PCI術(shù)后消化道出血中醫(yī)藥防治進展*

張辰浩 孔曉琳 劉冠男 劉 杰 梁春玲 李 寧 張 然 楊大為 劉祖發(fā)

（中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102）

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)（PCI）后消化道出血是目前介入領(lǐng)域亟待解決的問題。PCI圍術(shù)期的標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療使得PCI術(shù)后血栓形成風(fēng)險顯著降低［1］，但同時也增加了出血風(fēng)險，特別是出血高危人群的消化道出血風(fēng)險。出血與雙抗本身有一定關(guān)系，阿司匹林可直接損傷胃腸道黏膜［2］，氯吡格雷可延遲胃黏膜損傷的愈合［3］。PCI術(shù)后消化道出血有較高的病死率，嚴(yán)重影響PCI的最終效果和遠期預(yù)后［4］。

目前西醫(yī)針對PCI術(shù)后消化道出血的防治存在一定難度。指南建議對于出血高?；颊叱Ｒ?guī)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）預(yù)防消化道出血［5］。 大部分臨床研究認(rèn)為以奧美拉唑為代表的PPI與氯吡格雷存在CYP2C19酶的競爭性抑制關(guān)系，可削弱氯吡格雷抗血小板作用，增加血栓事件的發(fā)生［6］。PCI術(shù)后出現(xiàn)消化道出血，若減?？顾ㄋ幬铮瑯訒黾又Ъ軆?nèi)血栓的風(fēng)險，導(dǎo)致致命的后果［7］。因此，防治PCI術(shù)后消化道出血必須兼顧療效與安全性。

近年來，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，運用傳統(tǒng)中藥防治PCI術(shù)后消化道出血取得了一定療效，體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀念和辨證論治的優(yōu)勢。筆者查閱近10年文獻，對PCI術(shù)后消化道出血的中醫(yī)病因病機、證候?qū)W特征、中藥復(fù)方治療、中成藥、中藥單體等方面的相關(guān)研究成果做一綜述。

1 PCI術(shù)后消化道出血的病因病機

PCI術(shù)后消化道出血屬于中醫(yī)學(xué)血證的“吐血”和“便血”范疇，但又有其特殊的病因機制。首先，PCI術(shù)直達病變部位，物理性開通狹窄或閉塞血管，類似“破血”作用，易耗傷正氣［8］。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，氣血二者互生互存，“氣為血之帥”，其意義包括：氣能生血，氣能行血以及氣能攝血。若氣不足，則失去氣對血的固攝和統(tǒng)領(lǐng)作用，則表現(xiàn)為血溢脈外。其次，PCI術(shù)后患者常出現(xiàn)焦慮和煩躁，心神不寧導(dǎo)致憂思傷脾［9］；術(shù)后患者需臥床靜養(yǎng)，特別是心梗患者需絕對臥床，活動量下降，胃腸蠕動減弱，進食減少，導(dǎo)致脾失健運［10］。 《類證治裁·內(nèi)景綜要》指出“諸血皆統(tǒng)于脾”，氣能攝血主要與脾統(tǒng)血相關(guān)。脾為氣血生化之源，脾運強健，氣血充盈，氣的固攝作用強，則血隨氣行，不會溢出脈外；反之，脾虛運化失司，化源不足，則氣虛統(tǒng)攝無力，血溢脈外而出血。因此，PCI術(shù)后消化道出血與PCI術(shù)后氣虛加重，脾虛導(dǎo)致氣不攝血有關(guān)。

2 PCI術(shù)后消化道出血的證候?qū)W研究

PCI術(shù)后總體的中醫(yī)病機可概括為本虛標(biāo)實，本虛以氣虛為主，標(biāo)實以血瘀為主［11］，在研究PCI術(shù)后消化道出血的證候?qū)W時不應(yīng)脫離PCI術(shù)后本虛標(biāo)實的總體病機。因此，中醫(yī)藥防治PCI術(shù)后消化道出血既要重視出血本身的機制，又要兼顧“血瘀”貫穿PCI術(shù)的始終這一理念［12］。張辰浩對801例接受PCI術(shù)治療的冠心病患者進行回顧性研究，分析出血高危人群的特點、PCI術(shù)后消化道出血患者的證候特征以及消化道出血與中醫(yī)證候的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)氣虛血瘀證與PCI術(shù)后消化道出血存在一定相關(guān)性，氣虛血瘀證與性別、年齡、收縮壓、肌酐清除率等同為消化道出血高危因素，從中醫(yī)證候?qū)W角度對西醫(yī)CRUSADE出血風(fēng)險評分進行了很好的補充［13］。孫非非等認(rèn)為PCI術(shù)后強化雙聯(lián)抗栓治療引起的胃腸道出血主要是脾胃虛弱，脾胃氣虛可致胃部抵御邪氣能力下降，易形成胃潰瘍；脾胃氣虛還與瘀血、食滯、痰飲等病理產(chǎn)物的生成有關(guān)［14］。臨床中患者可見腹痛、反酸、納差、便溏或黑便，活動后加重，胃脘疼痛陣發(fā)性加重等癥狀，多為氣虛血瘀證。

