影像引導(dǎo)經(jīng)皮冷凍消融術(shù)治療腫瘤應(yīng)用進(jìn)展

劉 川，雷麗程，朱 麗，李宏偉，楊漢豐，徐曉雪

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637000)

近年來，因其獨特的優(yōu)勢，影像引導(dǎo)經(jīng)皮冷凍消融術(shù)(percutaneous imaging-guided cryoablation， PICA)已在臨床腫瘤治療中廣泛應(yīng)用。本文主要對冷凍消融的機(jī)制及PICA在腫瘤治療中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 冷凍消融的機(jī)制和優(yōu)勢

目前常用的冷凍消融設(shè)備多利用氦氣和氬氣循環(huán)(焦耳-湯姆遜效應(yīng))造成快速冷凍和復(fù)溫對靶組織進(jìn)行破壞[1]，其機(jī)制主要包括直接物理損傷和血管介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用[2]。在快速冷凍和復(fù)溫過程中，細(xì)胞內(nèi)外冰晶體形成，細(xì)胞內(nèi)脫水和細(xì)胞膜/器損傷可致間質(zhì)水腫、血小板聚集和微血栓形成。經(jīng)過反復(fù)凍融后，可造成永久性微血管閉塞和組織缺血性損傷。冷凍消融治療另一潛在的機(jī)制為冷凍免疫，組織壞死和血管介導(dǎo)的炎性反應(yīng)使大量抗原呈遞給樹突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，刺激機(jī)體產(chǎn)生自體抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，細(xì)胞凋亡也可能在低溫?fù)p傷中發(fā)揮作用[3]。

PICA可在局部麻醉下完成，且患者術(shù)中及術(shù)后疼痛癥狀較輕。冷凍形成的冰球CT表現(xiàn)為相對低密度，MR T2WI呈明顯低信號，在PICA治療過程可實時監(jiān)測腫瘤消融的范圍，并觀察鄰近重要組織器官的情況，以確保冰球可以完全覆蓋病灶邊緣；通過調(diào)節(jié)冷凍的功率、持續(xù)時間、凍融循環(huán)次數(shù)、消融針的數(shù)目、針距、位置等，可改變冰球形成的大小和形狀，以達(dá)到“適形”消融腫瘤的目的。通過人工腹腔積液、人工胸腔積液、氣體分離等技術(shù)，可更好地保護(hù)毗鄰腫瘤的大血管、神經(jīng)、腸管等[2]。此外，冷凍消融產(chǎn)生的自身免疫效應(yīng)，也可增強腫瘤殺傷效果。

2 PICA在各部位腫瘤治療中的應(yīng)用

2.1 肺 美國胸科醫(yī)師學(xué)會(American College of Chest Physicians， ACCP)提出，冷凍消融適于治療較小的(直徑<3 cm)、靠近外周的Ⅰ期非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer， NSCLC)和轉(zhuǎn)移瘤[4]。Yamauchi等[5]對34例Ⅰ期NSCLC患者進(jìn)行冷凍消融治療，中位隨訪時間為23個月，局部腫瘤進(jìn)展率為3%，3年總生存率(overall survival, OS)和無病生存率(disease-free survival, DFS)分別為88%和67%。Zemlyak等[6]對比PICA、射頻消融和亞肺葉切除術(shù)治療Ⅰ期NSCLC患者預(yù)后，結(jié)果顯示三者間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Yamauchi等[7]回顧性分析24例結(jié)直腸癌肺轉(zhuǎn)移患者(55個病灶)的資料，發(fā)現(xiàn)PICA治療直徑<1.5 cm的肺轉(zhuǎn)移瘤患者的預(yù)后可與手術(shù)相媲美。對于腫瘤直徑較大、鄰近縱隔、心包或胸膜的ⅢB/Ⅳ期肺癌患者，單純采用PICA或聯(lián)合放化療，可有效延長患者生存期[8]。韋英等[9]納入16項研究的Meta分析結(jié)果表明，冷凍消融聯(lián)合放化療可明顯提高中晚期NSCLC患者的OS，并提高患者生活質(zhì)量。

由于其自身特點，PICA治療相關(guān)死亡率較低，并發(fā)癥較少，輕微并發(fā)癥包括氣胸、咯血、胸腔積液、咳嗽、手臂麻痹等，嚴(yán)重并發(fā)癥包括心臟驟停、血氣胸等[5-9]。對進(jìn)展期肺癌，可聯(lián)合應(yīng)用PICA與放化療、粒子植入等，以提高患者生存率[10]。總之，PICA治療原發(fā)或繼發(fā)性肺腫瘤安全、有效，可獲得較好的短期或中長期預(yù)后。

