微波消融治療乳腺癌的現(xiàn)狀與爭(zhēng)議*

王曉麗 綜述 周 毅 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院乳腺外科，哈爾濱 150001)

近年來(lái)，乳腺癌的發(fā)病率逐年上升，乳腺癌已成為威脅中國(guó)女性身心健康及生命安全的最常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。目前乳腺癌已進(jìn)入一個(gè)以病理分子分型為指導(dǎo)，以手術(shù)、化療、放療、內(nèi)分泌治療和分子靶向治療為一體的綜合治療時(shí)代，乳腺癌患者的生存率大大提高；同時(shí)，隨著社會(huì)思想觀(guān)念的改變以及技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌患者對(duì)自身的生活質(zhì)量及身體美學(xué)也提出了更高的要求，保乳手術(shù)成為早期乳腺癌的主要手術(shù)方式，但僅有80%的患者對(duì)保乳手術(shù)的美容效果表示滿(mǎn)意[2]。近年，腫瘤熱消融技術(shù)迅速發(fā)展，微波、射頻、激光、高能聚焦超聲等技術(shù)在肝癌[3]、肺癌[4]、甲狀腺癌[5]、乳腺良性腫瘤[6]和子宮肌瘤[7]等實(shí)體腫瘤的臨床治療中得以廣泛應(yīng)用，并顯現(xiàn)出良好的治療效果[8,9]。

微波消融在一定條件下可以通過(guò)水分子振動(dòng)產(chǎn)生的熱量破壞并殺滅含水量多的腫瘤細(xì)胞，卻很少損傷相對(duì)含水量少的脂肪及腺體組織。而且與其他熱消融技術(shù)相比，微波消融可在較短時(shí)間內(nèi)提高并達(dá)到一定的消融溫度，具有損傷性小、消融直徑大、傳導(dǎo)性好、受熱沉效應(yīng)影響小、止血功能強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)[10,11]。因此微波消融在乳腺癌的治療過(guò)程中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。本文就目前微波消融治療乳腺癌的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 微波消融技術(shù)簡(jiǎn)介

1.1 原理

微波消融是現(xiàn)代熱療技術(shù)發(fā)展的產(chǎn)物，其通過(guò)波長(zhǎng)為1 mm～1 m，頻率為300 MHz～300 GHz的高頻電磁波，引起組織中的極性分子(主要是水分子)不斷振動(dòng)產(chǎn)生熱量，使局部溫度瞬間上升[10]。當(dāng)腫瘤組織內(nèi)的溫度達(dá)到60 ℃時(shí)，蛋白質(zhì)及相關(guān)細(xì)胞溶質(zhì)酶會(huì)立刻凝固和變性壞死，微血管血栓形成并導(dǎo)致腫瘤組織血流灌注銳減，從而引起缺血性壞死。經(jīng)植入式微波天線(xiàn)可以將微波直接導(dǎo)入腫瘤組織內(nèi)部，在達(dá)到原位滅活腫瘤的同時(shí)又減少了對(duì)機(jī)體其他組織的損傷[12]。微波消融后腫瘤周?chē)芙M織因高熱作用產(chǎn)生凝固性反應(yīng)帶，該反應(yīng)帶有阻斷腫瘤的血液供應(yīng)并防止腫瘤細(xì)胞的外周轉(zhuǎn)移的作用[13]。

1.2 設(shè)備

微波消融系統(tǒng)包括3個(gè)基本組件：微波發(fā)生器、同軸電纜和微波天線(xiàn)。微波由微波發(fā)生器產(chǎn)生，微波天線(xiàn)通過(guò)同軸電纜與微波儀相連，并且將微波傳輸至組織中。微波天線(xiàn)的形狀主要有3種類(lèi)型：線(xiàn)型、環(huán)型和三軸型。為了在消融過(guò)程中獲得較大的腫瘤壞死體積而且便于消融針的穿刺，臨床上多應(yīng)用針狀線(xiàn)型微波天線(xiàn)，天線(xiàn)直徑1.6～2.8 mm(10G～16G)，臨床常用14G～16G。目前水冷式微波消融天線(xiàn)的成功研發(fā)與臨床應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)能量的長(zhǎng)時(shí)間輸出及消融范圍進(jìn)一步擴(kuò)大，同時(shí)有效避免消融過(guò)程中能量反饋使針桿溫度升高導(dǎo)致的皮膚灼傷[14～16]。Dong等[17]通過(guò)改進(jìn)微波系統(tǒng)，使消融后的凝固體積顯著增大，中心碳化區(qū)進(jìn)一步縮小，消融區(qū)形狀更加規(guī)則，這一技術(shù)的改進(jìn)奠定了微波消融在臨床應(yīng)用中的基礎(chǔ)。

