高熱不退、煩躁不安、四肢厥逆，多為急性肝腎功能衰竭、彌漫性血管內(nèi)凝血等危重病癥，為Sepsis后期表現(xiàn)，此期的發(fā)熱為肝腎陰虛，虛風(fēng)內(nèi)動者，方選加減復(fù)脈湯、三甲復(fù)脈湯；熱結(jié)膀胱，濕阻大腸者，方選八正散、大承氣湯等。其中王亞用三仁湯治療濕熱型外感發(fā)熱 100例總有效率 97%［25］。

王今達(dá)教授等在傷寒和溫病學(xué)說的基礎(chǔ)上運(yùn)用中醫(yī)理論解釋膿毒癥，提出“三證三法”：毒熱證與清熱解毒法；瘀血證與活血化瘀法；急性虛證與扶正固本法［26］。曹書華等在此基礎(chǔ)上將膿毒癥的辨證思路進(jìn)一步完善，提出“四證四法”。各證都有不同程度的發(fā)熱，對其瘀血癥發(fā)熱，可用丹參注射液、血必凈注射液［27］。劉娟研究顯示血必凈對感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征具有顯著療效。急性虛證發(fā)熱可用生脈（參麥）注射液，參附注射液等。腑氣不通證發(fā)熱可用大黃制劑，毒熱證發(fā)熱可用熱毒清針劑，痰熱清針劑［28］。熊旭東等利用通腑瀉熱活血方治療膿毒癥熱毒熾盛證，并認(rèn)為其可以抑制膿毒癥早期促炎因子的釋放，減輕炎癥反應(yīng)［29］。

張淑文通過大量的臨床實(shí)踐研究，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，建立了膿毒癥、重癥膿毒癥的中醫(yī)辨證4個證型。重癥急性熱性?。ㄖ匕Y膿毒癥、感染性多臟器衰竭）的4個主要中醫(yī)證型：實(shí)熱證、血瘀證、腑氣不通證和厥脫證。其中熱證：實(shí)熱證、熱夾濕證、熱盛傷陰證張老擅用復(fù)方清熱顆粒加減治療。研究表明復(fù)方清熱顆粒聯(lián)合西藥治療膿毒癥、急性肺炎患者療效確切，可縮短體溫降至正常的天數(shù)，另有其他醫(yī)者運(yùn)用應(yīng)用針刺、放血及拔灌等治療方法進(jìn)行降溫處理，也得到了較好的效果［30］。

3 現(xiàn)況與展望

近年來，中醫(yī)藥防治Sepsis的研究方興未艾，從清除內(nèi)毒素、拮抗炎癥反應(yīng)、提高機(jī)體免疫力、保護(hù)器官功能等多途徑、多環(huán)節(jié)進(jìn)行了一系列的探索，充分展現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念和辨證論治的優(yōu)勢，但也存在一些問題。如在膿毒癥發(fā)熱等癥狀上始終沒有較好的控制辦法，原因在于膿毒癥病因病機(jī)缺乏準(zhǔn)確的認(rèn)識，尤其是辨證分析需進(jìn)一步規(guī)范化。膿毒癥患者發(fā)熱有虛實(shí)之別，亦有虛實(shí)夾雜，臨床治療中多按照實(shí)熱內(nèi)熾、濕熱蘊(yùn)結(jié)、邪郁少陽、陰虛內(nèi)熱、氣虛發(fā)熱等證型論治。這體現(xiàn)了中醫(yī)對膿毒癥發(fā)熱治療的辨證求因，審因論治。發(fā)熱控制不良寓意著患者的病情惡化，須盡快辨析病因，明確治法，減輕對機(jī)體的損害。因此，我們研究者應(yīng)該進(jìn)一步加強(qiáng)對Sepsis本質(zhì)的認(rèn)識；運(yùn)用有效的辨證思維，在中醫(yī)學(xué)理論的指導(dǎo)下，優(yōu)選組方配伍，開發(fā)出切實(shí)有效的防治診療，從而降低Sepsis發(fā)病率和病死率，提高我國危重病的救治水平。基于此，我課題組自2008年以來致力于中西醫(yī)結(jié)合治療膿毒癥的研究，積累了較為豐富的臨床診療經(jīng)驗(yàn)。研究表明膿毒癥炎癥反應(yīng)劇烈時期氣分證較明顯，并認(rèn)為“把好氣分關(guān)”是防治溫病的關(guān)鍵［31］，以升降散加減對癥治療，對控制發(fā)熱等癥狀有較好療效。

［1］Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al．The third international consensus definitions for sepsis and septic shock（Sep-sis-3）［J］．JAMA，2016，315（8）：801．

［2］王超，李秦，徐定華，等.410例重癥膿毒癥患者中醫(yī)證候的臨床分析［J］.中國中醫(yī)急癥，2014，23（7）：1242-1244.

［3］Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Survi-ving sepsis campaign：international guidelines for manage-ment of severe sepsis and septic shock： 2012［J］.CritCare Med，2013，41（2）：580-637.

［4］Konrad Reinhart.Rev Bras Ter Intensiva［J］.JAMA，2013，25（1）：3-5.

［5］趙國楨，郭玉紅，李博，等.中醫(yī)藥防治膿毒癥的研究進(jìn)展［J］.中國中藥雜志，2017，63（8）：1423-1429.

