視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的免疫治療策略

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市100038；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京市100029

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorder,NMOSD)是一種與血清水通道蛋白4(aquaporin 4,AQP4)免疫球蛋白G抗體(immunoglobulin G,IgG)相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system,CNS)自身免疫性疾病。2004年Lennon等[1-2]在視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica,NMO)患者血清中發(fā)現(xiàn)了一種與星形膠質(zhì)細(xì)胞(astrocyte,AS)足突上的AQP4抗原結(jié)合的自身抗體AQP4-IgG，此抗體的發(fā)現(xiàn)使得NMOSD脫離出多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)，成為一個(gè)獨(dú)立的疾病[1,3]。NMOSD的確切病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前普遍認(rèn)為是一種自身抗體介導(dǎo)、體液免疫主導(dǎo)、多種免疫細(xì)胞和因子參與的自身免疫性疾病。多數(shù)患者血清AQP4-IgG陽(yáng)性[4]。

2010年歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟明確了NMOSD的定義，特指一組潛在發(fā)病機(jī)制與NMO相近，但臨床范圍累及局限，不完全符合NMO診斷標(biāo)準(zhǔn)的一組相關(guān)疾病。2015年NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)國(guó)際共識(shí)將NMO歸入NMOSD，且根據(jù)AQP4-IgG的表達(dá)情況分為AQP4陽(yáng)性NMOSD和AQP4陰性NMOSD[3,5]。機(jī)體對(duì)AQP4的免疫失耐受被認(rèn)為是該病發(fā)生的中心環(huán)節(jié)，因此恢復(fù)機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)、抑制AQP4抗體生成以及阻斷下游的相關(guān)免疫反應(yīng)，已然成為急性期治療和預(yù)防該病復(fù)發(fā)的重要策略。

1 AQP4-IgG及其靶抗原AQP4在NMOSD中的可能作用

AOP4是一種Ⅲ型跨膜蛋白，位于構(gòu)成血腦屏障的AS足突上，大量分布于視神經(jīng)和脊髓，亦見(jiàn)于小腦及下丘腦、腦室旁及導(dǎo)水管周圍等，調(diào)節(jié)腦、腦脊液和血液之間的水轉(zhuǎn)運(yùn)。漿母細(xì)胞分泌AOP4抗體，進(jìn)入CNS，通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞的胞轉(zhuǎn)作用或血腦屏障通透性增高區(qū)域，選擇性地結(jié)合AS突觸表面AOP4蛋白，激活補(bǔ)體途徑，引起補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性反應(yīng)，導(dǎo)致血腦屏障破壞，誘導(dǎo)大量炎性細(xì)胞通過(guò)血腦屏障，浸潤(rùn)到腦組織中，直接導(dǎo)致AS損傷及繼發(fā)脫髓鞘病變。此外，伴隨血腦屏障的破壞，大量的淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和炎性細(xì)胞因子進(jìn)入CNS，造成二次病理?yè)p傷。因此，AQP4-IgG在NMOSD發(fā)病中有關(guān)鍵的作用。然而，AQP4-IgG陰性患者的免疫發(fā)病機(jī)制往往難以解釋。有人指出髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白抗體(myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody,MOG-Ab)在AQP4-IgG陰性患者中產(chǎn)生獨(dú)特的臨床特征，可能是這類異質(zhì)性群體的致病抗體[6-7]。目前可以肯定AQP4-IgG對(duì)于NMOSD的發(fā)病機(jī)制、臨床診治等有重要意義。

2 NMOSD免疫治療

NMOSD的治療包括急性發(fā)作期治療和預(yù)防復(fù)發(fā)治療。前者治療的目的是減少神經(jīng)不可逆性損傷，促進(jìn)其功能恢復(fù)，降低病死率；后者治療主要是降低復(fù)發(fā)率，減輕患者傷殘嚴(yán)重程度[3,8]。

