宮腔鏡在妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤鑒別診斷和治療中的應(yīng)用價(jià)值

朱婷婷 汪 清

(復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院婦科，上海 200090)

妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞疾病(gestational trophoblastic disease,GTD)是一組來(lái)源于胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞的疾病，其中絨毛膜癌(絨癌)、胎盤(pán)部位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(placental site trophoblastic tumor，PSTT)及上皮樣滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(epithelioid trophoblastic tumor，ETT)歸類為妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(gestational trophoblastic neoplasia，GTN)[1]。GTN對(duì)化療敏感，低危GTN治愈率可達(dá)100%，高危GTN治愈率為85%～90%，但需要與妊娠相關(guān)疾病鑒別[2]。尤其是非葡萄胎后的GTN，如影像學(xué)檢查無(wú)轉(zhuǎn)移征象，血人絨毛膜促性腺激素(hCG)低水平狀態(tài)(<1000 IU/L)，無(wú)法明確診斷，需要與其他妊娠相關(guān)疾病相鑒別。對(duì)化療反復(fù)耐藥或不耐受化療副作用，子宮病灶局限患者，宮腔鏡可適當(dāng)干預(yù)，對(duì)宮腔進(jìn)行直觀檢查、定位活檢、切除可疑病灶。本研究回顧性分析2010年1月～2016年12月51例足月產(chǎn)后或流產(chǎn)清宮后陰道不規(guī)則出血、存在宮腔占位且不能除外GTN，以及GTN化療后hCG下降不明顯或化療副反應(yīng)不耐受，宮腔占位持續(xù)存在而行宮腔鏡檢查者的臨床資料，探討宮腔鏡在GTN鑒別診斷和治療中的應(yīng)用價(jià)值。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本組51例，包括擬診GTN 40例，已診斷GTN 11例。

產(chǎn)后或流產(chǎn)清宮后陰道不規(guī)則出血、存在宮腔占位或血hCG持續(xù)異常，GTN診斷暫不能明確的擬診GTN 40例：38例前次妊娠為非葡萄胎(24例為自然流產(chǎn)或人工流產(chǎn)，9例為足月產(chǎn)，5例性質(zhì)不詳)，2例為葡萄胎。年齡23～52歲，中位年齡32歲。孕次3.37±1.52，產(chǎn)次1.03±0.67。距離前次妊娠時(shí)間0.5～20個(gè)月。主訴異常陰道流血19例(47.5%)，僅有hCG升高13例(32.5%)，僅有超聲提示宮腔占位8例(20%)。宮腔鏡術(shù)前超聲提示40例均有宮腔占位，大小0.9～8.0 cm(中位數(shù)2.5 cm)，29例為中低回聲，5例中等回聲，4例中高回聲，低回聲及弱回聲各1例，位于宮腔、宮角、側(cè)壁或肌壁間，其中11例血供豐富，16例與肌層分界不清。血hCG正常9例，升高31例(5.78～49 867 IU/L，中位數(shù)200.11 IU/L，正常參考值0～5 IU/L)。

已診斷GTN 11例，診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：排除妊娠殘留或再次妊娠，血hCG測(cè)4次呈平臺(tái)狀態(tài)(±10%)，并持續(xù)3周或更長(zhǎng)時(shí)間；血hCG測(cè)3次升高(>10%)，持續(xù)2周或更長(zhǎng)時(shí)間；或hCG持續(xù)異常6個(gè)月未降至正?；蛴胁±碓\斷為GTN；或影像學(xué)檢查(超聲、MR、CT)提示有轉(zhuǎn)移病灶。年齡22～36歲，中位年齡28歲。均結(jié)合病史及血hCG水平臨床診斷GTN，其中3例外院就診行清宮術(shù)，病理類型明確(1例PSTT，2例絨癌)，2例宮腔鏡術(shù)前清宮取材局限，病理類型不明確，6例無(wú)組織病理學(xué)證據(jù)。11例GTN宮腔鏡術(shù)前已接受2～6個(gè)療程化療，方案為單藥甲氨蝶呤(MTX)/更生霉素(KSM)或聯(lián)合方案依托泊苷+放線菌素D+甲氨蝶呤+長(zhǎng)春新堿+環(huán)磷酰胺(EMA-CO)。確診至宮腔鏡手術(shù)時(shí)間1～3個(gè)月。宮腔鏡術(shù)前血hCG正常3例，升高8例(10.93～964.94 IU/L，中位數(shù)68.36 IU/L)。宮腔鏡手術(shù)指征：4例為化療過(guò)程出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上毒副反應(yīng)，如骨髓抑制Ⅲ、Ⅳ度，胃腸道反應(yīng)，不能耐受繼續(xù)化療；3例多次化療后hCG下降緩慢或達(dá)平臺(tái)期(2次化療后血hCG下降<10%)，同時(shí)B超和(或)盆腔MR評(píng)估宮腔有孤立病灶；4例評(píng)估宮腔病變情況，取得病理證據(jù)，評(píng)估可否保留生育功能。

