冠心病經皮冠狀動脈介入治療后再狹窄的中西醫(yī)結合防治研究進展

常榮凱 張培影

（1.南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210023；2.江蘇省徐州市中心醫(yī)院，江蘇 徐州 221009）

冠心?。–HD）的病理機制是冠狀動脈血管出現(xiàn)動脈粥樣硬化，引起病變血管狹窄甚至完全阻塞，進而導致器官病變；該病發(fā)病率高，是目前最常見的疾病之一，據(jù)2009年的數(shù)據(jù)統(tǒng)計結果，冠心病死亡率在中國城市居民中為94.96/10萬，農村為71.27/10萬，對人類的生命健康造成嚴重的威脅。自1977年Grucntzig第一次在人體實施經皮冠狀動脈成形術（PTCA）以來，經過40年廣大醫(yī)務工作者的不懈努力，經皮冠狀動脈介入治療（PCI）不僅為冠心病的治療手段提供了一種新的方案，并且該技術日漸成熟，目前被廣泛應用于臨床，也被認為是日后最有前途的技術之一。PCI術能夠有效地重建患者病變血管的血運，消除或者減輕患者的痛苦，積極提高患者的生活質量，并且可有效地減少急性心肌梗死（AMI）的死亡率與致殘率。雖然隨著手術醫(yī)師經驗的積累、影像檢查設備不斷更新、導管技術日益先進、支持系統(tǒng)不斷進步，PCI的治療效果早已經獲得了充分的肯定，但再狹窄（RS）的發(fā)生率極大地限制了PCI術的臨床療效［1］，困擾著該項技術遠期療效的評價。

1 PCI術后再狹窄形成機制的現(xiàn)代研究

1.1 血管彈性回縮 常規(guī)PCI術后局部血管的最小血管內徑（MLD）和最小橫截面積（MCSA）均要小于術中球囊擴張時血管的直徑及橫截面積，在球囊撤除后血管管腔所損失的增量即稱為彈性回縮。Rensing等研究冠心病患者實施PTCA手術，在球囊成功擴張冠脈病變血管并安全撤出后，立即測量擴張血管管腔的橫截面積，按照理論推測可以獲得一定程度的擴張效果，但實際上在球囊撤出后至少有一半的理論擴張面積消失。部分學者認為彈性回縮是PTCA早期發(fā)生再狹窄的主要機制，同時也有包括Rensing在內的大部分學者認為支架的植入可基本消除這種彈性回縮所帶來的狹窄［2］。 Costa 等［3］采用血管內超聲（IVUS）手段，追蹤隨訪PCI術后6個月的患者，發(fā)現(xiàn)支架植入患者病變血管的支架對稱指數(shù)與支架容積并沒有產生明顯變化，說明在隨訪期內，病變血管并沒有出現(xiàn)慢性回縮（CER）。吳軼喆等［4］追蹤隨訪植入第3代完全可降解支架冠心病患者1個月，通過復查冠脈造影，或完善IVUS檢查，發(fā)現(xiàn)上述PCI術后患者并沒有出現(xiàn)明顯的支架彈性回縮。

1.2 血管內皮損傷及血栓形成 在支架植入手術中，導絲通過血管進入冠脈病變部位，在輸送過程中會與血管壁產生一定的摩擦，隨后球囊擴張病變血管時會產生一定的壓力，同時支架對病變血管壁也會產生較強的擠壓；以上各種因素都可以引起病變血管斑塊破裂，或者導致血管內膜剝脫、撕裂等情況，刺激血管內膜增殖，進而導致血栓形成。Li W等將SD大鼠作為研究對象，通過球囊刺激造成其動脈內膜出現(xiàn)一定程度的損傷，定時觀察，發(fā)現(xiàn)7 d后受損的內膜開始增殖，在第14日達到高峰［5］。另外，血管內膜受損，內膜下膠原完全暴露在血流當中，刺激內源性或者外源性凝血途徑產生瀑布式連鎖反應，激活纖維蛋白原，在此基礎上血小板聚集，冠脈痙攣，最后血栓形成，出現(xiàn)血管再狹窄［6］。

