維生素A與反復(fù)呼吸道感染研究

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(牡丹江醫(yī)學(xué)院附屬紅旗醫(yī)院兒科，黑龍江 牡丹江 157000)

呼吸道感染(respiratory tract infections，RTIS)是全球兒科臨床最常見的疾病之一，特別是在中低收入的發(fā)展中國(guó)家，是導(dǎo)致兒童高發(fā)病率和高死亡率的主要原因[1]。反復(fù)呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections，RRTIS)又稱復(fù)發(fā)性呼吸道感染，通常延長(zhǎng)恢復(fù)期，導(dǎo)致嚴(yán)重的并發(fā)癥，如自身免疫性疾病、敗血癥等，給患兒家庭及社會(huì)帶來(lái)沉重的心理及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，如學(xué)生曠課、增加住院期限及治療費(fèi)用[2]。維生素A是人體健康所必需的多功能脂溶性化合物，以往對(duì)維生素A的研究主要集中于參與視功能及繁殖等方面，目前發(fā)現(xiàn)維生素A在維持上皮細(xì)胞完整性及損傷后修復(fù)、再生，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力等方面也發(fā)揮重要作用。研究發(fā)現(xiàn)維生素A缺乏與兒童反復(fù)呼吸道感染之間存在相關(guān)性，可能參與修復(fù)呼吸道感染的某些環(huán)節(jié)，如維持呼吸道上皮細(xì)胞的完整性、抗炎、免疫調(diào)節(jié)等，機(jī)制復(fù)雜，尚未完全清楚。本研究就維生素A與呼吸道感染的相關(guān)研究作一綜述。

1維生素A來(lái)源及代謝

維生素A(vitamin A，VitA)是維持人體生長(zhǎng)發(fā)育及正常生命活動(dòng)所必需的脂溶性微量營(yíng)養(yǎng)素，維生素A在體內(nèi)不能自行合成，動(dòng)植物類食物攝入是維生素A獲取的唯一來(lái)源，如動(dòng)物肝臟、蛋類，綠色或紅黃色蔬菜等。維生素A根據(jù)其活性形式主要分為視黃醇、視黃醛、視黃酸，其中視黃酸又稱為全反式視黃酸，是活性最強(qiáng)的成分。視黃酸主要與細(xì)胞核內(nèi)受體即維甲酸受體(RAR)和視黃醇X受體(RXR)結(jié)合，分別有α、β、γ三種形式，有維持上皮完整性、調(diào)節(jié)上皮組織細(xì)胞的生長(zhǎng)、防止黏膜干燥角化等功能，同時(shí)發(fā)現(xiàn)維生素A具有免疫調(diào)節(jié)作用，可能在機(jī)體自身修復(fù)及抵抗異物入侵等方面具有重要作用，有“抗感染維生素”之稱。

