神經(jīng)反饋技術(shù)在帕金森病治療中的應(yīng)用進(jìn)展①

裴廣盈，閆天翼,b，方伯言，吳景龍

1.北京理工大學(xué)，a.機(jī)電學(xué)院；b.生命學(xué)院，北京市100081；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京康復(fù)醫(yī)院，北京市100144通訊作者：閆天翼。E-mail:yantianyi@bit.edu.cn

帕金森病是老年人常見的以黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)多巴胺功能不足為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病[1]。常用的治療方法為藥物治療，但中晚期藥物療效逐漸減退，并發(fā)癥逐漸顯現(xiàn)。手術(shù)治療雖然可作為中晚期治療的手段，但由于是侵入性治療，且成本高，臨床中應(yīng)用受限[2]。神經(jīng)反饋是一種非侵入性療法，可通過(guò)調(diào)節(jié)皮質(zhì)-脊髓系統(tǒng)異常神經(jīng)節(jié)律振蕩，激活皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質(zhì)相關(guān)多巴胺補(bǔ)償網(wǎng)絡(luò)，有效改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀，提高生活質(zhì)量[3]。

1 神經(jīng)反饋治療的主要機(jī)制

神經(jīng)反饋通過(guò)將大腦神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)以感覺(jué)信號(hào)的形式，實(shí)時(shí)反饋給參與者，使其能夠進(jìn)行自我調(diào)節(jié)，從而達(dá)到改善大腦網(wǎng)絡(luò)環(huán)路，提高認(rèn)知功能與行為表現(xiàn)的目的[4]。神經(jīng)反饋系統(tǒng)由神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)采集、特征信號(hào)計(jì)算、反饋信號(hào)呈現(xiàn)、參與者四大部分構(gòu)成[5-6]。其中神經(jīng)活動(dòng)信號(hào)包括電生理和血液動(dòng)力學(xué)信號(hào)，主要通過(guò)腦電圖和功能磁共振成像(functional magnetic resonanceimaging,fMRI)獲取[7]。原始神經(jīng)信號(hào)經(jīng)去除偽跡等噪音后，提取信號(hào)特征。電生理與血液動(dòng)力學(xué)信號(hào)處理方法類似，包括單個(gè)通道或感興趣腦區(qū)信號(hào)特征提取，以及多通道或多個(gè)腦區(qū)信號(hào)特征聯(lián)通性分析等[8]。反饋信號(hào)以視[9]、聽[10]、觸覺(jué)[11]或其組合形式，實(shí)時(shí)呈現(xiàn)給參與者。參與者通過(guò)感受反饋信號(hào)，利用自身策略調(diào)節(jié)神經(jīng)活動(dòng)，從而改善大腦網(wǎng)絡(luò)，提高認(rèn)知功能與行為表現(xiàn)。

神經(jīng)反饋的原理主要基于兩方面。①操作性條件反射，該模型是心理學(xué)家斯納金根據(jù)經(jīng)典條件反射理論改變而來(lái)，重點(diǎn)強(qiáng)調(diào)反饋信號(hào)的刺激會(huì)引起相應(yīng)的行為學(xué)變化[12]。②強(qiáng)化學(xué)習(xí)機(jī)制，即通過(guò)條件刺激而增強(qiáng)的操作性活動(dòng)，需要進(jìn)行不斷強(qiáng)化學(xué)習(xí)[13]。神經(jīng)反饋過(guò)程需要執(zhí)行與控制、獎(jiǎng)賞處理以及學(xué)習(xí)功能的參與。其中，外側(cè)枕葉皮質(zhì)、背外側(cè)前額葉皮質(zhì)、后頂葉皮質(zhì)和丘腦重點(diǎn)參與執(zhí)行與控制功能。在這些腦區(qū)的監(jiān)管控制下，前扣帶皮質(zhì)、前島葉皮質(zhì)和腹側(cè)紋狀體等區(qū)域被激活，執(zhí)行獎(jiǎng)賞處理功能。當(dāng)接受到獎(jiǎng)勵(lì)信號(hào)時(shí)，大腦激活由黑質(zhì)多巴胺回路參與的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)，增強(qiáng)多巴胺遞質(zhì)釋放，強(qiáng)化執(zhí)行任務(wù)動(dòng)機(jī)；隨著訓(xùn)練次數(shù)增加，大腦逐漸強(qiáng)化被獎(jiǎng)勵(lì)神經(jīng)環(huán)路中神經(jīng)元間的突觸連接，使重復(fù)信息傳遞的突觸效能增強(qiáng)，引起背側(cè)紋狀體和海馬區(qū)域激活，進(jìn)而執(zhí)行學(xué)習(xí)功能，將短時(shí)記憶轉(zhuǎn)變成長(zhǎng)時(shí)記憶，掌握策略技能的學(xué)習(xí)，達(dá)到改善大腦神經(jīng)活動(dòng)環(huán)路的目的，進(jìn)而影響認(rèn)知功能，并改善行為[5,14]。