2.1 急性期治療

2.1.1 激素治療

激素治療是急性發(fā)作期首選治療方法，原則是大劑量沖擊療法。①靜脈滴注甲基潑尼松龍1000 mg/d，3～5 d后完全停用，或改為口服潑尼松60 mg/d逐漸減量并維持一定時(shí)間。②靜脈滴注甲基潑尼松龍1000 mg/d，隨后每3天劑量減半，減至120 mg/d時(shí)改為口服醋酸潑尼松，逐漸減量。對(duì)于病情重、復(fù)發(fā)型NMO及對(duì)激素有依賴性的部分NMO患者，在減量過(guò)程中病情易反復(fù)。有研究報(bào)道，當(dāng)潑尼松減至5～15 mg/d時(shí)出現(xiàn)病情惡化，即此類患者需要長(zhǎng)期小劑量激素維持[9-10]。大多數(shù)患者對(duì)激素的反應(yīng)及耐受性較好，80%患者在治療1周內(nèi)臨床癥狀得到明顯改善。有研究顯示，大劑量激素沖擊治療次數(shù)超過(guò)3次的MS患者及沖擊次數(shù)超過(guò)1次的NMOSD患者，對(duì)激素的反應(yīng)性將大大降低甚至無(wú)反應(yīng)[11]。在激素沖擊療效不佳時(shí)，也可聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，以終止病情進(jìn)展。其可能的機(jī)制為抑制炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，進(jìn)而減少淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞浸潤(rùn)，降低細(xì)胞黏附分子和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)的表達(dá)，降低AQP4-IgG的滴度，恢復(fù)血腦屏障的完整性。長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素主要不良反應(yīng)有感染、水電解質(zhì)紊亂、消化性潰瘍、血糖升高、血壓升高、股骨頭無(wú)菌性壞死、庫(kù)欣綜合征等[3]。

2.1.2 血漿置換

血漿置換可作為部分對(duì)激素療效不佳或癥狀較重NMOSD患者的另一種選擇方案。血漿置換也可以聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。治療方法為每次血漿交換量2～4 L，開(kāi)始為隔天1次，以后可1～2次/周，一般建議交換3～5次，多數(shù)置換1～2次后即可見(jiàn)效。血漿置換能從血液中移除自身抗體，從而改善新近發(fā)病患者的預(yù)后。有臨床研究表明，激素沖擊治療無(wú)效的NMO患者，用血漿置換治療后，約50%患者仍有效[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，血漿置換對(duì)AOP4陽(yáng)性及陰性NMOSD患者的神經(jīng)功能均有改善[13-14]。血漿置換的副作用主要包括靜脈并發(fā)癥、血栓、腦栓塞、低血壓、胸痛、肺炎、蕁麻疹、支氣管痙攣、缺鐵性貧血、低鈣血癥、氮質(zhì)血癥以及血中纖維蛋白原、免疫球蛋白血及補(bǔ)體水平下降。

2.1.3 靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIg)

當(dāng)激素或血漿置換療效不佳時(shí)，IVIg可作為一種備選的替代方案。臨床上IVIg常和激素聯(lián)合應(yīng)用。其治療機(jī)制是中和血液中的抗體、補(bǔ)體、細(xì)胞因子，進(jìn)而發(fā)揮免疫增強(qiáng)作用。IVIg常用劑量和方法為0.4 g/(kg?d)，連續(xù)5 d為1個(gè)療程，也可每月1次。有研究表明，NMOSD患者2～3次/月的IVIg治療，可降低年復(fù)發(fā)率及擴(kuò)展殘疾狀況評(píng)分(Expanded Disability Status Scale,EDSS)[15]。IVIg主要副作用為過(guò)敏反應(yīng)及頭痛、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、皮疹、惡心、頭痛、胸悶等全身反應(yīng)，多發(fā)生于輸注初期。

2.2 預(yù)防復(fù)發(fā)治療

預(yù)防復(fù)發(fā)治療的一線藥物有激素、硫唑嘌呤(azathioprine,AZA)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)、利妥昔單抗(rituximab,RTX)；二線藥物有他克莫司、環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺、甲氨喋呤(methotrexate,MTX)、米托蒽醌。