2 微波消融用于乳腺癌治療的現(xiàn)狀

自1894年Halsted創(chuàng)立乳腺癌根治術(shù)，到20世紀(jì)的乳腺癌改良根治術(shù)，21世紀(jì)的保乳手術(shù)加前哨淋巴結(jié)活檢及乳房重建術(shù)，乳腺癌的手術(shù)方式不再一味追求手術(shù)范圍，而是講求精準(zhǔn)治療、個(gè)體化治療，在保證治療效果的同時(shí)對(duì)乳腺外形美觀(guān)程度也提出一定的要求。微波消融治療乳腺癌的臨床研究主要包括三方面：一是對(duì)乳腺癌微波消融治療的可行性探索，消融后的腫瘤組織被即刻或短時(shí)間內(nèi)手術(shù)切除，并通過(guò)組織病理學(xué)檢查判斷微波消融殺滅腫瘤的情況；二是單純行微波消融，但在消融術(shù)后需根據(jù)病理結(jié)果輔助放療及內(nèi)分泌治療等，通過(guò)穿刺病理檢查及定期影像學(xué)檢查評(píng)估消融后腫瘤組織的變化，并研究微波消融后的生存率、局部及遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)情況；三是微波消融對(duì)乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢及輔助治療的影響。

2.1 微波消融用于乳腺癌治療的可行性研究

國(guó)外微波消融主要用于乳腺癌的治療，很少用于乳腺良性腫瘤[10]。2002年Gardner等[18]報(bào)道微波消融治療10例乳腺癌，腫瘤直徑1～8 cm(平均4.3 cm)，治療過(guò)程中平均腫瘤峰值溫度44.9 ℃，平均治療時(shí)間34.7 min。治療后5～18 d行超聲檢查及手術(shù)切除病理檢查，6例腫瘤顯著減少(平均減少41%)，8例發(fā)生腫瘤尺寸減小或腫瘤細(xì)胞殺傷等顯著的腫瘤反應(yīng)，因此認(rèn)為微波熱療在乳腺癌治療上是安全有效的。Dooley等[19]納入25例乳腺癌，其中24例接受高劑量熱消融治療，并于術(shù)后6～38 d(平均17 d)行乳腺全切除術(shù)，結(jié)果表明隨著微波劑量的增加，瘤內(nèi)溫度也升高，腫瘤的壞死率也增高。當(dāng)瘤內(nèi)峰值溫度達(dá)到49.7 ℃時(shí)，可以達(dá)到100%的腫瘤壞死?？店P(guān)玲等[20]對(duì)12例病理活檢證實(shí)為浸潤(rùn)性乳腺癌(T1，T2期)行微波固化治療，隨后行乳腺癌改良根治術(shù)，結(jié)果顯示，11例(91.7%)微波固化后腫瘤完全滅活，無(wú)并發(fā)癥發(fā)生。Zhou等[21]納入41例粗針穿刺活檢證實(shí)的乳腺癌，超聲檢查為單發(fā)病灶且直徑≤3 cm，腫瘤體積(5.26±3.80)cm3，在微波消融術(shù)后立即行乳腺切除術(shù)并行病理學(xué)檢查，37例(90%)病灶達(dá)到完全凝固性壞死，包括38例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌中的36例,表明微波消融治療早期單發(fā)乳腺癌是可行的。盡管如此，是否可以將乳腺癌微波消融作為臨床常規(guī)治療方法仍需要大樣本的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

