卒中后失語癥語言康復(fù)機(jī)制和治療研究進(jìn)展①

劉雪云，柯俊，李坦，韓春艷，方琪

蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院，江蘇蘇州市215006

卒中后失語癥(post-stroke aphasia,PSA)是缺血性或出血性腦卒中所致的一種獲得性語言障礙，是腦卒中患者常見的并發(fā)癥，占腦卒中人群20%～40%[1]。近年fMRI研究發(fā)現(xiàn)，PSA患者語言恢復(fù)過程中存在神經(jīng)可塑性、腦網(wǎng)絡(luò)連接及功能重組[2-3]。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，PSA發(fā)病機(jī)制可能為病變本身直接破壞語言功能區(qū)，或由于遠(yuǎn)隔效應(yīng)、鏡像區(qū)代償，即功能區(qū)間甚至左右大腦半球間連接異常，影響語言功能區(qū)，或由于兩者同時(shí)作用引起[4]。

PSA的治療也經(jīng)歷了一個(gè)發(fā)展過程。傳統(tǒng)的言語-語言療法(speech and language therapy,SLT)是應(yīng)用最廣泛的治療方法。隨著認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)、神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)重組領(lǐng)域的持續(xù)發(fā)展，腦卒中后大腦結(jié)構(gòu)、連接和功能活動(dòng)可塑性改變的特征被作為語言功能復(fù)蘇的預(yù)后指標(biāo)和干預(yù)目標(biāo)[5]。

1 語言功能恢復(fù)機(jī)制

腦功能區(qū)的變化和語言功能恢復(fù)的關(guān)系仍不完全清楚，失語后語言功能恢復(fù)機(jī)制的研究結(jié)果并不一致。

1.1 影響語言恢復(fù)的因素

Watila等[6]系統(tǒng)評(píng)價(jià)影響失語癥患者語言功能恢復(fù)的因素，主要包括病變的部位、大小，失語的類型及卒中嚴(yán)重程度等；個(gè)體因素包括PSA患者的性別、年齡、利手、受教育水平以及其他可能增強(qiáng)語言恢復(fù)的因素。預(yù)測(cè)PSA恢復(fù)很困難，除了病變間相互作用、神經(jīng)可塑性的作用之外，還包括與治療相關(guān)的因素。Cappa[2]利用功能影像和腦刺激研究，提示PSA恢復(fù)與大腦重組的復(fù)雜模式有關(guān)，涉及同側(cè)和對(duì)側(cè)大腦區(qū)域，這些腦區(qū)連接由病變大小、部位，發(fā)病時(shí)間，訓(xùn)練類型和語言任務(wù)所調(diào)節(jié)。Jarso等[7]認(rèn)為，語言重組除與病變大小和部位有關(guān)外，更依賴于個(gè)體的變量。與前述研究結(jié)果一致。

1.2 語言恢復(fù)機(jī)制

大腦對(duì)語言的支配是一個(gè)復(fù)雜的功能連接網(wǎng)絡(luò)。Jarso等[7]研究功能腦網(wǎng)絡(luò)在語言恢復(fù)中的變化，包括不同機(jī)制：血流再灌注、神經(jīng)功能聯(lián)系不能恢復(fù)、復(fù)蘇結(jié)構(gòu)斷離以及語言的重組。Crinion等[8]研究提示，PSA語言恢復(fù)機(jī)制主要與梗死區(qū)血流再灌注、神經(jīng)功能聯(lián)系不能的逆轉(zhuǎn)以及神經(jīng)再塑相關(guān)的功能結(jié)構(gòu)重組有關(guān)。與Jarso等研究結(jié)果一致。