1.3 細胞因子和炎癥介質介導炎癥反應 PCI術后，特別是冠狀動脈支架植入術（ICSI）后，支架支撐局部病變血管壁，對它產生持續(xù)的慢性機械刺激，與此同時，支架對于人體而言屬于異物，會激發(fā)人體的免疫系統(tǒng)發(fā)生排異反應，誘使中性粒細胞、內皮細胞、淋巴細胞、單核巨噬細胞等各種細胞合并并分泌多種炎癥介質與細胞因子，比如C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-1（IL-1）、黏附分子（AM）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等，通過一系列反應刺激血管壁產生炎癥。西方現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)［7］，血管炎癥是支架植入術后再狹窄的重要原因，血管內皮細胞受損、炎癥因子的合成與釋放、血小板與白細胞兩者協(xié)同作用，破壞血管、各種化學誘導物的產生等諸多因素都在再狹窄發(fā)病機制中發(fā)揮著不可或缺的作用。Taguchi等研究同樣證實，支架植入術后患者合并各種并發(fā)癥，或者出現(xiàn)病變血管再狹窄的關鍵原因之一就是炎癥反應［8］。Caixeta等將進行PCI手術的ACS患者納入研究對象，進行長達6個月的追蹤隨訪，結果表明，支架內再狹窄的患者與支架內沒有出現(xiàn)再狹窄的患者相比，前者的TNF-α含量顯著升高，說明TNF-α在支架內再狹窄的機制中起著一定的作用［9］。

1.4 基質重塑 基質金屬蛋白酶（MMP）是鈣鋅依賴的膠原活性物質，它能特異性降解細胞外基質（ECM），通過調節(jié)細胞基質重建，細胞外MMP可影響血管平滑肌的增殖、遷移，從而進一步影響再狹窄的形成。劉永勝等通過觀察冠心病PCI術后患者，發(fā)現(xiàn)與非再狹窄組相比，再狹窄組患者血清中MMP-9的 水 平 明 顯 增 高［10］。 Katsaros 等［11］在 大 鼠 體 內 注 射MMP抑制劑后，發(fā)現(xiàn)其可以抑制血管平滑肌細胞的游走遷移作用，并且能夠抑制血管損傷后的血管內膜增生。

1.5 腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）過度激活 血管內膜受損不僅會刺激機體血栓生成，而且可以刺激RAS系統(tǒng)過度亢進，局部組織的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）含量明顯上升。國內曾報道隨機選擇北京協(xié)和醫(yī)院心血管內科住院患者654例，納入標準之一是所有病人都進行了擇期PCI手術，研究目的是檢測患者血漿AngⅡ含量，及統(tǒng)計院內主要心血管不良事件，研究結果證實：出現(xiàn)不良事件與未發(fā)生該類事件的患者比較，前者的血漿AngⅡ含量明顯上升［12］。多因素Logistic回歸分析表明，Ang-II是冠心病患者院內心血管不良事件的獨立危險因素。血漿AngⅡ含量與擇期PCI手術患者的院內不良事件預后密切相關，有一定的預測價值。

1.6 其他機制 除上述機制外，內皮祖細胞增殖遷移、P-選擇素、細胞周期調控、妊娠相關α-血漿蛋白等對PCI術后再狹窄的形成均有一定的影響，盡可能減少或避免以上機制的形成對于減少再狹窄的發(fā)生率同樣具有很大的意義。

