雙側腎母細胞瘤臨床治療進展

綜述 審校

腎母細胞瘤（Wilms'tumor，WT）是兒童最常見的原發(fā)性腎臟惡性腫瘤，位于兒童常見惡性腫瘤第三位，而雙側腎母細胞瘤（bilateral Wilms'tumor，BWT）發(fā)病率約占WT的5%，其發(fā)病年齡不僅較單側腎母細胞瘤早，而且更易伴發(fā)WAGR綜合征、Denys-Drash綜合征和Beckwith-Wiedemann綜合征等，發(fā)生率約22%［1］。腎母細胞瘤病理類型可分為良好組織型和不良組織型：良好組織型包括上皮細胞型、胚芽型、間質細胞型和混合型；不良組織型包括局灶性間變和彌漫性間變型［2］。約10%同步型BWT為不良組織型，與泌尿生殖系統(tǒng)異常、無虹膜、偏側肢體肥大有關［3］。同時，美國腎母細胞瘤協(xié)作組（National Wilm's Tumor Study，NWTS）-5臨床研究表明，間變型BWT，為小兒高危腎臟腫瘤，其治療效果差、預后差，4年總生存率（overall survival，OS）為55%［4］。

1 治療前是否行針吸活檢存在爭議

對于同步型BWT，是否進行初始活檢存在爭議。有研究［1］提出，BWT兩側病理可存在不同，因此在行活檢時應取雙側?；?個周期后，若腫瘤對化療藥物不敏感，則需行雙邊開放活檢，以確診病理是否為不良組織型。但美國兒童腫瘤協(xié)作組（Chil?dren's Oncology Group，COG）研究［5］認為，腎雙側腫瘤為腎透明細胞肉瘤或腎橫紋肌樣瘤者罕見，同時間變型WT較難通過穿刺活檢檢出。此外，即使病理類型被檢出，其治療方案不變，活檢可能會引起腫瘤溢出，使患兒局部復發(fā)風險增高，因此不主張進行初始活檢。另有學者［6］進行一項腎母細胞瘤隨機性臨床試驗（UKW3）表明，針吸活檢并不會增加WT遠期復發(fā)風險，并提倡繼續(xù)對所有患兒實施常規(guī)初始活檢以確定病理類型。

2 BWT常規(guī)治療方案

就BWT化療而言，目前國際上主要以COG和國際兒童腫瘤協(xié)會（International Society of Pediatric On?cology，SIOP）為主流，均主張在影像學的評估下采用6～12周長春新堿/放線菌素D/阿霉素（VCR/AMD/DOX）的術前化療［7］。病理結果為彌漫型間變等不良組織型加用環(huán)磷酰胺、依托泊苷、卡鉑［5］。

對于BWT的治療原則是盡可能保留正常的腎功能，以維持患兒正常生長發(fā)育。因此，現(xiàn)多主張保留腎單位手術（nephron-sparing surgery，NSS）。2個周期化療后，腫瘤具有影像學變化者予以手術治療，若影像學未見明顯變化再行2個療程化療［8］。手術的最佳時機在術前化療3個月內(nèi)，若患兒對化療藥物不敏感，再次延長或改變新輔助化療方案幾乎無效，還會引起骨髓抑制、繼發(fā)惡性腫瘤和藥物特異性毒性等不良反應［9］。此外，Davidoff等［10］發(fā)現(xiàn)，采用保留腎單位術者，即使邊緣為陽性，并不預示著患兒預后較差。但對于這部分患兒通常予以局部放療。就腎部分切除術而言，Lim等［11］提出，相對于傳統(tǒng)經(jīng)腹入路，采用經(jīng)腹膜后入路不僅可達到同樣效果，而且能更有效地避免腸損傷，使恢復飲食的時間縮短、控制尿漏等。另一方面，有研究指出對于腎母細胞瘤伴廣泛橫紋肌分化者［12］、不可切除性腫瘤以及患Denys-Drash綜合征者，需行全腎乃至雙腎切除術［5］。

放療是治療WT的傳統(tǒng)方式之一，主要推薦用于Ⅲ期和Ⅳ期［7］。對雙側BWT患兒而言，放療更易造成殘余腎功能損傷［13］。同時，腹部放療不僅能引起肝靜脈閉塞病、放射性腸炎、骨髓抑制等急性并發(fā)癥，還能使骨骼和軟組織生長受損，患第二惡性腫瘤的風險增加，以及患終末期腎?。╡nd-stage renal dis?ease，ESRD）風險增加［14-15］。因此，應根據(jù)局部情況實施放療。一般用于有腫瘤溢出、手術切緣陽性、病理為間變型以及淋巴結陽性者［9］。一項臨床試驗［16］對進行術前化療及采用保留腎單位術者，后期運用大劑量美法侖及自身骨髓移植替代放療，結果表明患兒不僅可有效保留腎實質和腎功能，還能獲得良好的生存質量。