2.2.1 小劑量口服激素

是否緩解期應(yīng)用尚無(wú)定論，應(yīng)權(quán)宜利弊個(gè)體化治療。多推薦與其他免疫抑制劑(AZA、環(huán)磷酰胺、MMF等)聯(lián)合使用，以防止復(fù)發(fā)。常用劑量和方法為口服潑尼松龍5～30 mg，每天1次。副作用有感染、水電解質(zhì)紊亂、血糖升高、血壓升高、股骨頭無(wú)菌性壞死、上消化道出血等。

2.2.2AZA

AZA是目前最常用于NMOSD的一線免疫抑制劑之一，單用或聯(lián)合口服激素，通常在其起效后(2～3個(gè)月)逐漸減量。AZA能減少NMOSD的復(fù)發(fā)及減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展[16]，其作用機(jī)制是通過(guò)抑制嘌呤的合成，抑制細(xì)胞的增殖而影響免疫，尤其對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制更為明顯。一項(xiàng)前瞻性研究顯示，77例中國(guó)NMOSD患者，給予AZA聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療，平均隨訪23個(gè)月，年復(fù)發(fā)率從0.923%降至0，平均EDSS和改良的Rankin量表(modified Rankin Scale,mRS)評(píng)分均顯著下降[3,17]。常用劑量和方法：口服2～3 mg/(kg?d)，每天2～3次。為避免服用AZA的患者出現(xiàn)再生障礙性貧血，須用前檢測(cè)硫嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶(thiopurine methyltransferase,TPMP)。AZA主要副作用為骨髓抑制、肝功能損害等。

2.2.3 MMF

MMF是一種核苷酸合成限速酶抑制劑，通過(guò)抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶從而選擇性抑制T、B淋巴細(xì)胞的增殖和功能，是目前臨床上最常用于NMOSD的免疫抑制劑之一，起效較慢(約2～3個(gè)月)，常需與口服激素合用。常用劑量和方法：口服750～1500 mg/d，每天2次。MMF主要副作用為骨髓抑制、肝功能損害、胃腸道不適、感染等。Chen等對(duì)62例每天服用MMF(20 mg/kg)的NMOSD患者隨訪，平均治療時(shí)間1.5年，年復(fù)發(fā)率從1.28降至0，EDSS評(píng)分由4分降到2分，且耐受性較好[18]。

2.2.4 RTX

RTX是一種特異性針對(duì)CD20+單克隆抗體，通過(guò)選擇性地與CD20+分子結(jié)合，去除體內(nèi)B細(xì)胞(包括漿母細(xì)胞)，以減少NMO的復(fù)發(fā)次數(shù)。研究表明，RTX能使NMOSD患者的年復(fù)發(fā)率降低87%～96%，使80%～100%患者的EDSS評(píng)分顯著下降。與AZA、MMF等經(jīng)典免疫抑制劑相比，RTX可以更好地預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，被推薦作為NMOSD的一線治療藥物，尤其是對(duì)傳統(tǒng)免疫抑制劑反應(yīng)不佳的患者[19-20]。目前，RTX治療NMOSD的用藥方案通常有兩種：①按375 mg/m2(體表面積)，靜脈點(diǎn)滴，每周1次，連用4周；②1000 mg靜脈點(diǎn)滴，共用2次(間隔2周)。每月監(jiān)測(cè)，外周血CD19+B細(xì)胞/總淋巴細(xì)胞比例＞0.1%或CD27+記憶性B細(xì)胞比例＞0.05%時(shí)再次給藥。此外，在維持治療中是否使用小劑量RTX，及初始治療時(shí)使用小劑量RTX(100 mg/次，每周1次，連續(xù)3次)控制疾病發(fā)展尚有爭(zhēng)議。一部分學(xué)者認(rèn)為，治療中國(guó)NMOSD患者，對(duì)于清除B細(xì)胞，維持低水平B細(xì)胞計(jì)數(shù)，阻止復(fù)發(fā)，使用低劑量RTX即足夠[21]。總之，各種治療方案的選擇應(yīng)本著個(gè)體化和密切監(jiān)測(cè)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)有效為原則。RTX主要副作用為發(fā)熱、寒顫、潮紅、蕁麻疹或皮疹、頭痛、瘙癢、呼吸困難，暫時(shí)性低血壓、心律失常等滴注相關(guān)癥候，少數(shù)發(fā)生出血性副作用，通常癥狀輕微且為可逆性。