2 PCI術后再狹窄的常規(guī)藥物防治

2.1 抗血小板、抗凝藥物 經過大量的實驗研究與臨床經驗總結，目前普遍認可冠心病治療的首選藥物是阿司匹林與氯吡格雷，這也是目前能夠有效預防支架內再狹窄，特別是支架內血栓形成引起的再狹窄病變的指南推薦藥物；PCI術后，尤其是ACS患者PCI術后常同時使用抗凝藥物-低分子肝素或者肝素預防血栓形成。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板聚集，能更有效地阻止血小板活化、粘集，避免血栓形成，從而改善冠狀動脈血流，減少心血管不良事件的發(fā)生率［13］。王志永等通過臨床試驗表明，冠心病患者行PCI手術之后，常規(guī)服用阿司匹林與氯吡格雷雙重抗血小板聚集，可以顯著減少術后主要心腦血管不良事件，與此同時，術后患者出現(xiàn)血小板下降與出血的概率并沒有隨之上升［14］。近年來，替格瑞洛作為新型抗血小板藥物越來越受到臨床的重視，多部冠心病相關的權威指南也將其收入其中。替格瑞洛是一種腺苷二磷酸受體拮抗藥，可以選擇性地抑制P2Y12受體抑制藥的活性，與P2Y12可逆結合，預防出血以及心血管事件。賈珠銀等收集84例ACS患者作為研究對象，按照隨機方式將所有患者劃分為實驗組與對照組，觀察以下不良終點事件：再狹窄發(fā)生率，急性心梗的發(fā)作次數(shù)與持續(xù)時間等；所有患者手術前常規(guī)服用雙聯(lián)抗血小板聚集藥物的負荷劑量，并連續(xù)服用7 d。介入術后，兩組患者的口服藥物有所區(qū)別，對照組單服阿司匹林，實驗組采取的是聯(lián)合服藥方案，即阿司匹林加替格瑞洛90 mg/d，兩組患者按照各自的治療方案連續(xù)服藥6個月。在隨后的追蹤隨訪中發(fā)現(xiàn)，實驗組的不良重點事件與對照組相比明顯下降。研究表明阿司匹林聯(lián)合替格瑞洛雙重抗血小板聚集對于ACS的療效更加明顯，并且不會增加不良事件概率［15］。

2.2 降脂藥物 他汀類藥物是目前使用最廣泛的降脂類藥物，屬于HMG-CoA（羥甲基戊二酰輔酶A）還原酶抑制劑，其作用機制是與HMG-CoA還原酶競爭細胞內結合位點，從源頭上降低膽固醇的合成，最終達到使體內膽固醇清除水平增加的目的。國內研究表明［16］，瑞舒伐他汀可以顯著減少PCI術后患者的白細胞介素-18（IL-18）、超敏 C 反應蛋白（hs-CRP）、血脂含量，減少PCI術后患者發(fā)生心血管不良事件的概率。楊賢義等將ACS患者作為研究對象，按隨機原則分為對照組與實驗組，所有ACS患者PCI術后都予以常規(guī)藥物治療，如低分子肝素、阿司匹林、美托洛爾等；實驗組在常規(guī)用藥基礎上加用瑞舒伐他汀，追蹤隨訪3個月，實驗組的心血管不良事件發(fā)生率（11.11%）、再狹窄率（5.56%）明顯低于對照組［17］。

2.3 其他藥物 吡格列酮是最常用的治療糖尿病的藥物之一，屬于噻唑烷二酮類，作用機制依賴于胰島素的存在，能提高機體對胰島素的敏感性，減少胰島素靶器官抵抗性，目前主要用于2型糖尿病或者非胰島素依賴性糖尿?。∟IDDM）。 近年研究發(fā)現(xiàn)［18］，患者在接受吡格列酮治療后，支架內新生內膜的體積顯著下降，在防止再狹窄方面有一定的作用。西洛他唑作為新型磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，同樣在再狹窄的防止中發(fā)揮著越來越重要的作用。臨床研究表明，如果PCI術后患者在常規(guī)雙重抗血小板聚集的基礎上，加用西洛他唑進行三聯(lián)抗血小板治療，可以明顯減少術后患者的支架內再狹窄發(fā)生率，并且安全性比較高，不會增加出血等風險［19］。此外，卡維地洛、西羅莫司、紫杉醇等藥物均在再狹窄的防治中起到了一定療效。