病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)后或流產(chǎn)后血hCG下降后復(fù)升，持續(xù)異常(>5 IU/L)，或血hCG正常，但影像學(xué)提示宮腔占位；②病理或臨床診斷為GTN，宮腔有局限病灶；③無(wú)宮腔鏡手術(shù)禁忌。

排除標(biāo)準(zhǔn)：一般情況差，不能耐受手術(shù)；合并其他惡性腫瘤。

1.2 方法

均通過(guò)宮腔鏡檢查、病灶切除或活檢、病理進(jìn)行鑒別診斷和治療評(píng)估。靜脈麻醉，膀胱截石位，先行宮腔鏡檢查，以生理鹽水為膨?qū)m介質(zhì)，流速350 ml/min，壓力維持在9.31 kPa以內(nèi)。探查宮腔形態(tài)、色澤、內(nèi)膜厚度、有無(wú)異常病灶、雙側(cè)輸卵管開(kāi)口、宮角形態(tài)、頸管及黏膜情況等，對(duì)異常病灶詳細(xì)觀察大小、形態(tài)、顏色、質(zhì)地及周?chē)┣闆r，并行定位活檢、診刮、電切術(shù)，組織送病理學(xué)檢查，再次檢查宮腔及頸管，避免漏診。

2 結(jié)果

2.1 宮腔鏡手術(shù)情況

40例擬診GTN中，經(jīng)宮腔鏡手術(shù)病理證實(shí)GTN 9例，其中2例侵蝕性葡萄胎，4例絨癌，1例ETT，2例PSTT；非GTN 31例，包括妊娠物殘留22例，宮角妊娠3例，葡萄胎4例，胎盤(pán)部位結(jié)節(jié)2例。11例確診GTN中，除3例宮腔鏡術(shù)前已明確病理類型(1例PSTT和2例絨癌)外，宮腔鏡病理證實(shí)6例絨癌，1例PSTT，1例ETT。

51例宮腔鏡手術(shù)順利，手術(shù)時(shí)間10～75 min，(33.4±19.0)min。術(shù)中出血量10～500 ml，除1例因病灶旁有豐富血管團(tuán)出血達(dá)500 ml，余均≤100 ml。無(wú)宮腔鏡并發(fā)癥發(fā)生。22例妊娠物殘留的宮腔鏡表現(xiàn)為宮腔內(nèi)、宮底、近宮角或側(cè)壁見(jiàn)黃色、淡黃色、暗紅色、淡紅色疏松贅生物，絮狀或肉樣組織物，可與周?chē)M織粘連，分界不清，多數(shù)無(wú)豐富血供。12例絨癌表現(xiàn)為宮腔或中下段紫藍(lán)色菜花樣或?qū)嵸|(zhì)性占位，質(zhì)脆，常伴有出血壞死，血供較豐富。2例ETT表現(xiàn)為內(nèi)膜厚呈息肉樣生長(zhǎng)，病灶與肌層無(wú)界限，色澤淺黃，質(zhì)脆。4例PSTT為宮腔后壁或?qū)m腔底部見(jiàn)廣泛分布紫藍(lán)色血管團(tuán)塊及色黃質(zhì)脆組織或息肉樣贅生物，宮腔可見(jiàn)膜狀及纖維狀粘連帶，部分病灶血供豐富。

2.2 治療及預(yù)后

40例擬診GTN中，31例明確診斷排除GTN，宮腔殘留物或組織物均清除，宮腔鏡術(shù)后第1天血hCG下降20%～94%，并在4～8周內(nèi)降至正常。9例取得GTN病理證據(jù)，明確病理類型，術(shù)后第1天血hCG下降19%～84%，除1例ETT拒絕繼續(xù)治療出院失訪外，其余8例根據(jù)FIGO/WHO評(píng)分，接受單藥MTX/KSM或聯(lián)合化療EMA-CO/EMA-EP(依托泊苷+放線菌素D+甲氨蝶呤+順鉑)4～12個(gè)療程，并得到完全緩解(血hCG水平至少持續(xù)4周正常)[3]，隨訪2～7年，中位時(shí)間3.5年，無(wú)復(fù)發(fā)(完全緩解后血hCG正常范圍，且完全緩解3個(gè)月后未見(jiàn)新轉(zhuǎn)移病灶)。