2 神經(jīng)反饋在帕金森疾病治療的應(yīng)用

目前，神經(jīng)反饋在帕金森病患者中的應(yīng)用，主要基于腦電信號(hào)和fMRI血液動(dòng)力學(xué)信號(hào)。主要原理與應(yīng)用研究現(xiàn)狀如下。

2.1 基于腦電的神經(jīng)反饋技術(shù)

腦電神經(jīng)反饋發(fā)展至今已有六十多年，因其較高時(shí)間分辨率、安全無(wú)創(chuàng)、操作簡(jiǎn)單、費(fèi)用低廉，廣泛用于注意缺陷多動(dòng)障礙、癲癇、抑郁等疾病，尤其對(duì)神經(jīng)退行性疾病，如帕金森病、阿爾茨海默病，有潛在的治療作用[15]。

根據(jù)腦電不同頻率成分，由低到高分為δ、θ、α、β和γ頻段，不同頻率有不同的生理功能[4]。12~30 Hz的β頻段又分為低β(感覺(jué)運(yùn)動(dòng)節(jié)律，sensorimotor rhythm,SMR,12~15 Hz)、中β(16~20 Hz)和高β(21~28 Hz)頻段，在非運(yùn)動(dòng)穩(wěn)定狀態(tài)下活動(dòng)明顯，而在強(qiáng)直性收縮、運(yùn)動(dòng)開始前瞬間消失。作為皮質(zhì)-脊髓系統(tǒng)的主要節(jié)律，β頻段與帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀密切相關(guān)，尤其在協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)功能中起重要作用；同時(shí)也作為帕金森病患者鑒定運(yùn)動(dòng)遲緩與僵硬癥狀的潛在生物標(biāo)志物[16]。帕金森病的運(yùn)動(dòng)異?？赡苡芍羞\(yùn)動(dòng)皮質(zhì)-亞皮質(zhì)區(qū)域高β頻段相干性增加[17]，以及基底神經(jīng)節(jié)和運(yùn)動(dòng)區(qū)的β振蕩同步異常，從而導(dǎo)致初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(M1)運(yùn)動(dòng)輸出受損造成[18]。通過(guò)使用多巴胺和皮質(zhì)下深部電刺激，降低基底神經(jīng)節(jié)區(qū)域β波能量，能改善運(yùn)動(dòng)癥狀，緩解病情惡化[19]。SMR活動(dòng)增強(qiáng)，能夠提高丘腦的抑制機(jī)制，阻止干擾信息對(duì)運(yùn)動(dòng)活動(dòng)的影響[20]，對(duì)癲癇[21]和腦卒中[22]患者的運(yùn)動(dòng)癥狀有良好療效。除β頻段以外，研究發(fā)現(xiàn)θ(4~7 Hz)振蕩的增加可能引起運(yùn)動(dòng)障礙，加速帕金森病患者的震顫發(fā)展[23]；而SMR與θ活動(dòng)的聯(lián)合調(diào)節(jié)，能有效改善注意力[24]，注意力增加也有助于帕金森病患者平衡改善與減少跌倒次數(shù)[25-26]。

Michael等[27]首次通過(guò)上調(diào)SMR頻段，抑制大腦中央?yún)^(qū)(C3-C4電極)θ(4~8 Hz)和高β(25~32 Hz)頻段活動(dòng)，對(duì)帕金森病與肌張力障礙患者進(jìn)行神經(jīng)反饋訓(xùn)練6個(gè)月，同時(shí)結(jié)合呼吸和心率生物反饋以及膈肌呼吸練習(xí)，發(fā)現(xiàn)在藥物治療“開”期，患者肌張力障礙得到主觀改善，可控制凍結(jié)步態(tài)，提高生活質(zhì)量。Richter[28]通過(guò)假反饋的對(duì)照設(shè)計(jì)再次評(píng)估腦電神經(jīng)反饋對(duì)帕金森病患者的影響，經(jīng)過(guò)24次神經(jīng)反饋訓(xùn)練后，實(shí)驗(yàn)組患者顯著8~15 Hz頻段的相對(duì)功率、交叉頻譜功率和相干性活動(dòng)增強(qiáng)，有效降低帕金森病患者運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的嚴(yán)重性，提高生活質(zhì)量；但由于未顯著降低25~32 Hz頻段活動(dòng)，左旋多巴誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)障礙評(píng)分沒(méi)有顯著改善。但最新研究表明，通過(guò)對(duì)局部電位的神經(jīng)調(diào)節(jié)，能使帕金森病患者自主調(diào)節(jié)β(13~30 Hz)活動(dòng)，有效抑制高β頻段活動(dòng)對(duì)運(yùn)動(dòng)癥狀的改善具有重要意義[29]。