3 中醫(yī)藥防治PCI術(shù)后消化道出血

古代醫(yī)家對治療消化道出血有著精辟的論述，對今天防治PCI術(shù)后消化道出血仍具有指導(dǎo)意義?？娭俅肌断刃妖S醫(yī)學(xué)廣筆記》提出“宜行血不宜止血，血不行經(jīng)絡(luò)者，氣逆上奎，行血則血循經(jīng)絡(luò)，不止自止”。清·唐容川《血證論》闡述了氣血關(guān)系，綱領(lǐng)性地提出治血四法，即止血、消瘀、寧血、補血，被后世廣泛沿用。目前中醫(yī)藥防治PCI術(shù)后消化道出血取得了一定進展。

3.1 中藥復(fù)方治療 張辰浩采用前瞻性、隨機、對照、雙盲的試驗設(shè)計方法，經(jīng)CRUSADE評分篩選出血高?；颊?，觀察、比較益氣止血方（組成：黃芪、三七、大黃、白及、烏賊骨、太子參）與PPI泮托拉唑膠囊在預(yù)防PCI術(shù)后消化道出血的作用差異以及主要不良心臟事件的發(fā)生情況［13］。結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥益氣止血方可有效預(yù)防PCI術(shù)后出血高危人群的消化道出血，療效不弱于泮托拉唑膠囊；益氣止血方對冠心病中醫(yī)總體證候也有一定改善作用，對心悸、氣短等癥狀的改善程度優(yōu)于泮托拉唑膠囊；主要不良心臟事件發(fā)生率中藥較泮托拉唑鈉膠囊有一定下降趨勢，有待進一步擴大樣本量驗證。鄧鐵濤教授在臨床發(fā)現(xiàn)，冠心病介入術(shù)后患者胸痛明顯緩解，但多出現(xiàn)乏力、納差、脈虛等虛癥，辨證以脾虛居多，是術(shù)后消化道出血的根源，運用補益心脾、化痰活血的調(diào)脾護心法治療冠心病介入術(shù)后患者氣虛痰瘀證臨床效果較好［12］。葉雷等研究發(fā)現(xiàn)鄧鐵濤冠心方除了可以顧護脾胃，還可加強抗血小板藥物的作用［15］。總體來講防治PCI術(shù)后消化道出血的中藥復(fù)方研究目前仍然較少。

3.2 中成藥治療 云南白藥是目前研究最多的治療PCI術(shù)后消化道出血的中成藥。云南白藥的具有化瘀、止血、止痛等功效，臨床廣泛用于消化道出血的治療［16-18］。現(xiàn)代藥理研究顯示，云南白藥的凝血作用是通過提高血小板通透性，引起血小板成分釋放而產(chǎn)生的；另外，腺苷酸和鈣離子的釋放也起到一定止血作用［19］。

劉曉寧等選擇PCI術(shù)后服用雙聯(lián)抗血小板治療期間發(fā)生上消化道出血的患者，觀察藥物止血效果，發(fā)現(xiàn)云南白藥聯(lián)合凝血酶組在服藥72 h后消化道出血的止血率，120、168 h便潛血好轉(zhuǎn)率均明顯好于去甲腎上腺素對照組，治療組輸血量少于對照組，且未出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成等不良心臟事件［20］。