11例確診GTN中，經(jīng)宮腔鏡檢查及局部病灶切除后，8例絨癌術(shù)后繼續(xù)化療2～8個(gè)療程均得到完全緩解，3例中間型GTN(PSTT或ETT)，經(jīng)宮腔鏡診斷及評(píng)估后，因病灶彌漫均行全子宮切除術(shù)，2例有高危因素者(潛伏期>48個(gè)月，深肌層浸潤(rùn)，淋巴脈管轉(zhuǎn)移或子宮外轉(zhuǎn)移)，術(shù)后聯(lián)合EMA-EP或EMA-CO化療2～6個(gè)療程后完全緩解。11例隨訪1～7年，中位時(shí)間2年，無(wú)復(fù)發(fā)。

3 討論

GTN是目前國(guó)際上認(rèn)可的唯一可以沒(méi)有組織病理學(xué)證據(jù)即可進(jìn)行臨床診斷和治療的婦科惡性腫瘤。葡萄胎后GTN通過(guò)臨床病史、血hCG水平及影像學(xué)檢查常能確診，但是非葡萄胎后GTN臨床處理相對(duì)棘手，容易誤診及過(guò)度治療，往往需要與妊娠相關(guān)疾病鑒別[4]，常與不全流產(chǎn)、妊娠物殘留、中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤等相混淆。因?yàn)檫@些患者往往前期妊娠史不明確，缺乏病理組織學(xué)證據(jù)，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移證據(jù)，宮腔占位影像學(xué)特征不典型，或者足月產(chǎn)、流產(chǎn)后出現(xiàn)不明原因的低hCG水平狀態(tài)。超聲是無(wú)創(chuàng)檢查，對(duì)GTN診斷有一定價(jià)值，但對(duì)于宮腔內(nèi)<5 mm的占位或內(nèi)膜廣泛病變?nèi)鄙偬禺愋院蜏?zhǔn)確性，漏診率高[5]。診刮無(wú)法精準(zhǔn)采集病變組織標(biāo)本，如子宮內(nèi)小的占位病灶或?qū)m角內(nèi)膜病變，活檢無(wú)法準(zhǔn)確定位，易導(dǎo)致滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤擴(kuò)散，容易漏診。Epstein等[6]報(bào)道58%的息肉、50%的子宮內(nèi)膜增殖癥、60%的子宮內(nèi)膜不典型增生、11%的子宮內(nèi)膜癌均可因單純?cè)\刮而漏診。因此，對(duì)于臨床表現(xiàn)不典型，血hCG低水平狀態(tài)的妊娠相關(guān)疾病，B超和診刮并不能準(zhǔn)確判斷病變，也不能有效治療診斷GTN。為了避免誤診誤治或過(guò)度治療，適當(dāng)?shù)膶m腔鏡干預(yù)有助于GTN的鑒別診斷和治療。

宮腔鏡不僅可以直視下觀察宮腔形態(tài)，明確占位性病變的解剖部位、大小及形態(tài)，而且可在宮腔鏡輔助定位下清除占位性病變并行組織病理學(xué)檢查以明確診斷，還可以觀察到手術(shù)結(jié)束時(shí)是否仍有占位性病變存在，以便指導(dǎo)進(jìn)一步處理[7]。尤其是殘留組織位于宮角或子宮過(guò)度屈曲及合并子宮畸形時(shí)，可有效避免術(shù)后殘留、宮腔粘連、出血等并發(fā)癥[8]。本研究中40例擬診GTN中，22例妊娠物殘留均通過(guò)宮腔鏡手術(shù)明確診斷并完整清除病灶，無(wú)并發(fā)癥發(fā)生，其中8例有1～2次清宮史。通過(guò)宮腔鏡檢查、病灶活檢或切除結(jié)合術(shù)后病理證實(shí)為GTN 9例，其中2例侵蝕性葡萄胎，4例絨癌，1例ETT，2例PSTT，后續(xù)通過(guò)化療及手術(shù)，均完全緩解。李娟清等[9]報(bào)道，宮腔鏡與超聲檢查、病理檢查、手術(shù)對(duì)照符合率分別為75%、79%和90%，對(duì)GTN的診斷和治療有一定意義?？梢?jiàn)，宮腔鏡技術(shù)的應(yīng)用可協(xié)助診斷，減少誤診和漏診，避免過(guò)度治療。