3 BWT預后差且易產(chǎn)生并發(fā)癥

然而即使經(jīng)過這一系列的治療，BWT預后依舊不理想。如NWTS-5研究［8］表明，BWT患兒4年累積無病生存率（event free survival，EFS）為56%，對于具有良好組織型、局灶間變性和彌漫性間變性BWT患兒，4年累積EFS分別為65%、75%和25%。同時，BWT的治療還會引發(fā)一系列并發(fā)癥，最常見并發(fā)癥為ESRD。對于進展性BWT，同步型3年ESRD累積發(fā)病率為4.0%，異時型為19.3%。在WAGR綜合征中，WT患兒20年累積發(fā)病率高達43.3%［17］。同時還會產(chǎn)生高血壓、血尿、蛋白尿、腎小球濾過率降低等腎功能不全等癥狀［18］。有證據(jù)［19］表明，對于高血壓這一遠期并發(fā)癥而言，行一側腎全切者發(fā)病率為66.7%，而采用雙側NSS者為20%。部分患兒不可避免進行腎移植，但這會引起終身免疫抑制、不可避免藥物毒性、繼發(fā)性泌尿系統(tǒng)疾病等［20］。因此對于BWT治療，目前面臨的挑戰(zhàn)是既要控制疾病以達到治愈，同時延長患兒生存期，又要維持良好的腎功能，保證患兒后期生存質量。

4 相關臨床試驗以改善預后及減少復發(fā)

基于上述，有學者進行了一些臨床試驗。一項前瞻性研究［21］采用長春新堿/放線菌素D/阿霉素進行共24周的化療，其中新輔助化療進行4～10周，后行NSS術，術后邊緣為陽性、淋巴結陽性或腫瘤溢出者予以放療。對于常規(guī)化療不敏感者，加用異環(huán)磷酰胺+卡鉑+依托泊苷，結果5年OS為90%，但無復發(fā)生存率（relapse free survival，RFS）和EFS僅分別為38%和31%。而COG進行一項AREN0534臨床試驗研究［8］，通過以長春新堿/阿霉素/放線菌素D的化療治療為基礎，后依據(jù)組織學反應進行調整，并對間變型等不良組織型進行更密集的化療；縮短從確診至手術切除的時間，84%患兒在12周內(nèi)接受外科治療；術后化療依據(jù)組織類型進行。使BWT的4年EFS和OS分別達到82.1%和94.9%。而對于間變型BWT而言，Dome等［22］對17例患兒運用DD4A方案（更生霉素+長春新堿+阿霉素+10.8 Gy腹部放射），EE4A方案（更生霉素+長春新堿）6例，I方案3例（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+依托泊苷+放線菌素+10.8 Gy放療），發(fā)現(xiàn)運用DD4A方案中2例以及EE4A中有4例發(fā)生進展性病變，同時4年EFS和OS分別為43.8%和55.2%。因此，通過一系列的臨床試驗，BWT的總生存率得到提高，但其EFS仍不理想，因此治療方案仍有待于完善，尤其是間變型BWT。

BWT復發(fā)率低，但復發(fā)后生存率不高。有學者［23］對腎臟腫瘤研究小組-國際兒科腫瘤學會（RTSG-SIOP）2001臨床研究數(shù)據(jù)庫進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，組織型為低-中危組BWT的5年復發(fā)率約13.3%，高危組約27.1%；對于初治復發(fā)型的高危組非間變型WT（包括BWT），4年生存率為40%～50%，間變型WT生存率僅10%。一項臨床試驗［21］應用拓撲替康作為單藥聯(lián)合環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、依托泊苷、卡鉑以及阿霉素用于30例復發(fā)性患兒中，發(fā)現(xiàn)16例高危型患兒中15例在12個月內(nèi)死亡，而14例中危型患兒中生存6例（中位隨訪時間為6年），說明此方案對高危型無明顯效果，但對中危型患兒的療效值得進一步探索。此外，有研究［24］提出應用造血干細胞移植治療復發(fā)性BWT，提高患兒生存率。一項臨床試驗［25］研究表明，采用大劑量化療并行自體造血干細胞移植，其4年EFS可達60%，OS為73%，這對于復發(fā)性WT患兒而言不失為一種有效療法。而Malo?golowkin等［26］利用國際血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）數(shù)據(jù)庫對253例復發(fā)性WT進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，接受此種療法的患兒，5年EFS和OS分別為36%和45%，而這與采用常規(guī)化療相比并無顯著性差異。因此，對于復發(fā)性WT患兒的最佳治療方案仍需探討。

5 結語

BWT發(fā)病率低，其治愈率仍有待提高，尤其是間變型這類不良組織型。同時是否進行初始活檢仍存在爭議。BWT的治療原則是盡可能保留正常腎單位，而放療易造成殘余腎單位損傷，因此，放療應盡量規(guī)避。對于BWT而言，在保證良好治愈率的同時，應注意預防遠期并發(fā)癥，保證患兒生存質量。