Azarpaikan等[30]通過(guò)使用腦電神經(jīng)反饋技術(shù)，增加了帕金森病患者大腦中央?yún)^(qū)(Cz)和枕部(O1-O2電極)的SMR活動(dòng)，同時(shí)降低θ(4~7 Hz)活性；訓(xùn)練8個(gè)療程后，實(shí)驗(yàn)組的動(dòng)態(tài)和靜態(tài)平衡得到有效改善。Philippens等[31]對(duì)靈長(zhǎng)動(dòng)物帕金森病模型的神經(jīng)反饋調(diào)節(jié)，驗(yàn)證了感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)SMR(12~17 Hz)頻段活動(dòng)增強(qiáng)，與左旋多巴治療具有協(xié)同作用，能夠顯著改善帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀，還能緩解由帕金森病引起的體質(zhì)量下降。

目前，高β、SMR與θ活動(dòng)的調(diào)節(jié)策略被多數(shù)神經(jīng)反饋訓(xùn)練研究所采用。但由于帕金森病的臨床異質(zhì)性，同時(shí)鑒于其他腦電頻段的生理特征，如高β頻段與γ振蕩的同步效應(yīng)對(duì)運(yùn)動(dòng)遲緩和僵硬有影響[32]，以及影響帕金森病運(yùn)動(dòng)障礙的頻率范圍出現(xiàn)在新皮質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦和小腦環(huán)路中[33]，鎖定具體癥狀與具體頻段的調(diào)節(jié)需要更多臨床數(shù)據(jù)支持。

當(dāng)前腦電反饋治療主要以視聽覺(jué)反饋信號(hào)為主。研究表明，視觸覺(jué)信號(hào)更有利于空間信息加工與外界刺激感知，而多感覺(jué)反饋能減少記憶和認(rèn)知負(fù)荷，更有助于神經(jīng)活動(dòng)和表征優(yōu)化[34]。反饋形式的多樣化也將對(duì)治療效果帶來(lái)益處。

2.2 基于fMRI的神經(jīng)反饋技術(shù)

隨著影像技術(shù)的發(fā)展，實(shí)時(shí)fMRI神經(jīng)反饋因其較高的空間分辨率，能夠?qū)Υ竽X進(jìn)行精準(zhǔn)定位與活動(dòng)調(diào)節(jié)[35]，已被廣泛用于調(diào)節(jié)大腦區(qū)域活動(dòng)變化。該技術(shù)對(duì)運(yùn)動(dòng)相關(guān)腦區(qū)的成功調(diào)節(jié)能夠影響運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，誘導(dǎo)皮質(zhì)的可塑性變化[36]。鑒于帕金森病是由中腦多巴胺神經(jīng)元及紋狀體投射系統(tǒng)的退行性改變，導(dǎo)致紋狀體多巴胺系統(tǒng)受損，進(jìn)而影響基底神經(jīng)節(jié)相關(guān)運(yùn)動(dòng)環(huán)路，造成運(yùn)動(dòng)障礙[37]，激活帕金森病患者的皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的補(bǔ)償機(jī)制，能夠有效補(bǔ)償減少的多巴胺能，從而改善病狀，延緩病情發(fā)展。

大腦的輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(supplementary motor area,SMA)涉及運(yùn)動(dòng)控制，并與基底神經(jīng)節(jié)有雙向連接[38]，運(yùn)動(dòng)想象結(jié)合體能訓(xùn)練能夠有效激活帕金森病患者SMA，提高患者運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，改善臨床運(yùn)動(dòng)癥狀[39]，但認(rèn)知訓(xùn)練與機(jī)械運(yùn)動(dòng)效果不夠持久[40]。基于f MRI的神經(jīng)反饋技術(shù)能有效且穩(wěn)定地降低帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度[41]。