［6］中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會．中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南 （2014）［J］．中華危重病急救醫(yī)學(xué)，2015，27（6）：401-426．

［7］黃偉，萬獻(xiàn)堯.2013版嚴(yán)重全身性感染和感染性休克處理指南解讀［J］.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2013，33（11）：866-868.

［8］Schortgen F，Clabult K，Katsahian S，et al.Fever control using external cooling in septic shock：a randomized controlled trial［J］.Am J Respir Crit Care Med，2012，185（10）：1088-1095.

［9］Drewry AM，Hotchkiss RS.Counterpoint：Should antipyretic therapy be given rountinely to febrile patients in septic shock NO［J］.Chest，2013，144（4）：1098-1098，1101-1103.

［10］高葉.目標(biāo)性體溫管理在膿毒癥發(fā)熱患者臨床應(yīng)用中的研究［D］.蘇州：蘇州大學(xué)，2016.

［11］李志軍.“三證三法”及“菌毒炎并治”治療膿毒癥的研究進(jìn)展［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2012，19（6）：553-554.

［12］林孟柯.膿毒癥急性腎損傷的中醫(yī)證候特征及危險因素回顧性研究［D］.北京：北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

［13］羅天扶.膿毒癥肝功能因素與中醫(yī)證候分析及臨床預(yù)后相關(guān)性研究［D］.廣州：廣州中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

［14］何煜舟，汪云開，祝晨，等.中醫(yī)辨證治療膿毒癥臨床研究［J］.中國中醫(yī)急癥，2012，21（4）：524-525.

［15］張巍，蘇麗萍.中醫(yī)辯證治療外感發(fā)熱的臨床療效研究［J］.成都醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2016，11（05）：613-615.

［16］葉燁，周仙仕.從內(nèi)傷發(fā)熱論治膿毒癥［J］.新中醫(yī)，2016，48（8）：3-5.

［17］郭任.傷寒六經(jīng)病變本質(zhì)探究［J］.河南中醫(yī)，2009，34（3）：221-223.

［18］余德海.小柴胡湯治療長期發(fā)熱65例［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2016，14（7）：93-94.

［19］吳冉冉，王欣.白虎湯、大承氣湯對不同發(fā)熱模型大鼠退熱作用實(shí)驗(yàn)研究［J］.山東中醫(yī)雜志，2012，31（7）：506-508.

［20］郭宏敏.衛(wèi)氣營血辨證與老年全身炎癥反應(yīng)綜合征客觀指標(biāo)的相關(guān)性研究［A］.中華中醫(yī)藥學(xué)會.第十次中醫(yī)藥防治老年病學(xué)術(shù)交流會論文集［C］.中華中醫(yī)藥學(xué)會：2012：3.

［21］何宜榮，趙國榮，肖碧躍，等.涼膈散、銀翹散對早期膿毒癥炎癥因子干預(yù)作用比較研究［J］.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2016，36（12）：7-10.

［22］奚小土，鐘世杰，黃宏強(qiáng)，等.清氣涼營湯治療膿毒癥30例 APACHEⅢ評分的臨床觀察［J］.新中醫(yī)，2009，41（8）：61-62.

［23］張愛萍.犀角地黃湯加減方治療膿毒癥（毒熱內(nèi)盛證）的臨床研究［D］.南京：南京中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

［24］張儉，龔虹，孔祥照.從三焦辨證探討膿毒癥傳變規(guī)律及其治療［J］.新中醫(yī)，2013，45（8）：211-213.

［25］王亞.三仁湯治療濕熱型外感發(fā)熱100例［J］.中國實(shí)用醫(yī)藥，2010，5（3）：176.

［26］葉勇.“三證三法”的整體觀與運(yùn)動觀.云南省中醫(yī)藥學(xué)會、云南省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會、云南省針灸學(xué)會、云南省民族民間醫(yī)藥學(xué)會.首屆蘭茂中醫(yī)藥發(fā)展學(xué)術(shù)論壇暨云南省中醫(yī)藥界2014′學(xué)術(shù)年會論文匯編［C］.云南省中醫(yī)藥學(xué)會、云南省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會、云南省針灸學(xué)會、云南省民族民間醫(yī)藥學(xué)會，2014：5.

［27］曹書華，王今達(dá)，李銀平.從“菌毒并治”到“四證四法”——關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療多器官功能障礙綜合征辨證思路的深入與完善［J］.中國危重病急救醫(yī)學(xué)，2005，17（11）：7-9.

［28］劉娟.血必凈治療膿毒癥40例臨床體會［J］.深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，2016，26（18）：68-69.

［29］王倩，李淑芳，熊旭東.通腑瀉熱活血方對膿毒癥熱毒熾盛證患者炎性因子的影響［J］.中國中醫(yī)急癥，2011，20（7）：1048-1049，1078.

［30］杜琨，王超.張淑文教授診治膿毒癥、重癥膿毒癥學(xué)術(shù)思想［J］.中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠(yuǎn)程教育，2015，14（19）：30-32.

［31］高斌，李仁柱，朱亮，等.升降散對初期膿毒癥患者中醫(yī)癥候的干預(yù)研究［J］.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2009，11（12）：100-102.