2.2.5 MTX

MTX是二氫葉酸還原酶抑制劑，通過(guò)抑制DNA的合成而發(fā)揮免疫抑制作用。常與其他免疫抑制劑(如激素、環(huán)磷酰胺)合用，適用于不能耐受AZA等其他免疫抑制劑的NMOSD患者。Kitley等[22]在一項(xiàng)回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，14例患者接受MTX和強(qiáng)的松治療后，79%患者EDSS評(píng)分穩(wěn)定。常用劑量和方法為口服7.5～25 mg，每周1次，需補(bǔ)充葉酸。MTX副作用為肝功能損害、骨髓抑制、口腔炎、口腔潰瘍、腹瀉和脫發(fā)等。

2.2.6 米托蒽醌

米托蒽醌通過(guò)作用于核酸合成，抑制T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的增殖，降低炎性細(xì)胞因子分泌等機(jī)制發(fā)揮作用。對(duì)于反復(fù)發(fā)作而其他方法治療效果不佳的NMOSD可考慮選用。有研究顯示，米托蒽醌治療主要影響CD19、CD27及B記憶細(xì)胞。常用劑量和方法：按12 mg/m2(體表面積)，靜脈點(diǎn)滴，每月1次，3個(gè)月后每3個(gè)月1次，積累總量不能超過(guò)100 mg/m2。米托蒽醌代謝緩慢，且對(duì)心臟有毒性蓄積作用，因此用藥過(guò)程及前后應(yīng)監(jiān)測(cè)心功能[23]，每次給藥前評(píng)估左心室射血分?jǐn)?shù)，然后每年1次，終生評(píng)估，以警惕遲發(fā)性心臟毒性的可能。其他副作用包括骨髓抑制、白血病、脫發(fā)和惡心。

2.2.7 環(huán)磷酰胺

環(huán)磷酰胺是雙功能烷化劑及細(xì)胞周期非特異性藥物，可干擾DNA及RNA功能。環(huán)磷酰胺對(duì)減少NMOSD復(fù)發(fā)和減緩神經(jīng)功能障礙進(jìn)展有一定療效，尤其適用于并發(fā)其他自身免疫病(系統(tǒng)性紅斑狼瘡)的NMOSD患者。常用劑量和方法：①7～25 mg/kg靜脈滴注，每月1次，共用6個(gè)月；②國(guó)內(nèi)有學(xué)者對(duì)環(huán)磷酰胺的推薦用量為200 mg靜脈滴注1周(共2次)，繼以400 mg靜脈滴注1周(共2次)，800 mg靜脈滴注每周1次，直至總量10 g為1個(gè)療程。以后用維持劑量800 mg靜脈滴注，每月1次。環(huán)磷酰胺副作用為外周血白細(xì)胞和血小板減少、脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、出血性膀胱炎等。

2.2.8 環(huán)孢素A和他克莫司

環(huán)孢素A和他克莫司均為鈣調(diào)蛋白抑制劑，當(dāng)其他免疫抑制劑療效不佳時(shí)，作為一種備選的替代方案，常與口服激素合用。常用劑量和方法：環(huán)孢菌素A 2～5 mg/(kg?d)，每天2次，口服；他克莫司1～6 mg/d，每天2次。環(huán)孢素A預(yù)期血藥谷濃度100～150 μg/L，他克莫司5～10 μg/L。環(huán)孢素A和他克莫司主要副作用為肝和腎功能損害、口周麻木、高血壓、感覺(jué)異常、多毛、震顫、齒齦增生和淋巴瘤等。