PSA患者卒中后早期可出現(xiàn)一定程度自發(fā)恢復(fù)，尤以卒中發(fā)生后2～3個(gè)月內(nèi)最常見，但大多數(shù)PSA患者會(huì)遺留不同程度慢性失語癥狀。通常認(rèn)為血流再灌注在早期語言功能的自發(fā)恢復(fù)中發(fā)揮主要作用，而神經(jīng)可塑性和功能重組與晚期語言功能恢復(fù)密切相關(guān)[9-11]。神經(jīng)功能聯(lián)系不能在PSA，尤其在其早期演變中扮演著重要角色[4]。神經(jīng)功能聯(lián)系不能，即遠(yuǎn)隔腦區(qū)病變導(dǎo)致某一腦區(qū)代謝活動(dòng)減低，但該腦區(qū)自身沒有病變，通常認(rèn)為與遠(yuǎn)隔腦區(qū)至該腦區(qū)信息傳入障礙有關(guān)[6-8]。信息傳入改變導(dǎo)致腦區(qū)間功能整合異常[7,10-11]。

慢性失語癥患者病灶周圍區(qū)的同側(cè)激活，可能與更好的語言恢復(fù)有關(guān)。隨訪研究表明[12]，左側(cè)大腦半球梗死周圍區(qū)與語言功能恢復(fù)緊密相關(guān)。

一個(gè)多世紀(jì)以來，神經(jīng)學(xué)家和失語癥康復(fù)專家一直爭(zhēng)論右腦代償是否促進(jìn)或阻礙失語癥的康復(fù)[13]。卒中后運(yùn)動(dòng)性失語患者發(fā)生右側(cè)大腦半球激活[14]。Saur等[15]認(rèn)為，PSA患者語言網(wǎng)絡(luò)是動(dòng)態(tài)變化的：急性期雙側(cè)大腦半球激活均很弱；亞急性期雙側(cè)大腦半球激活顯著增強(qiáng)，且峰值位于右側(cè)額下回；慢性期則以左側(cè)大腦半球激活為主。表明大腦半球語言功能恢復(fù)是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程。

盡管既往很多研究提示，右側(cè)大腦半球鏡像區(qū)在左側(cè)半球損傷導(dǎo)致的失語患者中可補(bǔ)償左側(cè)語言區(qū)的部分功能，然而目前認(rèn)為，在PSA恢復(fù)中，右側(cè)半球可能發(fā)生代償不良甚至阻礙PSA患者語言恢復(fù)[16-17]。Marangolo等[18]使用非侵入性腦刺激技術(shù)(non-invasive brain stimulation,NIBS)抑制右側(cè)半球活動(dòng)，興奮左側(cè)病灶周圍，提升了患者的語言功能。Turkeltaub等[13]認(rèn)為，降低非優(yōu)勢(shì)半球鏡像區(qū)興奮性是失語癥康復(fù)可能的機(jī)制之一。既往研究認(rèn)為，失語的恢復(fù)在進(jìn)入慢性期后趨于穩(wěn)定；而最近的研究提示，即使在左側(cè)大腦半球損害后數(shù)年，右側(cè)半球結(jié)構(gòu)適應(yīng)仍能改變語言技能[19]。

Wan等[20]納入11例左側(cè)大腦半球損傷導(dǎo)致的非流利性失語患者，進(jìn)行15周語言治療，治療前后進(jìn)行彌散張量成像掃描和語言測(cè)試，與9例未經(jīng)治療的對(duì)照組相比，治療組右側(cè)額下回、顳上回后部及扣帶回下的腦白質(zhì)部分各向異性(fractional anisotropy,FA)減低，在對(duì)照組中沒有觀察到這些變化。提示對(duì)非流利性失語癥患者進(jìn)行密集康復(fù)治療會(huì)引起右腦結(jié)構(gòu)變化，這些變化與語言功能改善有關(guān)。

1.3 非語言特異相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)

既往PSA的腦功能研究多關(guān)注與語言相關(guān)的腦區(qū)和腦網(wǎng)絡(luò)改變，近來發(fā)現(xiàn)，非語言特異相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)也參與該病的發(fā)生發(fā)展[12]。Meinzer等[21]發(fā)現(xiàn)，電刺激PSA患者運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)能顯著提高行為療法的效果。這與早期研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)與語言區(qū)存在腦連接相符[22]。由靜息態(tài)功能連接分析發(fā)現(xiàn)的靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)，除感覺運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)等初級(jí)網(wǎng)絡(luò)外，還包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)、突顯網(wǎng)絡(luò)(salience network,SN)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)(executive control network,ECN)等與高級(jí)認(rèn)知功能有關(guān)的網(wǎng)絡(luò)[23-24]。