2.2 微波消融與手術(shù)治療乳腺癌的對(duì)比

李永杰等[22]對(duì)比手術(shù)與微波消融治療老年(≥65歲)女性乳腺癌的效果，共納入37例，均為單發(fā)，最大直徑≤2 cm，術(shù)前穿刺活檢病理證實(shí)為乳腺癌。21例行腫物擴(kuò)大切除加腋窩淋巴結(jié)清掃(手術(shù)組)，16例行超聲引導(dǎo)經(jīng)皮微波消融術(shù)(消融組)，消融范圍包括瘤體及周?chē)?.5～1.0 cm的正常腺體，并在消融后行超聲引導(dǎo)下瘤體邊緣穿刺活檢。術(shù)后病理顯示消融組腫瘤細(xì)胞核不規(guī)則萎縮，大小不一，細(xì)胞漿明顯減少，呈壞死狀態(tài)，手術(shù)組切緣陰性，2組腫瘤均完全清除。2組術(shù)后均常規(guī)接受全乳放療(50 Gy，瘤床追加照射10 Gy)。手術(shù)組無(wú)局部復(fù)發(fā)，消融組1例局部復(fù)發(fā)(術(shù)后17個(gè)月)；遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移手術(shù)組2例(術(shù)后19個(gè)月和27個(gè)月)，消融組1例(術(shù)后29個(gè)月)。2組術(shù)后1、2、3年無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別為100%和95.2%、90.5%和100%、93.7%和87.5%，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.628)。因此認(rèn)為微波消融與手術(shù)切除有相近的局部療效和生存率。老年乳腺癌患者往往伴發(fā)嚴(yán)重的基礎(chǔ)疾病，無(wú)法耐受常規(guī)手術(shù)，或患者拒絕接受手術(shù)治療，這部分患者的個(gè)體化微波消融治療方式值得進(jìn)一步研究。

2.3 微波消融對(duì)前哨淋巴結(jié)活檢的影響以及與放化療的聯(lián)合應(yīng)用

前哨淋巴結(jié)活檢的成功有賴(lài)于解剖及功能上完整的淋巴通路，以及腫瘤和染料注射部位與區(qū)域淋巴結(jié)的聯(lián)系。淋巴管斷裂可導(dǎo)致前哨淋巴結(jié)檢出失敗。理論上乳腺局部微波消融會(huì)導(dǎo)致乳腺淋巴管熱損傷，導(dǎo)致淋巴管阻塞，從而削弱前哨淋巴結(jié)的檢出能力，甚至導(dǎo)致前哨淋巴結(jié)檢出失敗[23,24]。但Vargas等[25]報(bào)道，對(duì)21例T1～T2期臨床腋窩淋巴結(jié)陰性的乳腺癌，在局部微波消融后以藍(lán)染料和99mTc硫膠體標(biāo)記前哨淋巴結(jié)，19例(90%)前哨淋巴結(jié)成功檢出，并有9例(43%)前哨淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移。目前對(duì)于微波消融是否影響前哨淋巴結(jié)檢出尚無(wú)可靠的臨床證據(jù)，因此應(yīng)對(duì)術(shù)前穿刺活檢病理證實(shí)為乳腺癌且腋窩淋巴結(jié)臨床陰性者在行微波消融前先行前哨淋巴結(jié)活檢。

Dooley等[19]對(duì)大腫瘤患者的對(duì)照研究顯示，基于超聲測(cè)量結(jié)果，同時(shí)接受聚焦微波熱療(focused microwave thermotherapy，F(xiàn)MT)和新輔助化療者中位腫瘤體積縮小率為88.4%(n=14)，只接受新輔助化療者腫瘤體積縮小率為58.8%(n=10，P=0.048)，認(rèn)為微波熱療對(duì)新輔助化療有一定的協(xié)同作用。

裴玲等[26]將局部微波熱療與化療聯(lián)合應(yīng)用于胸壁復(fù)發(fā)乳腺癌，研究表明局部微波熱療配合化療組(22例)有效率為81.8%，其中完全緩解(CR)9例，中位進(jìn)展期6.4月；單純化療組(21例)有效率為47.6%，其中CR 3例，中位進(jìn)展期2.3月。局部微波熱療配合化療的療效明顯高于單純化療組(P<0.05)，認(rèn)為局部微波熱療是提高局部晚期乳腺癌化療療效的方法。陳小虎等[27]對(duì)BALB/c小鼠乳腺原位移植瘤進(jìn)行微波聯(lián)合化療的實(shí)驗(yàn)表明，微波熱療聯(lián)合表柔比星較單獨(dú)化療可有效抑制乳腺癌的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，這一作用可能與下調(diào)mTOR通路和上調(diào)乳腺癌細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

