晚期肝癌綜合治療進(jìn)展*

顏蔥 涂曉璇 吳偉 童舟 張航瑜 劉璐璐 鄭怡 趙鵬② 蔣微琴② 方維佳

關(guān)鍵字 肝癌 綜合治療 靶向治療 免疫治療

肝癌在全球的發(fā)病率位于惡性腫瘤第6位，死亡率居第2位［1］。美國(guó)的研究報(bào)道，肝癌總體5年生存率為18%［2］，而中國(guó)每年新發(fā)病例約占全球55%，總體5年生存率為10%左右［3］。國(guó)內(nèi)、外有多種肝癌分期方案，包括巴塞羅那分期（Barcelona clin liver cancer，BCLC）、TNM分期、日本肝病學(xué)會(huì)（Japanese society of hepatology，JSH）分期以及亞太肝臟研究協(xié)會(huì)（Asian-Pacific association for the study of the liver，APASL）分期等［4-6］。經(jīng)典的BCLC分期中，早期肝癌（BCLC分期為0、A期）主要的治療方式為肝移植、肝癌切除術(shù)及射頻消融術(shù)，5年生存率可達(dá)60%［7］，但術(shù)后高復(fù)發(fā)率是亟待解決的臨床問題，而目前尚缺乏有效的輔助治療方案以降低術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。中晚期肝癌（BCLC分期為B～D期）主要治療方式包括TACE、全身系統(tǒng)治療及最佳支持治療等［8-9］。由于肝癌的高度異質(zhì)性及其對(duì)系統(tǒng)治療的耐受性［10］，致使肝癌的系統(tǒng)治療療效較差，研究進(jìn)展較慢。既往體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證不同肝癌細(xì)胞系對(duì)治療藥物的反應(yīng)存在著較大差異［11］。有學(xué)者利用全基因組測(cè)序技術(shù)對(duì)體細(xì)胞突變、結(jié)構(gòu)改變、HBV整合、RNA編輯及反轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座子變化進(jìn)行了綜合分析，對(duì)肝癌發(fā)生發(fā)展過程中一系列遺傳物質(zhì)及表觀遺傳因素的改變進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)肝癌的發(fā)生是極其復(fù)雜且長(zhǎng)期的過程，在生長(zhǎng)因子信號(hào)通路、WNT信號(hào)通路等多條信號(hào)通路及各種重要基因參與下［12］，肝癌病理類型存有差異且同一類型對(duì)不同治療方式的敏感性各異。本文就最新晚期肝癌多學(xué)科協(xié)作個(gè)體化治療模式進(jìn)行綜述。

1 靶向治療

1.1 sorafenib

sorafenib是一種口服多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑，主要機(jī)制是抑制腫瘤細(xì)胞增生及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。既往文獻(xiàn)報(bào)道可通過pERK水平、JNK和VEGFA輔助預(yù)測(cè)其原發(fā)性耐藥，繼發(fā)性耐藥機(jī)制是影響PI3K/Akt和JAK-STAT通路，誘導(dǎo)乏氧通路的激活和上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化［13］。以歐美國(guó)家為主要入組對(duì)象的一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究比較了sorafenib用于晚期肝癌相較于安慰劑組OS延長(zhǎng)了2.8個(gè)月（10.7個(gè)月vs.7.9個(gè)月），疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progress，TTP）延長(zhǎng)了2.7個(gè)月（5.5個(gè)月vs.2.8個(gè)月），進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)無(wú)血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移的患者sorafenib相對(duì)于安慰劑組獲益更大［14］。隨著一項(xiàng)亞太地區(qū)人群為主要入組對(duì)象的Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)sorafenib組OS延長(zhǎng)了2.3個(gè)月（6.5個(gè)月vs.4.2個(gè)月），TTP延長(zhǎng)1.4個(gè)月（2.8個(gè)月vs.1.4個(gè)月），亞組分析發(fā)現(xiàn)年齡＜65歲，ECOG評(píng)分1、2分，無(wú)血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移的患者從sorafenib相較于安慰組獲益更大［15］?？傮w顯示，歐美國(guó)家患者相較于亞太地區(qū)患者更能從sorafenib中獲益，而這兩項(xiàng)臨床試驗(yàn)奠定了sorafenib在晚期肝癌中的一線地位。2009年8月，sorafenib經(jīng)過國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國(guó)上市，用于治療不能手術(shù)切除的晚期肝細(xì)胞肝癌。當(dāng)然sorafenib在晚期肝癌中的應(yīng)答率是極其有限的。有文獻(xiàn)報(bào)道sorafenib經(jīng)由CYP3A4而非CYP3A7代謝，CYP3A4過表達(dá)使得sorafenib降解增多而導(dǎo)致臨床無(wú)效，因此CYP3 A4表達(dá)多的晚期肝癌患者從sorafenib中的獲益遠(yuǎn)少于表達(dá)CYP3A7的患者［16］，CYP的活動(dòng)和表達(dá)可指導(dǎo)肝癌的個(gè)體化治療［17］，這都說明靶向藥物sorafenib可根據(jù)患者病灶具體情況及生物學(xué)行為行個(gè)體化治療。