3.3 單味藥物 目前尚未找到單味中藥治療PCI術(shù)后消化道出血的文獻報道，檢索中藥組方治療PCI術(shù)后消化道出血的文獻發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)頻率最高的單味藥物為：黃芪、大黃、三七、白及。血瘀作為PCI術(shù)圍手術(shù)期的主要證候要素，對冠心病的預(yù)后有非常重要影響，對于PCI術(shù)后消化道出血的防治，要兼顧止血與活血的平衡，上述幾味中藥兼有止血及心臟保護多重作用，因此檢索頻率較高不足為奇［21-22］。1）黃芪?！端庮惙ㄏ蟆分杏杏涊d“善治脾胃虛弱……血脈不行”?，F(xiàn)代研究證實，黃芪主要藥理活性成分為黃芪多糖、黃芪皂苷和黃芪異黃酮。米紅等認(rèn)為，黃芪總苷通過抑制H+，K+-ATP酶及胃蛋白酶的活性，降低H+，K+-ATP酶mRNA表達，降低胃酸的分泌，減弱胃酸對胃黏膜的刺激，對胃黏膜有保護作用［23］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃芪除了具有保護胃黏膜的作用外，還可增加冠脈血流，縮小梗死面積，正性肌力和改善心臟舒張功能的作用。其活性成分可通過多靶點和不同機制影響內(nèi)皮細胞功能的信號通路，保護血管內(nèi)皮，產(chǎn)生心血管藥理作用［24］。2）大黃。唐容川概括為“大黃一味氣藥，又血藥，止血不留瘀，尤為妙藥”。大黃苦寒入脾胃經(jīng)，具有瀉火涼血、活血祛瘀的功效，大黃具有緩瀉的作用，大黃內(nèi)含蒽醌化合物成分，有助于清除積蓄在胃腸道中的瘀血，避免直接引起或誘發(fā)出血［25］?，F(xiàn)代藥理研究證實，大黃可以保護胃黏膜，減輕胃蛋白酶對胃壁的刺激，降低胃腸黏膜毛細血管通透性及脆性，促進出血周圍毛細血管平滑肌的收縮及血小板聚集和黏附功能，同時能提高血漿膠體滲透壓，增加血容量，改善微循環(huán)［26］。其有效成分還可通過抗血栓形成、保護內(nèi)皮細胞及降血脂等作用實現(xiàn)抗心肌缺血。3）三七。三七為五加科人參屬植物，為傷科要藥?！侗静菪戮帯吩啤叭吒?，止血之神藥也，無論上中下之血，凡有外越者，一味獨用亦效”。三七的化學(xué)成分包括皂苷類、氨基酸、蛋白質(zhì)、多糖、黃酮類和揮發(fā)油等成分［27］。三七可促進血管收縮，改善內(nèi)源性及外源性凝血途徑的凝血因子，縮短凝血酶時間，增加血小板活性成分及數(shù)量，促進血小板聚集［28］；同時三七皂苷能改善內(nèi)皮功能，降低血小板表面活性，防止其大量黏附、聚集，從而改善微循環(huán)、抗血栓［29］。這是三七治療缺血性心臟病的基礎(chǔ)，尤適用于出血伴有瘀滯者，具有止血而不留瘀、活血而不傷正的雙向調(diào)節(jié)作用。4）白及?！侗静菥V目》指出“白及，斂氣，滲痰，止血，消癰之藥也”。白及質(zhì)黏膩，苦澀微寒，可清熱收斂止血，活血生血，消腫生肌。白及多糖含有極性基團，與胃酸反應(yīng)后可形成膠體，黏附在胃壁上，可有效隔離胃酸和胃蛋白酶，具有保護胃黏膜的作用；能增強血小板Ⅲ因子活性，縮短凝血酶原生成時間，抑制纖維蛋白溶解酶，加快胃黏膜的修復(fù)與重建［30］。王燈節(jié)等運用所建立的UPLC-MS/MS分析方法分別測定三七皂苷及三七皂苷配伍白及多糖的血藥濃度，發(fā)現(xiàn)配伍白及多糖可降低三七總皂苷的血藥濃度，減少AUC暴露，延長tmax，認(rèn)為白及多糖可能增加了三七總皂苷在胃腸道的暴露水平，從而增加作用于胃腸道的藥效，提高治療上消化道出血的療效［29］。

4 小 結(jié)

PCI術(shù)后消化道出血不同于普通消化道出血，臨床應(yīng)對不能只關(guān)注止血問題，還應(yīng)關(guān)注隨之出現(xiàn)的心臟不良事件，缺血和出血均對患者的臨床凈獲益和臨床凈結(jié)局產(chǎn)生影響［31］。防治PCI術(shù)后消化道出血要充分考慮療效與安全兩個方面，治療存在一定難度，中醫(yī)藥在此領(lǐng)域具有一定優(yōu)勢。

中醫(yī)藥防治PCI術(shù)后消化道出血應(yīng)重視后天脾胃，發(fā)揮中醫(yī)學(xué)未病先防、已病防變的“治未病”優(yōu)勢［32-33］。重視PCI術(shù)后的整體病機變化，應(yīng)充分認(rèn)識到消化道出血是“標(biāo)”、PCI術(shù)是“本”，出血是“標(biāo)”、血瘀是“本”，將止血和活血辨證應(yīng)用，健脾益氣、活血止血應(yīng)是防治PCI術(shù)后消化道出血的基本法則，臨床往往能取得較好的療效。

目前，中醫(yī)藥防治PCI術(shù)后消化道出血的臨床研究，特別是隨機對照研究仍顯不足。醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)在中藥藥理內(nèi)涵的探究、中藥新劑型的開發(fā)等方面加大科研力度；同時深入學(xué)習(xí)經(jīng)典，探尋先賢辨證論治思路，讓中醫(yī)藥在PCI術(shù)后消化道出血的治療中發(fā)揮更大的作用。