3 PCI術后再狹窄的中西醫(yī)結合防治

3.1 中醫(yī)對于PCI術后再狹窄的認識 PCI術后患者發(fā)生支架內再狹窄的癥狀一般為胸痛、胸悶，疼痛性質為壓榨樣、憋悶樣或緊縮樣，可放射至其他部位，與典型的冠心病癥狀相似，屬中醫(yī)學“胸痹心痛”范疇?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證治》有言“陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者，責其極虛也。今陽虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也”，提出胸痹主要的病機在于“陽微陰弦”，實質為本虛標實之證。陳可冀院士提出支架內再狹窄的病因病機是血管內膜在各種因素下受損引起“瘀血阻滯，血脈不通”，中醫(yī)辨證屬于“血瘀證”，人體氣血瘀滯，不通則痛，因此導致血管內支架再狹窄［20］。郭維琴教授提出，冠心病患者出現(xiàn)胸痛癥狀的病因是由于氣虛血瘀痰阻，患者通過行PCI術雖然有效疏通了血管脈道，但是患者已經出現(xiàn)了心氣、心陽的耗損，支架對于血管有著持續(xù)的慢性損傷，因此人體正氣持續(xù)損傷，則“虛上加虛”［21］。國醫(yī)大師鄧鐵濤教授也指出［22］，PCI術屬中醫(yī)“祛邪”之法，易致正氣耗傷，正氣不足則使得血瘀、痰濁內生，以本虛為主，兼有實邪，共同導致胸痹的發(fā)生。靳宏光等提出，胸痹的主要證型實際上是痰瘀癥，痰與瘀不僅是胸痹病的病理產物，兩者同時又可以作用于人體，推動胸痹病的發(fā)展，相互影響，互相轉化。血管壁脂質不正常堆積而生痰，血細胞黏滯堆積而生瘀。痰瘀互結損害血管內皮，導致患者心脈受阻痹結，進一步加重血瘀之癥，這就是由痰生瘀的發(fā)病機制［23］。近年來，國內外眾多學者開始在PCI術后患者防治再狹窄的治療上采取在西醫(yī)常規(guī)治療的基礎上，聯(lián)合使用經方、中成藥或中藥提取物的方案，取得了頗為良好的療效。

3.2 與血府逐瘀湯/膠囊聯(lián)合應用 清·王清任在 《醫(yī)林改錯》書籍中首次提及血府逐瘀湯，該方主要用于治療“胸中血府血瘀”等各種痹癥，藥性較溫和，配伍合理，可以化瘀而不傷血，理氣而不耗氣，對于各種瘀血阻滯病癥有明顯的療效。國內學者通過臨床研究證實［24］血府逐瘀湯在確診急性冠狀動脈綜合征并行PCI術的患者中可以降低其血脂水平，抑制炎癥反應，有顯著抗炎作用，可明顯降低患者心血管事件的發(fā)生。王凱等［25］納入150例PCI術后患者作為研究對象，隨機分成兩組，對照組75例，研究組75例，對照的治療方案主要是常規(guī)治療，研究組為常規(guī)治療+血府逐瘀膠囊，定期追蹤隨訪，1年后所有患者復查冠脈造影，造影結果表明研究組支架內再狹窄的發(fā)生率為10.7%，低于對照組的23.3%。

3.3 與通心絡膠囊聯(lián)合應用 通心絡膠囊的組方包括土鱉蟲、人參、冰片、降香、水蛭、炒酸棗仁、蟬蛻、制乳香、檀香、赤芍、全蝎、蜈蚣等成分，能夠起到活血通絡、益氣止痛的作用。黃俊教授的研究表明，家兔血管被球囊擴張受損后，血管內膜出現(xiàn)不同程度的增殖，給家兔喂服通心絡膠囊，能夠顯著抑制內膜的增殖，可有效控制血管再狹窄［26］。國內大量臨床試驗同樣證實［27］，通心絡能夠顯著減少患者LDL與TC含量，抑制血管平滑肌細胞增殖，降低患者體內的血液黏稠度，減少其血漿纖維蛋白原濃度，阻止炎性因子的合成與釋放。陸宏偉等納入180例PCI術后患者作為研究對象，隨機分成兩組，其中對照組90例，實驗組90例，所有病人都常規(guī)服用PCI術后西藥，對照組予以安慰劑；實驗組則加用通心絡；兩組均連續(xù)服用12個月。追蹤隨訪表明，實驗組與對照組相比，前者的心血管不良事件發(fā)生率顯著降低，說明聯(lián)用通心絡可以顯著降低支架內再狹窄的發(fā)生率，與單用西藥而言，療效更佳［28］。