1.2 lenvatinib

lenvatinib是1種多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑（VEGF受體-1，2，3；FGF受體-1，2，3，4；PDGFRα；RET和KIT）。一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)行了lenvatinib相對(duì)于sorafenib非劣效研究，lenva?tinib組總生存期非劣效于sorafenib（13.6個(gè)月vs.12.3個(gè)月），針對(duì)中國(guó)患者的亞組分析結(jié)果顯示，lenvatinib與sorafenib相比OS顯著延長(zhǎng)4.8個(gè)月（15.0個(gè)月vs.10.2個(gè)月）。且與全球總?cè)巳合啾龋琹envatinib在中國(guó)各患者亞群中具有更加顯著的療效。同時(shí)，對(duì)于合并HBV感染的患者，lenvatinib相對(duì)于sorafenib顯示出明顯的生存獲益（14.9個(gè)月vs.9.9個(gè)月）。此外，lenvatinib在PFS（9.2個(gè)月vs.3.6個(gè)月），TTP（11.0個(gè)月vs.3.7個(gè)月）和ORR（21.5%vs.8.3%）三個(gè)次要研究終點(diǎn)方面顯著優(yōu)于sorafenib［18］。2018年lenvatinib批準(zhǔn)在中國(guó)上市，用于無(wú)法切除的肝細(xì)胞肝癌（HCC）的一線治療。因此對(duì)于中國(guó)晚期肝癌患者，尤其是合并HBV感染的患者來說，lenvatinib是一個(gè)可供選擇的一線治療藥物。

1.3 regorafenib與ramucirumab

一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照的Ⅲ臨床研究RESORCE納入了573例sorafenib進(jìn)展后的晚期肝癌患者，以2：1的比例隨機(jī)分為regorafenib組和安慰劑組，發(fā)現(xiàn)rego?rafenib較安慰劑組顯著延長(zhǎng)OS（10.6個(gè)月vs.7.8個(gè)月），亞組分析發(fā)現(xiàn)regorafenib相較于安慰劑可明顯改善年齡＜65歲、Child評(píng)分5分、有肝外疾病但無(wú)血管侵犯的男性患者的生存［19］。

此外，研究提示，二線應(yīng)用ramucirumab組相較于安慰劑組OS延長(zhǎng)了2.6個(gè)月（9.2個(gè)月vs.7.6個(gè)月），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而PFS（2.8個(gè)月vs.2.1個(gè)月）、TTP（3.5個(gè)月vs.2.6個(gè)月）、ORR（7%vs.＜1%）及疾病控制率（56%vs.46%）均差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，在亞組分析中，AFP＞400 ng/mL的患者，ramuci?rumab組OS為7.8個(gè)月而安慰劑組4.2個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［20］。而后一項(xiàng)全球性多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)REACH-2納入了對(duì)sorafenib不耐受或使用sorafenib后疾病進(jìn)展且AFP≥400 ng/mL的晚期肝癌患者，發(fā)現(xiàn)ramucirumab可明顯改善Child評(píng)分5分或6分且AFP≥400 ng/mL的患者的生存［21］。