2.3 可能加重NMOSD的MS藥物

芬戈莫德(fingolimod)、那他珠單抗(natalizumab,NTZ)、阿倫單抗(alemtuzumab)、干擾素(interferon,IFN-β)治療MS被證明有效。而有研究表明，NMOSD患者給予這些藥物無(wú)效，甚至?xí)又夭∏?，目前這些藥物在NMOSD治療應(yīng)用中尚存在爭(zhēng)議[24]。

3 新用或潛在的免疫治療策略

3.1 阻斷致病性AQP4抗體與抗原的結(jié)合

AQP4抗體與抗原結(jié)合后會(huì)引起一系列致病性的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，繼而導(dǎo)致NMOSD的發(fā)生，如能阻止二者結(jié)合，則可達(dá)到治療目的。aquaporumab是一種重組的非致病性AQP4單克隆抗體，其Fc段經(jīng)誘導(dǎo)突變后喪失激活補(bǔ)體的能力，當(dāng)與致病性的AQP4抗體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合靶抗原后，不會(huì)引發(fā)下游的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而減輕CNS的病理?yè)p傷和炎癥反應(yīng)。令人欣慰的是，aquaporumab識(shí)別靶抗原的特異度極高，不會(huì)產(chǎn)生其他免疫抑制作用，長(zhǎng)期治療的不良反應(yīng)更少。目前處于實(shí)驗(yàn)室研發(fā)階段，這些小分子化合物完全有希望成為免疫治療NMOSD藥物的新生代力量[25]。

3.2 減少致病性AQP4抗體的生成

3.2.1 白細(xì)胞介素-6(interleukin-6,IL-6)信號(hào)通路阻斷療法

現(xiàn)已證實(shí)，IL-6是引起NMOSD復(fù)發(fā)的重要細(xì)胞因子。腦脊液IL-6及其受體水平與AQP4抗體產(chǎn)生及EDSS評(píng)分有關(guān)，且NMOSD患者IL-6水平明顯高于MS及其他自身免疫性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[26]。其作用機(jī)制可能是：一方面IL-6可能通過(guò)延長(zhǎng)CNS B淋巴細(xì)胞的壽命，進(jìn)而提升AQP4抗體的分泌能力；另一方面IL-6可促進(jìn)T細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞(helper T cells,TH17)的轉(zhuǎn)型[27]。托珠單抗(tocilizumab)是針對(duì)IL-6受體的單克隆抗體，可阻斷IL-6信號(hào)通路，抑制致病性自身抗體的生成，對(duì)那些不能耐受常規(guī)免疫抑制劑的患者，托珠單抗可能減少NMOSD復(fù)發(fā)[28-29]。

3.2.2 誘導(dǎo)抗原特異性免疫耐受

誘導(dǎo)AQP4抗原特異性的免疫耐受可有效阻止CNS病理性免疫應(yīng)答，同時(shí)保持免疫監(jiān)視系統(tǒng)的完整性。誘導(dǎo)抗原特異性免疫耐受的方法主要包括DNA疫苗和低劑量口服或經(jīng)鼻抗原給藥。另一種誘導(dǎo)抗原免疫耐受的方法是自體造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation,HSCT)，對(duì)各種免疫療法高度抵抗的NMOSD患者，使用HSCT療法，在不到1年的時(shí)間內(nèi)，患者的臨床癥狀以及影像學(xué)檢查都有改善，AQP4抗體滴度降低[30]。

3.2.3 B細(xì)胞剔除療法

RTX是一種CD20單克隆抗體，可剔除外周血中的初始和記憶性B細(xì)胞。鑒于CD20表達(dá)譜的局限性，RTX并不能直接殺傷不表達(dá)CD20的漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞，抑制抗體生成的能力有限；而CD19是全B細(xì)胞的標(biāo)志，在漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞上有表達(dá)，理論上講，靶向CD19的抗體可直接殺傷產(chǎn)生抗體的漿細(xì)胞和漿母細(xì)胞，通過(guò)減少致病性AQP4抗體的生成來(lái)發(fā)揮更全面的治療作用。有一株抗CD19單克隆抗體(MEDI-551)能夠直接結(jié)合漿母細(xì)胞表面的CD19蛋白，并耗竭這些漿母細(xì)胞。MEDI-551正通過(guò)全球隨機(jī)對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)，成為通過(guò)剔除B細(xì)胞治療NMOSD的新方法，F(xiàn)DA于2016年批準(zhǔn)抗CD19單克隆抗體MEDI-551治療NMOSD。