3 乳腺癌微波消融治療的適應(yīng)證

乳腺鉬靶或者超聲難以發(fā)現(xiàn)非鈣化性導(dǎo)管內(nèi)癌病灶，若該病灶術(shù)中遺漏可導(dǎo)致較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，因此微波消融前必須對(duì)乳腺病灶進(jìn)行精確檢查及評(píng)估，排除廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌的可能[28]。微波消融治療乳腺癌病灶大小的選擇尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但大部分研究[20～22,29]表明熱消融對(duì)最大徑<3 cm的乳腺癌具有良好的治療效果，凝固性壞死率可達(dá)90%～100%。因此，結(jié)合乳腺癌保乳原則，微波消融治療乳腺癌適應(yīng)證應(yīng)包括：①單發(fā)腫瘤且無(wú)廣泛導(dǎo)管內(nèi)癌；②腫瘤最大徑≤3 cm(最好<2 cm)且距離乳頭≥2 cm，距離皮膚>1 cm；③腫瘤與乳房的大小比例適當(dāng)；④可耐受術(shù)后放療。

4 微波消融引導(dǎo)方式及術(shù)后影像學(xué)評(píng)估

超聲實(shí)時(shí)引導(dǎo)是目前應(yīng)用最廣泛的微波消融過(guò)程監(jiān)控方法，其設(shè)備要求簡(jiǎn)單，操作易行，并可以根據(jù)腫瘤的術(shù)中狀態(tài)靈活選擇檢查方式，如消融區(qū)域組織內(nèi)的水分子在高溫下會(huì)汽化產(chǎn)生的大量微氣泡，此時(shí)會(huì)呈強(qiáng)回聲，與周?chē)聪诘慕M織形成回聲強(qiáng)度對(duì)比，因此超聲通過(guò)汽化區(qū)形態(tài)及大小來(lái)顯示評(píng)估消融范圍[30]。但是超聲固有的缺陷使得其很難精確地將微波消融的范圍與腫瘤的形狀匹配，微波消融過(guò)程中產(chǎn)生的氣泡等強(qiáng)回聲可以導(dǎo)致汽化區(qū)形狀不規(guī)則并干擾超聲對(duì)其深部腫瘤的判斷[6,30,31]。相對(duì)而言，MRI對(duì)乳腺癌的范圍判斷較超聲有優(yōu)勢(shì)[32]，其具備相當(dāng)高的時(shí)間和空間分辨率，可提供最大的腫瘤與毗鄰組織間的對(duì)比度，真正的多平面成像和三維導(dǎo)航，而且MRI可進(jìn)行靶組織的實(shí)時(shí)溫度檢測(cè)，顯示及控制組織的熱能蓄積，鮮明的組織對(duì)比性和溫度敏感性使其成為理想的消融治療的引導(dǎo)方式。但由于設(shè)備問(wèn)題，操作困難，成本較高，其很少用于乳腺癌微波消融的實(shí)時(shí)引導(dǎo)[33]。

微波消融后進(jìn)行嚴(yán)格規(guī)范的影像學(xué)檢查有助于評(píng)估微波消融的治療效果，明確腫瘤是否徹底消滅、是否復(fù)發(fā)，利于制訂后續(xù)的治療方案，鉬靶和普通超聲已經(jīng)被證明無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估消融術(shù)后腫瘤殘留的情況[34]，而超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)和MRI是目前文獻(xiàn)報(bào)道相對(duì)可靠的評(píng)估方式。CEUS操作方便，價(jià)格相對(duì)便宜，更能夠被患者接受，已成熟應(yīng)用于肝臟熱消融術(shù)后療效的評(píng)估[35,36]，CEUS在乳腺中應(yīng)用起步較晚，目前正處于試驗(yàn)探索中，但是其應(yīng)用前景非?？捎^(guān)[37]。MRI的組織分辨率高，通過(guò)造影劑的對(duì)比增強(qiáng)，能夠進(jìn)一步區(qū)分壞死組織與正常組織，并且無(wú)輻射，將來(lái)很有可能取代手術(shù)或穿刺活檢成為一種無(wú)創(chuàng)的熱消融術(shù)后療效評(píng)估方式[32,33,37]。