因此，相較于既往失敗的二線臨床試驗(yàn)［22-24］，Regorafenib序貫sorafenib OS最長(zhǎng)可達(dá)近22個(gè)月。2017年Regorafenib經(jīng)CFDA批準(zhǔn)用于晚期肝癌的二線治療，而對(duì)于Child評(píng)分及AFP水平較高的患者來說在sorafenib治療進(jìn)展后可使用ramucirumab，這也體現(xiàn)著個(gè)體化治療的必要性。遺憾的是，ramucirum?ab目前尚未獲批肝癌的適應(yīng)證，且尚未在中國(guó)上市。

2 免疫治療

肝癌可能的免疫逃逸機(jī)制首先表現(xiàn)為免疫抑制因子的釋放，腫瘤細(xì)胞釋放的免疫抑制因子如TGFB、IF-10等可以抑制APC和T細(xì)胞的功能，進(jìn)而影響抗原呈遞及免疫應(yīng)答，從而使得腫瘤細(xì)胞得以免疫逃逸。

其次，腫瘤發(fā)生發(fā)展過程表達(dá)的異?？乖邆涞涂乖裕?dāng)腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的抗原接近于正常細(xì)胞，比如AFP在人出生之后降低，但在肝癌患者中會(huì)異常升高，但因其低抗原性，使得機(jī)體難以對(duì)其產(chǎn)生免疫應(yīng)答［25］。

值得一提的還有腫瘤微環(huán)境的改變［26］。目前對(duì)于肝癌的免疫治療主要是抗PD-1/PD-L1抗體，PD-1主要表達(dá)于活化的CD4和CD8T細(xì)胞，PD-L1廣泛表達(dá)于抗原提呈細(xì)胞、B細(xì)胞、T細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞，當(dāng)PD-L1與PD-1結(jié)合后，可向T細(xì)胞傳遞免疫抑制信號(hào)，從而對(duì)機(jī)體的免疫應(yīng)答起負(fù)調(diào)控作用。pembroli?zumab、PD-1單抗通過阻斷肝癌患者體內(nèi)腫瘤微環(huán)境中PD-1對(duì)T細(xì)胞的抑制作用，從而激活其體內(nèi)大的免疫效應(yīng)細(xì)胞殺瘤效應(yīng)。一項(xiàng)全球多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-224對(duì)sorafenib進(jìn)展后的晚期肝癌患者進(jìn)行了pembrolizumab治療，入組169例ECOG評(píng)分≤1分、肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)的患者，ORR達(dá)17%，DCR達(dá)62%。進(jìn)一步亞組分析發(fā)現(xiàn)免疫細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞PD-L陽(yáng)性約患者ORR可達(dá)25%。另外，有血管侵犯及肝炎病毒感染的患者獲益較少［27］。pem?brolizumab目前在中國(guó)已上市，但其僅用于經(jīng)一線治療失敗的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，肝癌的適應(yīng)證尚未獲批。全球多中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)check?mate-040對(duì)晚期肝癌患者進(jìn)行nivolumab治療，結(jié)果表明其TTP可達(dá)4.1，6、9個(gè)月的OS率分別為83%、74%，而6、9個(gè)月的PFS率為37%、28%。亞組分析發(fā)現(xiàn)未見病毒性肝炎感染且未接受過sorafenib治療或者對(duì)sorafenib不耐受、未見病毒性肝炎且接受sorafenib治療后疾病進(jìn)展、HCV感染和HBV感染這四組患者DCR分別為75%、61%、66%、55%，6個(gè)月OS率分別為89%、75%、85%、84%。另外，在研究中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)情況與nivolumab獲益無(wú)明顯相關(guān)性［28］。而nivolumab在中國(guó)雖已獲批上市，但其適應(yīng)證尚未包括肝癌。atezolizumab，PD-L1單抗，聯(lián)合bevacizumab用于一線肝癌的的Ⅰb期研究（NCT02715531）展示了部分?jǐn)?shù)據(jù)，其聯(lián)合用藥的ORR超過60%，DCR為83%～96%。

