肺部磨玻璃結(jié)節(jié)的診治策略

王群

肺部磨玻璃結(jié)節(jié)（ground glass nodule, GGN）是指計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）上邊界清楚或不清楚的肺內(nèi)密度增高影，其病變密度不足以掩蓋其中走行的血管和支氣管影。GGN可能是惡性腫瘤、良性腫瘤、炎癥、肺間質(zhì)性疾病或肺內(nèi)淋巴結(jié)等等。GGN的病理基礎(chǔ)是肺泡隔增厚或部分肺泡腔充滿液體、細(xì)胞或組織碎片[1]。1995年日本的Noguchi提出了肺腺癌的野口分型，到2011年國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)/美國(guó)胸科學(xué)會(huì)/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society, IASLC/ATS/ERS）發(fā)布了肺腺癌的新分型[2]，腺癌的不同類型有不一樣的影像學(xué)表現(xiàn)。

Fleischner協(xié)會(huì)2013年提出了磨玻璃結(jié)節(jié)的診療指南[3]。對(duì)于≤5 mm的純GGN不需要隨訪，對(duì)于＞5 mm的純GGN應(yīng)在3個(gè)月后復(fù)查CT，如果GGN仍然存在且沒(méi)有變化，則每年CT隨訪，至少持續(xù)3年。對(duì)于部分實(shí)性結(jié)節(jié)，應(yīng)在3個(gè)月后復(fù)查CT，如果仍然存在，且實(shí)性成分＜5 mm，則每年CT隨訪，至少持續(xù)3年；如果實(shí)性成分≥5 mm，則推薦活檢或手術(shù)治療。2017年Fleischner協(xié)會(huì)更新了指南[4]，新指南將5 mm的臨界值提高為6 mm，且延長(zhǎng)了隨訪間隔。新指南認(rèn)為臨床工作中，＜6 mm的結(jié)節(jié)很難判斷是否存在實(shí)性成分，所以通常不需要隨訪。

2016年及之前的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）肺癌篩查指南中，并未將純GGN和部分實(shí)性GGN分開(kāi)，以5 mm和10 mm為分界線，制定了不同的隨訪間隔。在2017年的NCCN肺癌篩查指南中，對(duì)于20 mm以下的純GGN，建議每年隨訪，對(duì)于20 mm以上的純GGN，建議6個(gè)月內(nèi)行LDCT復(fù)查。20 mm以下的純GGN即使隨訪中變大，也可以繼續(xù)隨訪，只有＞20 mm的純GGN隨訪中增大，才可以考慮活檢或手術(shù)。對(duì)于部分實(shí)性GGN，以實(shí)性成分6 mm和8 mm為界，采取不用的隨訪策略。只有實(shí)性成分≥6 mm且高度懷疑肺癌時(shí)才建議行活檢或手術(shù)切除。2017年NCCN首次提到了偶然發(fā)現(xiàn)肺結(jié)節(jié)者的診療流程。＜5 mm的單發(fā)純GGO無(wú)需隨訪，≥5 mm的單發(fā)純GGO在3個(gè)月后隨訪CT，如果仍存在則每年隨訪CT并至少持續(xù)3年。對(duì)于部分實(shí)性GGN，如果實(shí)性成分＜5 mm，則可以繼續(xù)隨訪；如果實(shí)性成分≥5 mm，則可以考慮活檢或手術(shù)切除。2013年的美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（American College of Chest Physicians,ACCP）肺部結(jié)節(jié)評(píng)估指南[5]提出：對(duì)于≤5 mm的純GGN，不建議進(jìn)一步評(píng)估，對(duì)于＞5 mm的純GGN，建議每年進(jìn)行隨訪，至少持續(xù)3年；對(duì)于≤8 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，第3個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月隨訪，隨后1年-3年每年隨訪，對(duì)于＞8 mm的部分實(shí)性結(jié)節(jié)，第3個(gè)月復(fù)查CT，如果持續(xù)存在，可進(jìn)一步檢查［正電子發(fā)射型斷層顯像（positron emission tomography, PET-CT）、非手術(shù)活檢或手術(shù)切除］。