5 乳腺癌微波消融的并發(fā)癥

熱消融治療乳腺癌的綜合技術(shù)成功率為96%(95%CI： 94%～97%)，其中微波消融的成功率為93%(95%CI： 81%～98%)，在所有消融技術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率為6%(95%CI： 4%～8%)，其中微波消融為4%(95%CI: 1%～17%)[38]，并發(fā)癥主要包括治療期間輕微疼痛、皮膚燒傷、短暫的皮膚紅斑、肌肉灼傷、起皰、皮膚凝結(jié)性改變、乳頭回縮、脂肪液化、乳房硬塊等，其中皮膚損傷是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，皮膚及肌肉灼傷多與腫瘤靠近皮膚和胸肌以及消融功率過(guò)大、時(shí)間過(guò)長(zhǎng)有關(guān)[39,40]。Zhao等[41]的研究表明，乳腺腫瘤與皮膚的距離>1 cm，可有效避免皮膚灼傷。李永杰等[42]消融前在腫瘤周?chē)⑸淅嗫ㄒ蛏睇}水形成隔離帶，術(shù)后及時(shí)應(yīng)用冰袋冷敷乳房，以降低皮膚熱損傷率。另外，因?yàn)橄诤笙诓≡钊粤粼隗w內(nèi)，壞死組織的吸收情況因人而異，部分病灶無(wú)法吸收造成乳房硬塊的長(zhǎng)期存在，患者因此可能產(chǎn)生嚴(yán)重焦慮及心理壓力，影響生活。除乳腺硬塊外，其他并發(fā)癥在術(shù)后短期內(nèi)均可恢復(fù)，尚未見(jiàn)微波消融乳腺癌術(shù)后并發(fā)癥相關(guān)死亡的報(bào)道。

6 問(wèn)題和展望

保乳手術(shù)，尤其是單純腫物切除時(shí)，也具有較高的切緣陽(yáng)性率。Houssami等[43]包括21項(xiàng)保乳手術(shù)研究(14 571例)的meta分析顯示，切緣陽(yáng)性率高達(dá)26%。Kurniawan等[44]的研究包括1648例保乳手術(shù)，因陽(yáng)性邊緣而再次手術(shù)的患者達(dá)17%，其中1/3的患者經(jīng)最終病理證實(shí)存在癌殘留。因此，從這個(gè)角度來(lái)看，乳腺癌微波消融治療的真正缺點(diǎn)并非不完全消融，而是缺乏病理檢查的組織標(biāo)本，這也是目前乳腺癌微波治療爭(zhēng)議的主要問(wèn)題。然而，這種局限性可以通過(guò)術(shù)后放療和高靈敏度的成像技術(shù)(如CEUS、增強(qiáng)MRI)來(lái)克服。此外，為避免微波熱療對(duì)淋巴管的副作用，應(yīng)該在微波消融前行前哨淋巴結(jié)活檢，而且任何消融治療前都需要穿刺活檢，明確病理診斷，并進(jìn)行免疫組化檢測(cè)以指導(dǎo)術(shù)后全身治療[38,45]。對(duì)早期乳腺癌的治療，要達(dá)到與保乳手術(shù)同樣的治療效果需解決以下問(wèn)題：

(1)治療前準(zhǔn)確評(píng)估腫瘤靶區(qū)及腫瘤直徑。對(duì)輔助檢查包括超聲、鉬靶、磁共振等進(jìn)行系統(tǒng)全面的分析，并根據(jù)腫瘤形態(tài)設(shè)計(jì)最佳針角度和路線(xiàn)，排除多發(fā)病灶及其他微小病變的存在，以確保腫瘤的影像成像范圍代表整個(gè)病變范圍。

(2)CEUS或增強(qiáng)MRI技術(shù)的開(kāi)展及成熟應(yīng)用，并對(duì)消融效果進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)判及消融后隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)。

(3)與輔助治療的聯(lián)合應(yīng)用。微波消融聯(lián)合放化療是否能發(fā)揮協(xié)同作用達(dá)到預(yù)期的治療效果，還需更多的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

(4)觀(guān)察消融灶體內(nèi)變化情況及對(duì)機(jī)體的影響。已有研究顯示乳腺癌病灶消融不完全會(huì)促進(jìn)體內(nèi)殘留乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[46]，因此需要進(jìn)一步的臨床證據(jù)來(lái)證實(shí)。

總之，目前有限的研究顯示微波消融治療早期乳腺癌效果確切，不良反應(yīng)小，創(chuàng)傷小，患者住院時(shí)間短，在乳腺癌的微創(chuàng)治療方面具有良好的發(fā)展前景，但微波消融治療還存在一些問(wèn)題，缺乏長(zhǎng)期隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，其療效需要更大規(guī)模的多中心臨床試驗(yàn)證實(shí)。