中醫(yī)藥療法對(duì)睡眠障礙相關(guān)性心血管疾病的干預(yù)作用進(jìn)展綜述*

祁 鵬 鞏倩惠 姜海蓉 彭方毅 胡雪松 徐一凡 劉明懷，△

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長(zhǎng)沙 410208；2.重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心，重慶 400036；3.重慶市墊江縣中醫(yī)院，重慶 408300）

睡眠障礙是正常的睡眠狀態(tài)與正常的覺(jué)醒狀態(tài)之間的規(guī)律發(fā)生紊亂的一種病理表現(xiàn)，包括各種病理因素所導(dǎo)致的失眠、過(guò)度嗜睡狀態(tài)以及睡眠呼吸暫停障礙和各種睡眠行為異常等，由多種因素綜合引起［1］。隨著近現(xiàn)代社會(huì)的快速發(fā)展，生活節(jié)奏的提高，信息網(wǎng)絡(luò)的普及以及電子產(chǎn)品的大眾化，導(dǎo)致睡眠障礙患者日益增多。研究指出，睡眠的障礙常與身體疾病之間具有很密切的聯(lián)系［2］。而睡眠的異常則最初就可影響心血管系統(tǒng)的健康，一項(xiàng)關(guān)于睡眠與心血管系統(tǒng)的流行病學(xué)調(diào)查顯示睡眠的持續(xù)時(shí)間與冠心病的發(fā)病概率呈負(fù)相關(guān)，睡眠的不足可導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加［3］。隨著臨床醫(yī)師以及心理學(xué)家對(duì)睡眠障礙的重視，認(rèn)識(shí)到睡眠障礙對(duì)心血管的危害，因此，明確睡眠障礙影響冠心病的機(jī)制以及針對(duì)性的治療具有重要意義。

1 睡眠障礙與心血管疾病的關(guān)系

睡眠障礙與冠心病：Fukuoka R等研究發(fā)現(xiàn)，患有睡眠障礙的人其血液中的致炎因子的水平較正常明顯升高，使得動(dòng)脈粥樣斑塊容易形成，甚至使不穩(wěn)定斑塊破裂出血形成血栓，導(dǎo)致冠心病事件發(fā)生［4］。Bernd Kowal等的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，首次急性心肌梗死病例中超過(guò)20%男患者和至少1/3女患者患有睡眠障礙，其中對(duì)女性患者而言，睡眠障礙能夠增加血管事件風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)男性患者而言，睡眠障礙會(huì)導(dǎo)致其第一次心肌梗死后28 d里的死亡率［5］。睡眠障礙與心力衰竭：相關(guān)研究表明，心力衰竭患者的阻塞性睡眠呼吸暫?；疾÷蔬_(dá)40%～60%，較一般人群明顯升高［6］。隆雪原等提出阻塞性睡眠呼吸暫?？杉觿⌒氖业闹貥?gòu)［7］。國(guó)內(nèi)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，心力衰竭患者從呼吸紊亂到阻塞性睡眠呼吸暫停，隨著睡眠狀態(tài)的改變，心力衰竭病情隨之加重，使其死亡風(fēng)險(xiǎn)增加［8］。睡眠障礙與高血壓：一些學(xué)者提出，睡眠障礙是高血壓發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素之一［9］。彭健靈等表明，高血壓病患者的睡眠障礙發(fā)病率較一般人群增加，同時(shí)，合并睡眠障礙的高血壓病患者血壓晝夜變異性較大，血壓控制達(dá)標(biāo)率明顯降低［10］。近年的研究發(fā)現(xiàn)［11］，伴有睡眠障礙的中老年高血壓患者較不伴有睡眠障礙患者舒張壓高。

睡眠障礙與心律失常：國(guó)內(nèi)外普遍認(rèn)為，睡眠欠佳可以導(dǎo)致機(jī)體交感神經(jīng)系統(tǒng)活性明顯增強(qiáng)，副交感系統(tǒng)受到抑制，而心臟的自主節(jié)律受到交感神經(jīng)與副交感的共同調(diào)節(jié)，若一方出現(xiàn)異常都可引起心臟的自主節(jié)律出現(xiàn)異常。相關(guān)文獻(xiàn)研究顯示，質(zhì)量欠佳的睡眠可誘發(fā)加重焦慮、抑郁的心理，而兩者皆可使自主神經(jīng)的功能紊亂，改變心臟的自主節(jié)律，進(jìn)一步影響心率及血壓的穩(wěn)定［12］。