3.4 與復方丹參滴丸聯(lián)合應用 復方丹參滴丸主要由冰片、三七、丹參組成。有研究表明，該藥方的有效成分是三七總皂苷與丹參素。經現(xiàn)代藥理學研究結果表明［29-31］，復方丹參滴丸具有穩(wěn)定粥樣斑塊、抑制炎癥因子、改善血流動力學指標、調節(jié)血脂、抑制心室重構等功效，能夠對心臟起到較好的保護作用。宋杰麗等通過建立PTCA再狹窄動物模型，隨機分為兩組，對照組單獨使用阿托伐他汀，實驗組采取聯(lián)合用藥的方式，即阿托伐他汀+復方丹參滴丸，結果表明，實驗組與對照組相比，前者的血管管腔橫截面積顯著增加，內膜增生面積顯著降低，內膜增生百分比顯著降低［32］。方芳等研究120例冠心病患者，所有患者都確診為急性心肌梗死，并且行PCI術，隨機分為兩組，對照組常規(guī)服用雙抗藥物，實驗組在雙抗藥物的基礎上加用了復方丹參滴丸，一直服用3個月，實驗組與對照組相比較，前者的N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-8水平顯著降低，對比心臟彩超左心室舒張末期內徑 （LVEDD）、室間隔（IVS）、左室擴張（LVD）值較對照組亦顯著降低。結果說明加用復方丹參滴丸可以在一定程度上抑制患者的左室重構［33］。

3.5 與其他藥物聯(lián)合應用 此外，國內學者還將麝香保心丸、血脂康膠囊、芪參益氣滴丸等藥物同常規(guī)治療藥物聯(lián)合使用，均較單獨應用常規(guī)藥物取得了更為良好的療效［34-36］。

4 總結與展望

PCI術后支架內再狹窄從中醫(yī)角度分析，實際上屬于“胸痹心痛”的概念，絕大部分和痰阻、血瘀、氣虛等發(fā)病機制密切相關。大量臨床研究證實，常規(guī)西醫(yī)治療的基礎上加用具有化瘀、祛痰、益氣等功效的中成藥聯(lián)合治療，可明顯降低再狹窄的發(fā)生，極大改善患者預后。近年來，隨著國內各界專家學者對于再狹窄形成的中醫(yī)病因病機的不斷深入探討以及相關證型辨證論治的不斷完善，中醫(yī)藥相關治療手段在再狹窄的防治中扮演著越來越重要的角色。在看到光明前景的同時，我們同樣應該清醒地認識到，中西醫(yī)結合的防治手段在國內并未得到廣泛開展，在國際學界也鮮被認可。究其原因，目前中醫(yī)藥防治再狹窄的大樣本實驗依然不夠豐富，相關中醫(yī)藥方劑的現(xiàn)代藥理學研究依然不夠完善，中西醫(yī)結合防治仍缺乏循證醫(yī)學的支持。成立醫(yī)學合作中心，促進多個醫(yī)學機構聯(lián)手合作，建立專業(yè)體系，收集大批資料、數(shù)據(jù)與樣本，推動中西醫(yī)結合的診斷與治療；深入開展中醫(yī)藥理論研究，為中醫(yī)提供現(xiàn)代科學依據(jù)支持等等，都是我們下一步需要不斷進取的方向。我們深信，通過醫(yī)學科技的進步和廣大醫(yī)務工作者的共同努力，中西醫(yī)結合治療必將會為防治PCI術后再狹窄的有力武器。