2維生素A與呼吸道感染的關(guān)系

營(yíng)養(yǎng)缺乏嚴(yán)重影響人體的免疫功能，導(dǎo)致全身各系統(tǒng)感染，特別在兒童時(shí)期呼吸系統(tǒng)感染尤為明顯。研究發(fā)現(xiàn)維生素A缺乏增加了兒童感染性疾病的發(fā)病率和死亡率，一項(xiàng)基于維生素A缺乏與小兒呼吸道感染的相關(guān)性研究顯示，維生素A亞臨床缺乏及可疑性缺乏發(fā)生率均顯著高于對(duì)照組，且免疫球蛋白IgG、IL-1及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均顯著低于對(duì)照組，相關(guān)性分析顯示，維生素A、IgG、IL-1 及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與小兒發(fā)生呼吸道感染呈顯著負(fù)相關(guān)[3]。隨著經(jīng)濟(jì)社會(huì)的發(fā)展，人們生活水平的提高，我國(guó)兒童營(yíng)養(yǎng)缺乏狀況雖得到了明顯改善，但在偏遠(yuǎn)農(nóng)村、經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)的西部地區(qū)，微量營(yíng)養(yǎng)素的缺乏仍是人們最常見的營(yíng)養(yǎng)不良性疾病，特別是在兒童及孕產(chǎn)婦中表現(xiàn)尤為突出。近年，維生素A缺乏與呼吸道感染的關(guān)系成為人們研究的熱點(diǎn)，對(duì)中國(guó)北方兒童維生素A缺乏與呼吸道感染的病例對(duì)照研究顯示，反復(fù)呼吸道感染組血清維生素A顯著降低，維生素A的低血清水平與反復(fù)呼吸道感染呈正相關(guān)，考慮維生素A的免疫功能在呼吸道感染中發(fā)揮重要作用，當(dāng)血清維生素A濃度達(dá)臨界值0.30mg/L時(shí)，可能不足以防止我國(guó)北方兒童的反復(fù)呼吸道感染的發(fā)生，需要攝入富含維生素A的食物或常規(guī)補(bǔ)充劑使血清維生素A水平達(dá)正常水平以上，用于呼吸道感染易感人群[4]。Qi 等[5]對(duì)兒童呼吸道感染與血清維生素A水平的相關(guān)性研究結(jié)果顯示，病例組兒童血清維生素A水平明顯低于對(duì)照組，進(jìn)一步驗(yàn)證了既往研究得出的維生素A缺乏與呼吸道感染相關(guān)的結(jié)論。Imdad等[6]對(duì)維生素A輔助治療兒童肺炎研究的報(bào)道顯示，補(bǔ)充維生素A可提高兒童肺炎臨床總有效率，縮短發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、咳嗽持續(xù)時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、胸片轉(zhuǎn)陰時(shí)間、住院時(shí)間，并減少呼吸道感染再患病率，且未發(fā)現(xiàn)治療過程中明顯不良反應(yīng)的發(fā)生。

3維生素A與肺部發(fā)育

肺發(fā)育對(duì)維生素A水平變化特別敏感，早在1953年Wilson等報(bào)道維生素A缺乏可導(dǎo)致肺部發(fā)育不全，嚴(yán)重時(shí)肺部不能形成原始肺芽。肺發(fā)育早期，調(diào)節(jié)類維生素A信號(hào)傳導(dǎo)中所需酶類及相關(guān)受體都在前腸中得到表達(dá)，雖然維生素A缺乏時(shí)前腸內(nèi)胚層肺中沒有形成原始肺芽，但肺部祖細(xì)胞發(fā)育也需維生素A參與，這意味著維生素A不僅有助于形成原始肺芽，而且視黃酸信號(hào)傳導(dǎo)在肺部祖細(xì)胞的發(fā)育也是必不可少的。視黃酸指的是維生素A(視黃醇)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化而成的化學(xué)物質(zhì)。維生素A(視黃醇)在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為視黃酸，與視黃醛(維生素A在脫氫酶作用下氧化產(chǎn)物)共同發(fā)揮作用。視黃酸(RA)是維生素A發(fā)揮生物活性最強(qiáng)的活性形式，內(nèi)源性視黃酸協(xié)調(diào)控制Wnt，TGF-β，F(xiàn)gf三種途徑對(duì)原始肺芽的形成，若內(nèi)源性視黃酸信號(hào)傳導(dǎo)破壞將導(dǎo)致整個(gè)肺部產(chǎn)生的前腸區(qū)域的TGF-β信號(hào)過度激活，顯著抑制肺芽的形成及局部細(xì)胞的表達(dá)[7]。此外，視黃酸缺乏導(dǎo)致前腸中胚層的Wnt抑制劑DKK1廣泛表達(dá)。2009年Goss等報(bào)道Wnt2/2b信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)肺祖細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，DKK1介導(dǎo)抑制Wnt信號(hào)有助于進(jìn)一步下調(diào)FGF10的局部表達(dá)，影響肺祖細(xì)胞初始庫(kù)擴(kuò)張和形成肺原基。這些研究將視黃酸確定為平衡前腸中胚層中Wnt和TGF-β活性的關(guān)鍵信號(hào)，以控制FGF10的適當(dāng)水平，促進(jìn)肺原基形成。此外，Marquez[8]等研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)前維生素A信號(hào)傳導(dǎo)過程受損可影響胎兒發(fā)育中氣道平滑肌分化程序，進(jìn)而影響肺發(fā)育。