2 中醫(yī)學(xué)的認(rèn)識(shí)與防治

心臟病屬于中醫(yī)學(xué)“胸痹”“真心痛”等范疇。張仲景在《金匱要略·胸痹心痛短氣病脈證治》中指出了其脈證“夫脈當(dāng)取太過(guò)不及，陽(yáng)微陰……責(zé)其極虛也；今陽(yáng)虛知在上焦，所以胸痹、心痛者，以其陰弦故也”。其中“陽(yáng)微”指上焦陽(yáng)氣虛，“陰弦”指下焦陰寒濕過(guò)盛?！瓣?yáng)微陰弦”不僅僅是對(duì)脈象的描述，也是對(duì)中醫(yī)胸痹之病其病因病機(jī)的概括，道出胸痹為本虛標(biāo)實(shí)之證，為現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對(duì)冠心病的診治起到重要的指導(dǎo)作用。王永剛等提出冠心病的病機(jī)演變規(guī)律是以腎虛為本虛之證，痰濁、郁結(jié)、內(nèi)毒、血瘀等實(shí)證之邪相互夾雜、互為因果的動(dòng)態(tài)演變過(guò)程［13］。中醫(yī)藥在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，遵循辨證論治，具有多靶點(diǎn)、多途徑、副作用少、相互協(xié)調(diào)作用，對(duì)調(diào)節(jié)機(jī)體生理機(jī)能具有顯著優(yōu)勢(shì)。

2.1 單味中藥 在中藥典籍中存在許多具有寧心安神的單味中藥，如朱砂、龍骨、酸棗仁、柏子仁、首烏藤、丹參、三七、茯神、天麻等均歸心經(jīng)，養(yǎng)心活血以安神志，同時(shí)又可調(diào)理心脈以除痹痛之功效。實(shí)驗(yàn)證實(shí)丹參可改善腦部微循環(huán)而改善失眠［15］，同時(shí)丹參又可以活血祛瘀，通經(jīng)止痛，達(dá)到抗血小板聚集、阻止冠脈血栓形成預(yù)防冠心病事件發(fā)生。有研究還指出天麻的單體成份可以提高睡眠區(qū)域——下丘腦前區(qū)的活性，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用［16］。酸棗仁為臨床常用于治療睡眠障礙方藥中，其具有養(yǎng)心安神功效；在實(shí)驗(yàn)戊巴比妥鈉誘導(dǎo)小鼠睡眠時(shí)，通過(guò)提取酸棗仁的相關(guān)化學(xué)成分，并將其作用于小鼠，發(fā)現(xiàn)該提取物可顯著增加小鼠的睡眠時(shí)間，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，其作用機(jī)理可能與干預(yù)5-HT能系統(tǒng)以及GABA系統(tǒng)相關(guān)［17］，與此同時(shí)可以減少心律失常的發(fā)生。有研究指出九里香葉提取物可明顯縮短戊巴比妥鈉閾劑量睡眠潛伏期，提高睡眠發(fā)生率［18］。在一項(xiàng)關(guān)于失眠患者合并疾病及用藥情況分析的研究中發(fā)現(xiàn)［19］，臨床對(duì)睡眠障礙性心血管疾病的用藥以活血化瘀中藥制劑為主。

2.2 復(fù)合方劑 在治療心血管疾病常用方劑中一部分不僅具有活血化瘀、通絡(luò)止痛作用，同時(shí)也具有鎮(zhèn)靜安神、改善睡眠的作用。血府逐瘀湯在臨床常用于治療冠心病血瘀證，發(fā)現(xiàn)不僅可以改善冠心病癥狀，抑制心肌缺血性改變，一定程度上恢復(fù)血管活性因子水平和血管的形態(tài)［20］，而且對(duì)血瘀證導(dǎo)致的心神不寧亦具有改善作用。酸棗仁湯為張仲景用于治療“虛勞虛煩不得眠”之證，功可養(yǎng)陰清熱、寧心安神，對(duì)陰虛內(nèi)熱導(dǎo)致的失眠效果顯著；失眠患者服用加味酸棗仁湯煎劑后，發(fā)現(xiàn)血清中的DA水平顯著增加，與此同時(shí)也調(diào)節(jié)致炎因子，改善冠狀血管的慢性炎癥反應(yīng)，以保護(hù)心血管，改善心絞痛癥狀［21］。益氣活血安神方對(duì)冠心病PCI術(shù)后合并睡眠障礙者效果最佳，同時(shí)可以改善患者焦慮、抑郁狀況［22］。隨著中醫(yī)藥的發(fā)展，一些中藥方劑制成膠囊，不僅便于服用與攜帶，療效也顯著。其中三七方顆粒、血府逐瘀膠囊、棗仁安神膠囊、穩(wěn)心顆粒、百樂(lè)眠膠囊等通過(guò)改善睡眠引起的多種病理變化來(lái)預(yù)防冠心病事件的發(fā)生。賀敏等研究發(fā)現(xiàn)，三七方顆粒組改善睡眠的機(jī)制與海馬GABAARα1mRNA的表達(dá)增加顯著相關(guān)［23］。卞勇給予失眠小鼠高劑量百樂(lè)眠膠囊后發(fā)現(xiàn)，小鼠失眠癥狀得到顯著改善［24］。研究發(fā)現(xiàn)，寧心安神方中藥可以引起大鼠腦干、下丘腦GABA和GAD含量顯著增加［25］。近年的相關(guān)Meta分析表明溫膽湯加減方能夠有效治療睡眠障礙（痰熱內(nèi)擾證）及冠心病心絞痛，改善心絞痛臨床癥狀［26-27］。