對(duì)GGN的長(zhǎng)期隨訪能夠揭示GGN的生長(zhǎng)變化規(guī)律。一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)的研究[6]，回顧了1997年-2006年韓國(guó)LDCT篩查的19,919例病例，其中發(fā)現(xiàn)且隨訪超過(guò)2年持續(xù)存在的純GGO共122個(gè)，經(jīng)過(guò)59個(gè)月的中位隨訪期，90.2%的GGO沒(méi)有變化或縮小，增大的GGO中位體積倍增時(shí)間769天。有11例接受了手術(shù)切除，術(shù)后病理為：2例原位腺癌（adenocarcinomain situ, AIS），6例微浸潤(rùn)腺癌（minimally invasive adenocarcinoma, MIA），3例浸潤(rùn)性腺癌。日本國(guó)立癌中心牽頭開(kāi)展了一項(xiàng)多中心前瞻性研究[7]，入組標(biāo)準(zhǔn)為GGN≤3 cm，實(shí)性成分≤5 mm，研究平均隨訪時(shí)間為（4.3±2.5）年。研究將GGN分為三種類型：純GGN、異質(zhì)性GGN（僅肺窗可見(jiàn)實(shí)性成分）、部分實(shí)性GGN（縱隔窗可見(jiàn)實(shí)性成分）。入組時(shí)有1,046例純GGN，81例異質(zhì)性GGN，102例部分實(shí)性GGN。1,046例純GGN種，13例（1.2%）發(fā)展為異質(zhì)性GGN，56例（5.4%）發(fā)展為部分實(shí)性GGN，平均變化時(shí)間為（3.8±2.0）年。81例異質(zhì)性GGN中16例（19.8%）發(fā)展為部分實(shí)性GGN，平均變化時(shí)間為（2.1±2.3）年。研究還發(fā)現(xiàn)，縱隔窗上，MIA的實(shí)性成分最長(zhǎng)徑平均3.3 mm，浸潤(rùn)性腺癌為5.5 mm；1,229枚GGN中，僅4.2%為MIA或浸潤(rùn)性腺癌；結(jié)節(jié)最大徑是GGN生長(zhǎng)的預(yù)測(cè)因素；只有部分實(shí)性GGN中才有浸潤(rùn)性肺癌。

GGN的大小、實(shí)性成分大小、動(dòng)態(tài)隨訪變化和CT值都是我們判斷手術(shù)介入時(shí)機(jī)的因素。Kim[8]回顧40例GGO，發(fā)現(xiàn)＜5 mm的GGO均為良性，5 mm-10 mm的GGO中僅10.5%是惡性。作受試者工作特征曲線（receiver operating characteristics, ROC）分析后他認(rèn)為8 mm可以作為GGO隨訪的臨界值。多中心臨床試驗(yàn)JCOG0201[9]入組了≤3 mm的外周型GGN 545例，最后發(fā)現(xiàn)＜2 cm的外周型GGO且C/T值＜25%時(shí)表現(xiàn)為為非侵襲性腫瘤（未侵犯淋巴結(jié)/血管/淋巴管），隨訪后這部分患者的5年生存率97.1%。一項(xiàng)前瞻性研究[10]納入了38例3 cm以下的GGO，患者進(jìn)行高分辨率CT并行三維重建后計(jì)算GGO的平均CT值，手術(shù)后病理為10例不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia, AAH），21例細(xì)支氣管肺泡癌，12例腺癌，計(jì)算發(fā)現(xiàn)平均CT值-472 HU是鑒別腺癌和細(xì)支氣管肺泡癌的臨界值。

臨床工作中有一些5 mm-10 mm的GGN可以積極干預(yù)：（1）貼近臟層胸膜的外周型GGN，可局部切除；（2）存在高危因素：既往惡性腫瘤病史、家族史、長(zhǎng)期吸煙史；（3）影像學(xué)存在惡性腫瘤征象：分葉征、毛刺征、胸膜凹陷、部分實(shí)性；（4）PET-CT代謝增高；（5）患者對(duì)于GGN極度焦慮，無(wú)法緩解。還有一些5 mm-10 mm的GGN需謹(jǐn)慎處理：（1）GGN位于肺實(shí)質(zhì)內(nèi)，無(wú)法局部切除；（2）未動(dòng)態(tài)隨訪的純GGO；（3）部分實(shí)性GGN，但影像學(xué)無(wú)惡性征象，或PET/CT表現(xiàn)為無(wú)代謝或低代謝；（4）高齡，一般狀況差；（5）多發(fā)GGN。

GGN的診療過(guò)程中存在一些誤區(qū)。（1）抗生素的應(yīng)用。Fleischner指南指出對(duì)于GGN沒(méi)有抗生素的指征。Khokhar[11]回顧了293例小結(jié)節(jié)，按隨訪期是否使用抗生素分為兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小結(jié)節(jié)患者使用或不使用抗生素，結(jié)節(jié)緩解率為33%和27%，無(wú)明顯差別。有肺部癥狀或CT有感染征象的亞組中，緩解率同樣無(wú)明顯差別。（2）PET-CT檢查。Fleischner指南[3]認(rèn)為對(duì)于小的純GGN，PET-CT沒(méi)有診斷價(jià)值，對(duì)于8 mm-10 mm的部分實(shí)性GGN，在進(jìn)行創(chuàng)傷性的檢查前建議進(jìn)行PET-CT檢查。（3）GGN貼近胸膜容易胸膜腔播散。有研究表明純GGN不會(huì)侵犯臟層胸膜[12]，所以不會(huì)有胸膜腔播散的風(fēng)險(xiǎn)。（4）血管進(jìn)入GGN是不良因素。腫瘤生長(zhǎng)的血供主要來(lái)自體循環(huán)，而CT中看到進(jìn)入GGN的血管來(lái)自肺循環(huán)，與腫瘤生長(zhǎng)無(wú)關(guān)。目前并沒(méi)有研究支持這一說(shuō)法。

總而言之，GGN是一種發(fā)展緩慢的病灶，可以安全地隨訪。手術(shù)介入的時(shí)機(jī)有多種因素決定。抗生素、PET/CT對(duì)于純GGO的價(jià)值有限。