4維生素A與氣道疾病

兒童和成人受試者的一些流行病學(xué)研究將維生素A狀態(tài)與氣道疾病聯(lián)系起來(lái)。在成年肺中，維生素A缺乏導(dǎo)致呼吸道上皮細(xì)胞的顯著變化，包括壞死性氣管支氣管炎和鱗狀上皮化生，當(dāng)維生素A水平恢復(fù)正常時(shí)，這些變化就會(huì)被逆轉(zhuǎn)。早產(chǎn)兒血清維生素A濃度較低，此外，視黃醇結(jié)合蛋白對(duì)胎兒維生素A的轉(zhuǎn)運(yùn)非常重要，研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒與足月兒相比，視黃醇結(jié)合蛋白偏低，提高了早產(chǎn)兒維生素A缺乏可能導(dǎo)致慢性肺病風(fēng)險(xiǎn)的可能性[9-10]。Kiatchoosakun等[11]進(jìn)行的一系列試驗(yàn)顯示，補(bǔ)充維生素A對(duì)預(yù)防極低出生體重早產(chǎn)兒死亡率和短長(zhǎng)期疾病的影響已確定，這些數(shù)據(jù)分析顯示，與對(duì)照組相比，用維生素A補(bǔ)充劑治療的早產(chǎn)兒其氧氣使用頻率顯著減少(P<0.01)，對(duì)減少死亡或慢性肺病的趨勢(shì)也被觀測(cè)到，在本試驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素A產(chǎn)生不良反應(yīng)。

越來(lái)越多的證據(jù)表明，胎兒暴露在不利條件下，如營(yíng)養(yǎng)不良、關(guān)鍵階段的物理?yè)p傷等均可能會(huì)留下記憶或整個(gè)生命的結(jié)構(gòu)缺陷。這些變化可能會(huì)對(duì)個(gè)體如何應(yīng)對(duì)環(huán)境刺激產(chǎn)生影響，從而影響個(gè)體對(duì)疾病的易感性。少數(shù)研究已經(jīng)提出，胎兒期維生素A狀態(tài)的改變可能改變成年生活中肺的結(jié)構(gòu)和機(jī)械特性。一項(xiàng)基于維生素A缺乏對(duì)大鼠產(chǎn)前及后代成年期對(duì)肺成熟影響的研究發(fā)現(xiàn)，懷孕大鼠中母體輕度維生素A缺乏導(dǎo)致其后代肺部細(xì)胞外基質(zhì)組成的改變，后代小鼠表現(xiàn)出肺部膠原蛋白的增加和彈性蛋白的減少[12]。

對(duì)慢性維生素A缺乏人群的研究表明，母體維生素A缺乏對(duì)后代肺功能具有負(fù)面影響，使其兒童期FEV1、FVC降低，研究結(jié)果提示這些影響可以通過在妊娠期間適當(dāng)補(bǔ)充維生素A預(yù)防和緩解[13]。