2.2 肝 對于原發(fā)性肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)或轉(zhuǎn)移性肝癌患者，冷凍消融是一種安全、有效、微創(chuàng)的治療方式，由于冷凍消融治療過程和治療效果易于監(jiān)測，尤其適用于位于肝包膜下、膈下或靠近肝門區(qū)域的腫瘤[11]。Rong等[12]對866例早期HCC患者進(jìn)行長期隨訪研究，結(jié)果顯示中位生存期達(dá)77.9個月，術(shù)后1、3、5年OS和局部復(fù)發(fā)率分別為98.6%、80.6%、60.3%和10.7、22.1%、24.2%。當(dāng)腫瘤直徑>3 cm時，冷凍消融的局部控制率優(yōu)于射頻消融(radiofrequency ablation， RFA)[13]。對中晚期的較大肝癌，PICA聯(lián)合化療栓塞(如TACE等)有利于提高療效[14]。李征等[15]的Meta分析結(jié)果顯示，與單純TACE或單純氬氦刀冷凍治療相比，TACE+氬氦刀冷凍治療原發(fā)性HCC的遠(yuǎn)期生存率和近期療效均明顯提高。

PICA用于治療肝腫瘤對正常肝組織損傷較小，止痛效果明顯，并發(fā)癥發(fā)生率僅為2.8%[12]，主要為出血、膽腸漏/瘺、肝衰竭和冷休克等。PICA在CT或超聲引導(dǎo)下穿刺，可避開大血管、膽囊、膽管、腸管等重要結(jié)構(gòu)，從而大幅降低并發(fā)癥風(fēng)險。PICA治療小肝癌安全、有效，且預(yù)后優(yōu)于RFA[16]。對于中晚期肝癌，規(guī)范合理地選用消融方式，并聯(lián)合應(yīng)用多學(xué)科、多種治療方法進(jìn)行綜合治療，是目前的研究熱點。

2.3 腎 歐洲泌尿協(xié)會(European Association of Urology， EAU)指南提出，PICA適用于治療直徑<4 cm的小腎癌，尤其是T1a期高齡和不能耐受手術(shù)的患者[17]。Georgiades等[18]對134例經(jīng)活檢證實的T1a/b期小腎癌患者進(jìn)行冷凍消融治療，結(jié)果顯示5年有效率為97%，OS、腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival， CSS)及DFS分別為97.8%，100%和97.0%。Thompson等[19]通過前瞻性研究分別比較PICA、RFA和部分腎切除術(shù)(partial nephrectomy， PN)治療腎腫瘤的療效，發(fā)現(xiàn)T1a期腎腫瘤患者的OS分別為88%、82%、95%，無轉(zhuǎn)移生存率(metastasis-free survival， MFS)分別為100%、93%、99%，且PICA與PN對T1b期腎腫瘤的療效相似[19]。國內(nèi)學(xué)者應(yīng)用動脈栓塞聯(lián)合PICA治療腎癌也獲得較好的療效[20]。

Hui等[21]納入28項研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示PICA治療相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率約3%，主要包括出血、腎周血腫以及血尿等。由于PICA對膠原纖維損傷較小，使其在消融鄰近包膜或腎門集合系統(tǒng)的腫瘤時具有優(yōu)勢；當(dāng)患者因腎功能較差、孤立腎、遺傳腎、多發(fā)腎腫瘤或腫瘤復(fù)發(fā)需保腎治療時，其優(yōu)勢更為明顯。

2.4 乳腺 PICA在乳腺疾病中常見的適應(yīng)證為纖維腺瘤。為減少瘢痕產(chǎn)生和避免乳腺變形，尤其是對年輕女性患者，PICA是一個較好的選擇。Kaufman等[22]報道，PICA治療后1年，80%以上的纖維腺瘤不能再被捫及。Cazzato等[23]對23例乳腺癌冷凍消融術(shù)后患者進(jìn)行MRI隨訪，結(jié)果顯示術(shù)后3、12個月局部腫瘤控制率分別為95.6%、76.9%。Lanza等[24]系統(tǒng)評價7項研究，認(rèn)為73%的患者經(jīng)PICA治療后可獲得較好的短期局部腫瘤控制效果；術(shù)中使用多個消融針有利于用獲得更好的預(yù)后。