2.3 針刺療法 針刺治療以中醫(yī)理論為指導(dǎo)，通過(guò)針刺特定穴位，可調(diào)整全身臟腑功能，疏通經(jīng)脈氣血，調(diào)和陰陽(yáng)以達(dá)到治療目的，具有療效肯定、適應(yīng)證廣等特點(diǎn)。針?biāo)幗Y(jié)合可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，提高臨床療效，在國(guó)內(nèi)外廣泛用于冠心病心絞痛的治療［28］。研究證明，針灸可調(diào)節(jié)人體自主神經(jīng)系統(tǒng)功能，使患者擺脫或降低對(duì)西藥安眠類(lèi)藥物的不良反應(yīng)和依賴(lài)性［29］。陳霞等就針灸治療冠心病穴位的選擇進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其心俞、膈俞、內(nèi)關(guān)、膻中、厥陰俞、三陰交、足三里、神門(mén)等穴在臨床上出現(xiàn)頻率最高［30］?！妒甙Y中醫(yī)臨床實(shí)踐指南》指出，治療失眠癥主穴為神門(mén)、三陰交、百會(huì)，輔穴為四神聰，配穴若為心脾兩虛者加心俞、脾俞、厥陰俞等，達(dá)到扶正補(bǔ)虛祛瘀、調(diào)節(jié)臟腑機(jī)能的作用［14］。梁睿智等通過(guò)對(duì)近10年針灸治療冠心病選穴規(guī)律的研究發(fā)現(xiàn)，選穴以?xún)?nèi)關(guān)、膈俞、膻中、心俞、足三里等為主，同時(shí)重用背俞穴與五輸穴［31］。楊明曉等就針灸治療失眠臨床選穴的研究中指出，針刺心、脾、肝、腎的背俞穴能調(diào)節(jié)腦神，此外，夾脊穴處匯聚了多條經(jīng)脈、經(jīng)筋，五臟之精氣相互交通，通過(guò)調(diào)理多臟腑的陰陽(yáng)平衡而達(dá)到治療頑固性失眠的目的?？梢?jiàn)臨床在診治冠心病及睡眠障礙的辨證選穴上具有密切相關(guān)性［32］。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著研究的深入，臨床醫(yī)師逐漸發(fā)現(xiàn)睡眠障礙對(duì)心血管疾病的發(fā)生與進(jìn)展具有顯著影響作用，已成為導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可通過(guò)影響其本身致病因素或危險(xiǎn)因素來(lái)誘發(fā)或加重病情，增加心血管疾病危險(xiǎn)事件的發(fā)生率。目前臨床及實(shí)驗(yàn)研究的相關(guān)性機(jī)制涉及自主神經(jīng)、激素分泌及代謝、炎癥因子影響、血脂血糖的代謝、血凝狀態(tài)等方面，以上機(jī)體的病理生理改變之間相互影響，通過(guò)直接或間接作用引起冠心病或增加其心血管事件發(fā)生率。中醫(yī)對(duì)心血管疾病與睡眠障礙的認(rèn)識(shí)具有明確的中醫(yī)理論支持，對(duì)其病因病機(jī)的相關(guān)性能夠全面闡述，通過(guò)綜述可發(fā)現(xiàn)多味單味藥、中醫(yī)方劑以及針灸療法可通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)、抗血小板聚集、改善血管內(nèi)皮功能、抑制炎癥介質(zhì)的釋放、降脂等途徑改善睡眠及心血管疾病臨床癥狀，延緩疾病的進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量上具有明顯優(yōu)勢(shì)。中醫(yī)藥療法防治睡眠障礙相關(guān)性心血管疾病具有很好的發(fā)展前景。

但目前對(duì)睡眠障礙影響冠心病的確切機(jī)制尚未明確闡明，臨床研究也并不多。因此，在今后的研究中應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)睡眠障礙影響冠心病的確切機(jī)制研究。目前就睡眠障礙與心血管疾病的相關(guān)性研究尚缺乏大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)支持，現(xiàn)階段的一些研究因其樣本量的不足，證據(jù)級(jí)別不高，無(wú)法有力說(shuō)明內(nèi)在聯(lián)系和闡明機(jī)制。因此，進(jìn)行大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)尤為重要，就其兩者之間的內(nèi)在機(jī)制進(jìn)行深入全面研究。同時(shí)，睡眠障礙對(duì)心血管疾病所產(chǎn)生的各種影響因素之間的關(guān)系以及中醫(yī)藥的干預(yù)作用的途徑和機(jī)制需要進(jìn)一步的深入研究。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究與臨床流行病學(xué)調(diào)查中，睡眠障礙相關(guān)性心血管疾病需要客觀的評(píng)價(jià)方案和標(biāo)準(zhǔn)，方便整體認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)展與預(yù)后，為以后中醫(yī)藥治療提供有力證據(jù)。