3.3 阻斷致病性抗體-抗原結(jié)合后的下游反應(yīng)

3.3.1 誘導(dǎo)抗體失活

對(duì)于抗體介導(dǎo)的自身免疫性疾病，誘導(dǎo)抗體失活是一種有效的治療策略。內(nèi)源性糖苷酶S(endoglycosidase S,EndoS)能特異性剪切IgG重鏈上與天冬酰胺相鏈接的糖苷，使抗體失去激活補(bǔ)體的能力。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，EndoS能減輕由AQP4抗體介導(dǎo)的病理?yè)p傷；經(jīng)EndoS剪切后的AQP4抗體還能發(fā)揮與aquaporumab類似的作用，占據(jù)抗原表位從而起到治療作用。然而，這種酶類對(duì)體內(nèi)IgG具有廣泛的殺傷作用，并不僅是特異性識(shí)別AQP4抗體，故直接用于體內(nèi)治療可能會(huì)造成嚴(yán)重的免疫抑制反應(yīng)，其適宜的使用方式還有待進(jìn)一步探索。

3.3.2 抑制補(bǔ)體激活

AQP4抗體和抗原結(jié)合后即可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，形成膜攻擊復(fù)合物C5b-C9殺傷星形膠質(zhì)細(xì)胞，因此抑制補(bǔ)體激活可減輕AQP4抗體陽(yáng)性NMOSD患者的CNS損害，也是研發(fā)NMOSD治療藥物的重要策略。艾庫(kù)組單抗(eculizumab)是一種抗C5單克隆抗體，能阻止C5裂解成C5b和C5a，抑制C5b-C9膜攻擊復(fù)合物的形成，同時(shí)可通過(guò)減少C5a生成而減輕病灶區(qū)域的免疫炎性損傷。Pittock等[31]研究發(fā)現(xiàn)，使用艾庫(kù)組單抗治療48周后，在1年內(nèi)多數(shù)患者沒(méi)有復(fù)發(fā)，絕對(duì)危險(xiǎn)度(absolute risk reduction,ARR)從3.0降至0，EDSS從4.5降至3.5。CD59是一種補(bǔ)體抑制劑，可抑制終端C5b-C9膜攻擊復(fù)合物的形成，既往研究提示[32]，在小鼠中抑制CD59可加重NMOSD的癥狀，CD59的上調(diào)可能治療NMOSD。C1是補(bǔ)體經(jīng)典激活途徑中的重要分子，針對(duì)C1的靶向治療抑制經(jīng)典途徑激活后產(chǎn)生的細(xì)胞毒作用，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，抗C1單克隆抗體能抑制由補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，減少NMO大鼠的CNS脫髓鞘病灶數(shù)量。另一項(xiàng)小樣本量的Ⅰ期臨床研究顯示，C1酯酶抑制劑能顯著降低NMO患者的EDSS評(píng)分，且無(wú)明顯不良反應(yīng)。

3.3.3 抑制粒細(xì)胞的活性

有關(guān)研究表明，粒細(xì)胞是在NMOSD疾病早期率先進(jìn)入CNS的致病細(xì)胞亞群，復(fù)發(fā)患者腦脊液的中性粒細(xì)胞和粒細(xì)胞集落刺激因子水平顯著升高，病灶周圍有大量粒細(xì)胞浸潤(rùn)，西維來(lái)司他(sivelestat)作為一種中性粒細(xì)胞的彈性蛋白酶抑制劑，能有效減輕NMO動(dòng)物的疾病嚴(yán)重程度，可在疾病早期抑制中性粒細(xì)胞的活性，有望成為NMOSD急性期治療藥物。有研究報(bào)道，在NMOSD小鼠模型顱內(nèi)注射西維來(lái)司他或腹腔單獨(dú)注射西維來(lái)司他可明顯減少NMOSD病灶[33]。最近研究發(fā)現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞穩(wěn)定劑西替利嗪和酮替芬可以減少NMO患者病灶形成[34]。