5維生素A與氣道免疫功能

維生素A對(duì)人體的特異性和非特異性免疫功能均有調(diào)節(jié)作用，20世紀(jì)80年代初就提出維生素A缺乏可能參與黏膜免疫受損機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)維生素A可以增強(qiáng)樹突狀細(xì)胞的成熟和功能，如抗原加工和呈遞能力，維生素A缺乏動(dòng)物的脾和骨髓中單核細(xì)胞數(shù)量明顯減少，導(dǎo)致吞噬作用減弱和粘膜免疫反應(yīng)異常[14]。維生素A缺乏可能在降低巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞的吞噬提呈能力，抑制中性粒細(xì)胞、上皮細(xì)胞合成防御因子、溶菌酶，抑制B、T細(xì)胞活化，減少免疫球蛋白合成等方面使氣道免疫功能受損。Rudraraju等[15]從人鼻部提取上皮組織，發(fā)現(xiàn)鼻上皮細(xì)胞可以分泌大量視黃醛脫氫酶及視黃醛脫氫酶結(jié)合受體，當(dāng)呼吸道感染時(shí)該酶可將維生素A代謝為視黃酸，促進(jìn)氣道黏膜特異性sIgA產(chǎn)生，在氣道黏膜局部免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。維生素A缺乏的動(dòng)物和人由于樹突狀細(xì)胞、腸相關(guān)淋巴組織及其他非免疫細(xì)胞功能喪失，導(dǎo)致氣道中sIgA產(chǎn)生顯著減少，從而嚴(yán)重?fù)p傷氣道局部免疫防疫功能，極大增加了呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)。感染后氣道纖毛粘連、倒伏、擺動(dòng)功能減弱，嚴(yán)重者纖毛脫落、氣道上皮細(xì)胞之間縫隙連接增大，更有利于病原體侵襲。

研究報(bào)道當(dāng)維生素A缺乏時(shí)，通常表現(xiàn)為體內(nèi)免疫功能減弱，嚴(yán)重者出現(xiàn)免疫器官萎縮，降低機(jī)體抵抗能力，在一些嚴(yán)重疾病中甚至可能導(dǎo)致死亡的發(fā)生[16]。正常情況下氣道黏膜存在較高數(shù)量的免疫細(xì)胞，如Th1/Th2、Th17/Treg，處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，共同防御病原體入侵，而當(dāng)體內(nèi)維生素A缺乏時(shí)，免疫細(xì)胞處于失衡狀態(tài)，使發(fā)揮抗炎作用的細(xì)胞因子減少，免疫球蛋白合成降低，給予補(bǔ)充維生素A后，上述免疫學(xué)指標(biāo)均可有不同程度的恢復(fù)。同時(shí)維生素A通過促進(jìn)免疫器官的發(fā)育，促進(jìn)B、T細(xì)胞增殖活化，進(jìn)而提高機(jī)體免疫力。維生素A對(duì)Th1/Th2免疫平衡的影響，使人們認(rèn)識(shí)到維生素A是重要的免疫調(diào)節(jié)劑，調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫反應(yīng)向Th2偏倚，發(fā)揮抗感染作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)維生素A處于高水平時(shí)呼吸道病毒的檢測(cè)率明顯降低，且高表達(dá)IFN-γ，低表達(dá)IL-28，提示維生素A與具有抗炎活性的因子有關(guān)，但該研究沒有發(fā)現(xiàn)血清維生素A水平與抗病毒/免疫調(diào)節(jié)基因表達(dá)之間有關(guān)聯(lián)[17]。

6展望

總的來(lái)說，我們強(qiáng)調(diào)了維生素A對(duì)肺部發(fā)育的重要性，維生素A缺乏癥是發(fā)展中國(guó)家面臨的重要公共衛(wèi)生問題。但補(bǔ)充維生素A的理論預(yù)期與臨床應(yīng)用尚有一定差距，理論上維生素A具有抗感染、維持呼吸道上皮完整性及增強(qiáng)免疫力等作用，但臨床上給予補(bǔ)充過高劑量維生素A可抑制細(xì)胞免疫，降低抗病能力，尚未完全一致證明其有益性。因此，如何更合理的給予維生素A預(yù)防反復(fù)呼吸道感染成為目前研究的熱點(diǎn)，需要我們更深入的研究。