一直以來，評(píng)估PSA患者的認(rèn)知功能損害較困難，大多數(shù)患者都被研究者從認(rèn)知相關(guān)研究中排除。Bonini等[25]納入21例PSA患者、17例左側(cè)半球損害非失語患者、9例右側(cè)半球損害非失語患者，同時(shí)接受認(rèn)知相關(guān)任務(wù)(注意、語言和視覺記憶、執(zhí)行功能、視覺空間技能和實(shí)踐)，結(jié)果PSA患者的表現(xiàn)與非失語患者表現(xiàn)有非常高度顯著性差異，包括時(shí)鐘拉伸試驗(yàn)、文字記憶、視覺記憶、言語記憶、流利性和手勢(shì)實(shí)踐。PSA患者因言語產(chǎn)生和運(yùn)動(dòng)障礙，伴隨的認(rèn)知功能障礙不易被評(píng)估；而評(píng)估PSA患者認(rèn)知功能有助于臨床優(yōu)化干預(yù)治療措施。

近來有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，PSA患者DMN內(nèi)部功能連接出現(xiàn)異常，且可以預(yù)測(cè)治療效果[26-28]?；颊叩恼J(rèn)知控制需求加大，SN和ECN與康復(fù)過程也緊密相關(guān)[29-31]。因此，有學(xué)者提出“三網(wǎng)絡(luò)模型”，即DMN、SN和ECN的損傷是多種精神疾病的發(fā)病基礎(chǔ)[32]。與此同時(shí)，與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)漸漸用于PSA的研究。

2 PSA的治療

2.1 SLT

國內(nèi)外指南推薦SLT為PSA治療的金標(biāo)準(zhǔn)，SLT的治療強(qiáng)度(每周≥5 h)是療效的關(guān)鍵。FCET2EC研究[33]納入220例腦卒中導(dǎo)致的失語癥患者，126例完成26個(gè)月的隨訪，基本的語言生產(chǎn)和理解能力需要保留；治療包括系統(tǒng)的語言訓(xùn)練和語用交流練習(xí)，每天2 h，每周至少10 h，外加每天至少1 h自我管理訓(xùn)練，至少3周。治療內(nèi)容根據(jù)患者的損傷情況而定，治療組和未治療組的差異主要在于前3周的治療，治療效果的長(zhǎng)期穩(wěn)定性持續(xù)到高強(qiáng)度SLT治療6個(gè)月后。

許多研究強(qiáng)調(diào)SLT治療失語癥的價(jià)值，但沒有足夠證據(jù)證明急性期(0～3周)運(yùn)用SLT治療PSA有效，甚至有研究表明急性期SLT是不利的?？赡芗毙云诖嬖谧园l(fā)性語言功能恢復(fù)，如果急性期強(qiáng)化干預(yù)，從患者最終的恢復(fù)來看適得其反。國外最近兩個(gè)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，亞急性期(3周～12個(gè)月)開始SLT是有效的治療方法。亞急性期和慢性期(12個(gè)月以上)SLT治療可以提高PSA語言交流能力[34]，但在急性期或慢性期的療效，證據(jù)仍然不足。何時(shí)啟動(dòng)語言治療，仍需要更多研究[35]。

Breitenstein等[36]的一項(xiàng)多中心、開放、平行、優(yōu)效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，共納入156例慢性失語癥(≥6個(gè)月)患者，隨機(jī)分為強(qiáng)化組78例和延期3周治療(延遲組)78例。強(qiáng)化組治療后語言交流顯著改善，而延遲組在3周延期后語言交流沒有顯著改善。表明3周強(qiáng)化發(fā)音和語言治療語言可以提高慢性PSA患者交流能力。