3.3.4 抗氧化應(yīng)激藥物

目前研究表明，CNS脫髓鞘疾病髓鞘的松散、缺失與自由基產(chǎn)生增多，氧化應(yīng)激增強(qiáng)密切相關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，少突膠質(zhì)細(xì)胞更易受到氧化應(yīng)激的攻擊。氧化應(yīng)激引起髓鞘缺失的可能機(jī)制為：氧化應(yīng)激會(huì)誘導(dǎo)炎性反應(yīng)并且產(chǎn)生大量的活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)，致使ROS的生成和清除失衡；過(guò)量的ROS可使細(xì)胞、組織損傷，引起線粒體能量代謝障礙，進(jìn)而引起髓鞘缺失[35]。α-硫辛酸(alpha-lipoicacid,ALA)屬于維生素類藥物，它不僅是一種強(qiáng)大的抗氧化劑，還具有一定的抗炎作用，可減少致炎細(xì)胞因子、黏附因子的表達(dá)及病灶中巨噬細(xì)胞的聚集，同時(shí)還具有髓鞘保護(hù)及促進(jìn)髓鞘再生的作用，可顯著降低患者神經(jīng)功能殘疾程度。

3.3.5 血腦脊液屏障靶向治療

NMO患者存在著嚴(yán)重的血腦脊液屏障破壞，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、MMP-9在血腦脊液屏障破壞中起著重要的作用，因此抑制MMP-9和VEGF的表達(dá)可能使NMO患者獲益。貝伐單抗(bevacizumab)是VEGF特異性抑制因子，在臨床試驗(yàn)期中，已發(fā)現(xiàn)部分NMOSD患者治療后神經(jīng)功能恢復(fù)到發(fā)病前狀態(tài)[36]。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)NMOSD認(rèn)識(shí)的過(guò)程從最初的探索，之后隨著影像學(xué)發(fā)展與MS的差異日漸清晰，直至最后里程碑式地發(fā)現(xiàn)特異性標(biāo)志物AQP4-IgG，并將之歸于自身免疫性離子通道病，其間經(jīng)歷了大約120年曲折歷程。NMOSD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前對(duì)其尚無(wú)真正有效的治療方法。急性期首選激素沖擊療法，如果無(wú)效或效果欠佳，可選用血漿置換或IVIg作為替代治療。預(yù)防復(fù)發(fā)的維持治療，建議選用被臨床證明有效的免疫抑制劑[37]。傳統(tǒng)的免疫抑制劑是目前不可替代的NMOSD治療藥物，但由于其具有廣泛的免疫抑制、骨髓抑制等作用，使得部分患者難以耐受。隨著對(duì)NMOSD發(fā)病機(jī)制的不斷研究，圍繞發(fā)病機(jī)制形成的以生物制劑為代表的免疫治療方法得到快速發(fā)展，這些具有靶點(diǎn)相對(duì)明確、不良反應(yīng)較少等優(yōu)點(diǎn)的藥物逐漸用于臨床治療中。目前RTX已成為治療和預(yù)防NMOSD復(fù)發(fā)的一線藥物，托珠單抗被推薦作為難治性NMOSD的三線用藥，針對(duì)C5、IL-6受體等抗原的重組單克隆抗體已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，針對(duì)CD19、C1、CD59、aquaporumab、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等諸多治療靶點(diǎn)的探索處在動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)研究階段。

由于NMOSD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持，因此治療應(yīng)個(gè)體化?？傊?，隨著對(duì)NMOSD發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步研究，人們將逐步克服NMOSD治療這一難題。