Subramanian等[42]對(duì)5例早期帕金森病患者進(jìn)行基于運(yùn)動(dòng)想象上調(diào)SMA活動(dòng)的fMRI神經(jīng)反饋訓(xùn)練，兩個(gè)療程間隔2~6個(gè)月，訓(xùn)練期間要求患者在家中定期做運(yùn)動(dòng)想象練習(xí)，結(jié)果患者的運(yùn)動(dòng)流暢性得到明顯改善(通過(guò)指尖速度測(cè)評(píng))，統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表(Unified Parkinson Disease Rating Scale,UPDRS)評(píng)分也有改善，但一些運(yùn)動(dòng)性能任務(wù)測(cè)試沒(méi)有顯著變化。Buyukturkoglu等[43]對(duì)1例帕金森病患者和3例健康志愿者使用基于手部運(yùn)動(dòng)任務(wù)的神經(jīng)反饋訓(xùn)練，上調(diào)大腦SMA活動(dòng)，盡管所有參與者均能夠上調(diào)雙側(cè)SMA活動(dòng)，但有序運(yùn)動(dòng)任務(wù)測(cè)試中所有參與者按鍵反應(yīng)變慢。由于該研究樣本量太少且缺少對(duì)患者臨床癥狀的評(píng)估，針對(duì)大腦SMA活動(dòng)調(diào)節(jié)的神經(jīng)反饋能否緩解帕金森病運(yùn)動(dòng)癥狀仍未闡明。隨后，Subramanian等[44]將被試數(shù)量提高到30例，采用隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，結(jié)果表明神經(jīng)反饋技術(shù)上調(diào)大腦SMA活性，在非藥物治療狀態(tài)下，UPDRS評(píng)分平均提高4.5分，而對(duì)照組僅提高1.9分，雖然組間差異不顯著，但該差異符合最小臨床差異變化。研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，通過(guò)神經(jīng)反饋訓(xùn)練增強(qiáng)SMA活動(dòng)的同時(shí)，也引起皮質(zhì)-亞皮質(zhì)共激活，包括丘腦底核、硬膜以及蒼白球等[42,44]。

目前基于fMRI神經(jīng)反饋技術(shù)的臨床應(yīng)用案例較少，主要以大腦SMA作為目標(biāo)調(diào)節(jié)靶區(qū)，配合運(yùn)動(dòng)想象和運(yùn)動(dòng)任務(wù)，通過(guò)引起皮質(zhì)與皮質(zhì)下共激活，改善帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。相關(guān)研究表明，小腦與前額皮質(zhì)在運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)的早期調(diào)控中有重要作用，其中小腦具有維持平衡與錯(cuò)誤糾正的功能，前額皮質(zhì)調(diào)節(jié)注意力；隨著運(yùn)動(dòng)重復(fù)與控制技能的掌握，將增加大腦低級(jí)區(qū)域的活動(dòng)，逐漸減少更高級(jí)大腦活動(dòng)區(qū)域的參與?；咨窠?jīng)節(jié)在運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)中起關(guān)鍵的調(diào)控作用，通過(guò)丘腦-皮質(zhì)-脊髓環(huán)路，以及通過(guò)腦橋神經(jīng)核與網(wǎng)狀脊髓系統(tǒng)，進(jìn)行運(yùn)動(dòng)平衡控制[45]。根據(jù)帕金森病患者的病理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、蒼白球等腦區(qū)，也許會(huì)成為除SMA外的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。同時(shí)鑒于血氧信號(hào)動(dòng)態(tài)反映大腦區(qū)域血流量，體積和氧合變化的組合以滿足不同認(rèn)知需求，血氧信號(hào)的強(qiáng)弱可能存在興奮、抑制或兩者綜合的可能，導(dǎo)致其受時(shí)間與個(gè)體差異影響[46]；在神經(jīng)反饋訓(xùn)練中若加入多體素模式分析等算法綜合多區(qū)域激活變化[47]，能更準(zhǔn)確直觀反映參與者的神經(jīng)活動(dòng)與認(rèn)知狀態(tài)，增加fMRI神經(jīng)反饋的有效性。

3 小結(jié)

基于腦電的神經(jīng)反饋技術(shù)通過(guò)對(duì)帕金森病患者異常腦電振蕩調(diào)節(jié)，能夠有效改善動(dòng)態(tài)與靜態(tài)運(yùn)動(dòng)癥狀；基于fMRI的神經(jīng)反饋技術(shù)通過(guò)增強(qiáng)大腦皮質(zhì)及亞皮質(zhì)共激活，促進(jìn)皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)-丘腦-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的多巴胺補(bǔ)償路徑活動(dòng)，提高患者運(yùn)動(dòng)功能。對(duì)伴有抑郁、焦慮等情感障礙的帕金森病患者，使用神經(jīng)反饋技術(shù)有助于改善帕金森病患者的生活質(zhì)量[48]。但神經(jīng)反饋效果的有效性與穩(wěn)定性仍需要更多數(shù)據(jù)支持，訓(xùn)練前后臨床癥狀與運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的評(píng)估也有待完善。

綜上所述，盡管神經(jīng)反饋的臨床研究應(yīng)用目前多基于小樣本臨床試驗(yàn)，但大多數(shù)研究結(jié)果表明，神經(jīng)反饋技術(shù)對(duì)帕金森患者部分運(yùn)動(dòng)癥狀有顯著改善作用，有可能成為帕金森康復(fù)治療的有效治療手段。