因?yàn)镚TN中血hCG的高水平表達(dá)及對(duì)化療的高度敏感性，化療成為GTN的主要治療手段，并可以取得根治性效果，但同時(shí)化療耐藥也成為治療失敗的主要原因[10]。因此，宮腔鏡在GTN綜合治療、保留子宮、去除宮腔復(fù)發(fā)或耐藥病灶及降低化療副反應(yīng)，減少化療療程中的應(yīng)用越來(lái)越受到重視。本研究中4例已經(jīng)診斷為GTN并進(jìn)行化療，不能耐受化療副反應(yīng)，且宮腔有局限病灶，行宮腔鏡手術(shù)替代一個(gè)療程化療，為緩解化療副反應(yīng)提供了緩沖時(shí)間。3例多個(gè)化療療程后hCG下降緩慢或不明顯，同時(shí)宮腔有孤立耐藥病灶，通過(guò)宮腔鏡切除耐藥病灶，增加化療的有效性，術(shù)后繼續(xù)化療2～8個(gè)療程均得到緩解，血hCG降至正常。

由于中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤(包括PSTT和ETT)和絨癌、侵蝕性葡萄胎不同，臨床表現(xiàn)各異，缺乏特異性，血hCG低水平且對(duì)化療敏感性差，手術(shù)是主要治療方法[2]，術(shù)前需有病理診斷依據(jù)。對(duì)于病灶局限于宮腔，有強(qiáng)烈生育要求者，可通過(guò)宮腔鏡明確診斷，評(píng)估病灶及內(nèi)膜情況，并行定位活檢及占位切除，為PSTT及ETT患者保留生育功能提供可能[11,12]。本研究51例中6例中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤，病變局限于子宮，宮腔鏡評(píng)估后5例行全子宮切除聯(lián)合化療，隨訪中未見(jiàn)復(fù)發(fā)，1例ETT鏡下評(píng)估宮腔病變彌漫，不宜保守治療，建議全子宮切除，但患者拒絕手術(shù)，失訪。由于中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤罕見(jiàn)，且例數(shù)少，本研究中無(wú)保留生育功能成功者。

雖然宮腔鏡的適應(yīng)證在GTN中日益拓寬，但仍有一定的爭(zhēng)議。例如宮腔鏡視野局限，不易發(fā)現(xiàn)子宮外、肌壁間病灶和宮腔內(nèi)較小病灶；血供豐富的病灶或浸潤(rùn)肌層較深的病灶，宮腔鏡檢查可能導(dǎo)致大出血、子宮穿孔[13]；宮腔鏡操作是否會(huì)造成GTN轉(zhuǎn)移尚無(wú)定論。這些情況均限制了宮腔鏡在GTN中的應(yīng)用。目前尚無(wú)證據(jù)證明宮腔鏡檢查可引起GTN擴(kuò)散、種植和轉(zhuǎn)移[14]。因此，在宮腔鏡手術(shù)中應(yīng)注意：控制膨?qū)m液流速350 ml/min，壓力維持在9.31 kPa以內(nèi)；動(dòng)作輕柔，有序探查宮腔，對(duì)于血供豐富病灶或?qū)m腔彌漫病變可避開(kāi)血管僅行組織活檢；盡量在血hCG低水平或盡可能正常的情況下行宮腔鏡檢查；若影像學(xué)提示病灶血供豐富或血hCG高水平狀態(tài)，可行藥物治療后再行宮腔鏡評(píng)估，也可作為候選方案；宮腔鏡僅作為GTN的輔助診療手段之一，為年輕的中間型滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤患者保留生育功能提供可能，并不是主要的治療手段。

總之，宮腔鏡技術(shù)在GTN的鑒別診斷和治療中有獨(dú)特的價(jià)值，充分的術(shù)前評(píng)估、選擇合適的手術(shù)時(shí)機(jī)、嚴(yán)格把握手術(shù)指征在宮腔鏡應(yīng)用中更為重要。宮腔鏡在GTN診治中的有效性和安全性，仍需大樣本的資料總結(jié)及和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。