失語癥患者語言治療過程復(fù)雜，相關(guān)研究語言治療周期長(zhǎng)短不一。研究者往往關(guān)注短期訓(xùn)練對(duì)PSA語言康復(fù)的作用，沒有對(duì)訓(xùn)練導(dǎo)致的行為和腦機(jī)制變化進(jìn)行長(zhǎng)期追蹤[37]。未來研究應(yīng)關(guān)注語言康復(fù)訓(xùn)練對(duì)失語癥患者的長(zhǎng)期作用，發(fā)掘有持續(xù)穩(wěn)定療效的訓(xùn)練方法或技術(shù)，尋找最適宜的強(qiáng)化語言訓(xùn)練周期，以獲得最大治療效應(yīng)。

2.2 NIBS

近年來人們一直探索NIBS在言語障礙患者中的應(yīng)用。NIBS主要基于刺激優(yōu)勢(shì)半球和抑制非優(yōu)勢(shì)半球，以促進(jìn)語言功能恢復(fù)；配合SLT可加速誘導(dǎo)神經(jīng)可塑性的發(fā)展，已初步應(yīng)用于失語癥語言康復(fù)領(lǐng)域。NIBS技術(shù)中，以重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)和經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)兩種方法研究應(yīng)用最多，越來越多的研究表明，這兩種技術(shù)可為PSA患者提供輔助治療。

2.2.1 rTMS

rTMS是一種潛在改善卒中后非流利性失語語言重組的治療方法。低頻(1 Hz)rTMS應(yīng)用于右側(cè)半球語言鏡像區(qū)，可以促進(jìn)行為語言改變；rTMS與圖片命名和語言輸出的改善有關(guān)。Barwood等[38]對(duì)6例失語癥患者行低頻率(1 Hz)刺激，6例行安慰劑治療，每天20 min，療程＞10 d；發(fā)現(xiàn)低頻刺激組圖片命名、語言表達(dá)及聽理解發(fā)生變化，且療效持續(xù)到刺激后12個(gè)月。

很多研究采用rTMS作用于語言損傷周圍區(qū)域，以調(diào)節(jié)半球間相互作用，提高語言恢復(fù)，用以治療左半球卒中引起的右側(cè)半球過度激活[39]。Allendorfer等[40]對(duì)8例PSA患者采用rTMS治療，治療10 d后，左側(cè)半球白質(zhì)FA較治療前增加，fMRI語言激活區(qū)域有所增加。興奮性rTMS介導(dǎo)的FA增加主要在刺激點(diǎn)附近，表明白質(zhì)完整性與皮質(zhì)功能的改善有關(guān)，其機(jī)制可能是促進(jìn)突觸連接。

Kapoor等[41]系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，rTMS的治療效應(yīng)長(zhǎng)期存在，以提高圖片命名任務(wù)效果最顯著，幾乎被所有研究證實(shí)。

上述研究的限制在于納入的患者病程長(zhǎng)短不一，年齡和語言損害嚴(yán)重程度不一致；還有些研究納入病例數(shù)少及利手不確定。未來研究應(yīng)觀察卒中后的時(shí)間是否影響治療效果。一些研究表明，rTMS的治療效應(yīng)持續(xù)到卒中后2年，一些研究認(rèn)為慢性期趨于穩(wěn)定，但這些研究隨訪時(shí)間短，腦卒中急性期治療的長(zhǎng)期效應(yīng)仍然不明。

總的來說，rTMS治療可以改善非流利性失語癥癥狀并產(chǎn)生持久效果。

2.2.2 tDCS

tDCS能確實(shí)提高卒中患者的恢復(fù)，但其對(duì)語言恢復(fù)的作用缺乏相關(guān)研究。tDCS改善失語癥命名的作用機(jī)制復(fù)雜，可能與刺激部位、效應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間、是否配合語言訓(xùn)練等都有關(guān)系，值得深入探討。