3 化療

一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)EACH納入371例晚期肝癌患者，結(jié)果表明FOLFOX4方案較阿霉素治療顯著延長(zhǎng)了PFS（2.93個(gè)月vs.1.77個(gè)月）、ORR（8.15%vs.2.67%）和DCR（52.17%vs.31.55%），F(xiàn)OLFOX4組OS為6.40個(gè)月，阿霉素組OS為4.97個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中中國(guó)患者約占75%，在這部分人群中，F(xiàn)OLFOX4組的OS顯著延長(zhǎng)（5.9個(gè)月vs.4.3個(gè)月），同時(shí)，PFS（2.4個(gè)月vs.1.7個(gè)月）、ORR（8.6%vs.1.4%）和DCR（47.1%vs.26.6%）也顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)［29-30］。

4 個(gè)體化局部治療

有研究表明，術(shù)前TACE治療有效的肝癌患者行肝癌切除術(shù)較無(wú)效的肝癌患者生存獲益更明顯，兩組患者1、3、5年生存率分別為97.2%、88.7%、75.2%和90.1%、67.3%、53.3%，兩組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步多因素分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于TACE有效、無(wú)血管侵犯的肝癌患者，肝癌切除術(shù)是一個(gè)可供選擇的治療手段［31］。有文獻(xiàn)報(bào)道，肝癌患者在肝移植前行新輔助降級(jí)治療，如TACE、RFA、部分肝切除的治療并且部分有效的患者的生存獲益更加明顯，甚至有患者達(dá)到完全緩解［32］。另外，有文獻(xiàn)報(bào)道，肝移植相較于最佳支持治療可明顯延長(zhǎng)晚期肝癌患者的生存（137個(gè)月vs.5個(gè)月）［33］。有個(gè)案報(bào)道證明，減瘤術(shù)聯(lián)合腹腔熱灌注治療對(duì)于晚期肝癌患者是一個(gè)較好的選擇，這充分體現(xiàn)了在臨床實(shí)際中對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估及治療可改善其生存［34］。有研究比較了TACE聯(lián)合sorafenib、單用TACE及單用sorafenib這三種治療肝癌的方式，發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合sorafenib相較于另外兩種單用方式可明顯改善患者的生存，同時(shí)會(huì)減少疾病復(fù)發(fā)［35］。一項(xiàng)單臂、開放的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT03572582），TACE聯(lián)合nivolumab用于晚期肝癌目前正在入組當(dāng)中，計(jì)劃入組49例患者，期待這部分?jǐn)?shù)據(jù)對(duì)晚期肝癌的真實(shí)治療可以有一個(gè)很好的指導(dǎo)和啟示作用。針對(duì)肝癌的各個(gè)局部治療手段，個(gè)體化多學(xué)科局部治療的模式值得進(jìn)一步探索。

5 結(jié)語(yǔ)

近年來，肝癌的治療取得了許多突破性的進(jìn)展?，F(xiàn)有的循證醫(yī)學(xué)表明，可以根據(jù)患者的種族、臨床及病原學(xué)特征將患者分層，分別給予最適合的治療方案。未來更重要的是進(jìn)一步探討這些表征后的分子機(jī)制，確定明確的療效預(yù)測(cè)因子以指導(dǎo)患者的個(gè)體化治療。當(dāng)然，探討多種治療手段及藥物的聯(lián)合運(yùn)用，如局部治療聯(lián)合術(shù)前/術(shù)后輔助治療，免疫治療與靶向治療或化療的聯(lián)合，并匹配最適合的人群，也是肝癌治療的總體趨勢(shì)，相信會(huì)為患者帶來更多的生存獲益。