目前乳腺常用消融方法包括RFA、PICA和高強度聚焦超聲(high-intensity focused ultrasound， HIFU)。HIFU雖屬非侵入性治療，但不適用于鄰近皮膚或胸肌的病變，且術(shù)中疼痛明顯，為保持患者依從性，常需要深度鎮(zhèn)靜或全身麻醉，而冷凍消融在這些方面具有明顯優(yōu)勢。目前PICA治療乳腺腫瘤相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥鮮見報道，輕微并發(fā)癥包括腫脹、乳腺疼痛、瘀斑、皮膚凍傷等[2,24]。PICA治療乳腺腫瘤安全、損傷小、術(shù)后恢復(fù)快、美容效果好，但其對原發(fā)性乳腺癌的療效尚需進(jìn)一步研究證實。

2.5 前列腺 歐洲泌尿外科協(xié)會(European Association of Urology， EAU)指南[25]中提出，經(jīng)直腸超聲(transrectal ultrasound， TRUS)引導(dǎo)冷凍消融(transrectal ultrasound-guided cryoablation， TRUS-CA)可用于治療低/中等風(fēng)險下不適合放療/手術(shù)的前列腺癌；對鄰近大血管或神經(jīng)束的不適合TRUS-CA的病灶，可采用MRI引導(dǎo)冷凍消融術(shù)(MRI-guided cryoablation， MRI-CA)。Bahn等[26]認(rèn)為冷凍消融術(shù)與前列腺根治術(shù)治療單側(cè)性前列腺癌的療效相似。MRI可有效評價消融范圍并監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移情況[27]，MRI-CA術(shù)后主要并發(fā)癥包括直腸/尿道瘺、尿潴留、性功能障礙等[26，28]。聯(lián)合應(yīng)用內(nèi)分泌治療、放療或化療等綜合治療，有望提高前列腺癌的治療效果。隨著相關(guān)技術(shù)及設(shè)備的不斷發(fā)展，冷凍消融術(shù)有望在前列腺癌微創(chuàng)治療中擁有更廣闊的前景。

2.6 骨和軟組織 骨轉(zhuǎn)移瘤是晚期惡性腫瘤常見并發(fā)癥之一。PICA多用于保守治療骨與軟組織腫瘤，具有創(chuàng)傷小、安全性高的優(yōu)勢，在局部腫瘤控制、疼痛緩解方面發(fā)揮重要作用[29]。張嘯波等[30]采用CT引導(dǎo)冷凍消融治療36例溶骨性轉(zhuǎn)移瘤患者，局部療效顯著，術(shù)后1周和2個月視覺模擬評分系統(tǒng)(visual analog scale， VAS)疼痛評分均較術(shù)前明顯下降。Callstrom等[31]報道61例癌痛明顯患者PICA術(shù)后1周、4周和24周平均癌痛評分由7.1分別下降到5.1、4.0和1.4分。唐田等[32]聯(lián)合應(yīng)用骨水泥與冷凍消融治療椎體轉(zhuǎn)移瘤，發(fā)現(xiàn)其可在有效緩解疼痛的同時降低病理性骨折風(fēng)險。PICA治療骨和軟組織腫瘤創(chuàng)傷小、并發(fā)少，在降低局部復(fù)發(fā)率、減輕癌痛、保留骨誘導(dǎo)活性及改善關(guān)節(jié)功能等方面應(yīng)用前景廣闊。

2.7 其他部位 對手術(shù)不能切除、放化療不敏感的實體腫瘤，如胰腺癌、淋巴瘤及腹膜后的轉(zhuǎn)移瘤等，可嘗試采用PICA治療。

綜上所述，PICA是一種微創(chuàng)、安全的治療方法，可用于治療多種實體腫瘤，可作為不愿或無法耐受外科手術(shù)治療的原發(fā)性或繼發(fā)性肺小腫瘤、小肝癌及T1a期小腎癌的替代治療和骨轉(zhuǎn)移瘤的保守治療。進(jìn)一步健全對冷凍治療后患者的動態(tài)影像學(xué)評價，有利于在更好地了解患者預(yù)后的同時探索冷凍消融在內(nèi)的聯(lián)合療法，以達(dá)到最佳的腫瘤治療效果。

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