Fiori等[42]對(duì)3例慢性非流利型失語癥患者左半球Wernicke區(qū)行陽極tDCS刺激(1 mA、20 min)，連續(xù)5 d，配合語言強(qiáng)化訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)患者圖片命名正確率明顯提高。Baker等[43-44]對(duì)10例PSA患者的研究發(fā)現(xiàn)，左額葉陽極tDCS(1 mA、20 min)連續(xù)5 d，能夠改善患者命名的正確性。這個(gè)研究除了應(yīng)用tDCS還配合圖片命名任務(wù)訓(xùn)練。該研究小組利用陽極tDCS對(duì)8例PSA患者左半球后部皮質(zhì)進(jìn)行刺激，結(jié)果顯示，患者圖片命名反應(yīng)時(shí)間縮短，效果持續(xù)至少3周。Darkow等[45]采用tDCS作用于優(yōu)勢(shì)側(cè)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)(語言輔助區(qū))，結(jié)果顯示PSA患者圖片命名能力有所提高。有研究提示[46]，陽極tDCS可提高失語癥患者語言速度、流暢性和命名準(zhǔn)確性。

2.3 其他治療

2.3.1 藥物治療

藥物治療的基礎(chǔ)在于神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)作用。調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)水平可進(jìn)一步調(diào)控腦內(nèi)神經(jīng)元活動(dòng)，減輕卒中后神經(jīng)細(xì)胞的損傷，恢復(fù)功能失調(diào)的特異神經(jīng)遞質(zhì)正?；顒?dòng)。腦內(nèi)興奮性氨基酸(如谷氨酸)和抑制性氨基酸(如γ-氨基丁酸)，與腦內(nèi)膽堿能、5-羥色胺能、多巴胺能和去甲腎上腺能系統(tǒng)密切相關(guān)，這些神經(jīng)遞質(zhì)成為PSA藥物治療的靶點(diǎn)[5,47]。

兒茶酚胺類藥物包括溴隱亭、左旋多巴、金剛烷胺等，已被小樣本試驗(yàn)證實(shí)對(duì)PSA患者的語言功能恢復(fù)有一定作用。多奈哌齊為選擇性作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶抑制劑。Berthier等[5]應(yīng)用多奈哌齊治療PSA患者，治療前后行西部語言成套測(cè)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)多奈哌齊能提高PSA患者的失語商，機(jī)制可能是增強(qiáng)左右半球間神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活性，并改變神經(jīng)可塑性。氨基酸類包括γ-氨基丁酸衍生物和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑。SLT聯(lián)合氨基酸類藥物治療PSA，可明顯改善PSA患者西部成套測(cè)驗(yàn)中各項(xiàng)語言能力。其他藥物治療包括普萘洛爾、唑吡坦和帕羅西汀等，相關(guān)研究較少。

目前神經(jīng)肽類、神經(jīng)營養(yǎng)因子在PSA中的應(yīng)用仍在研究中。國內(nèi)外對(duì)這些藥物有效性評(píng)價(jià)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)少，且設(shè)計(jì)不夠全面。未來需要更多的研究進(jìn)一步探討PSA藥物治療的有效性及安全性。

2.3.2 中醫(yī)針灸治療

針灸相應(yīng)穴位也會(huì)對(duì)大腦語言功能區(qū)產(chǎn)生激活。有小樣本試驗(yàn)采用中藥和針灸等治療PSA，患者的語言功能得到改善[48]。針刺對(duì)運(yùn)動(dòng)性失語有一定作用[49]。但針刺對(duì)語言的影響機(jī)制及確切療效目前仍在探索中，需要進(jìn)一步研究。

3 總結(jié)和展望

隨著功能影像學(xué)的發(fā)展，對(duì)PSA的腦功能研究越來越多，對(duì)PSA語言功能恢復(fù)機(jī)制的認(rèn)識(shí)也有了一定進(jìn)展，對(duì)臨床評(píng)估、治療及判定預(yù)后提供了一定幫助。但是治療方式如何影響大腦激活，未來需要更大樣本、更完善的研究設(shè)計(jì)探討PSA的腦功能網(wǎng)絡(luò)連接研究，以針對(duì)不同失語癥患者制定理想的治療方法。