視黃醇結(jié)合蛋白-4與子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)性研究

，， ，

(暨南大學(xué)附屬寶安婦幼保健院生殖健康科，廣東 深圳 518100)

在婦女生育年齡期間，子宮內(nèi)膜在下丘腦-垂體-卵巢軸(hypothalamus-pituitary-ovary axis，H-P-O軸)的影響下，從增殖、分泌、退變到再生，發(fā)生周而復(fù)始的變化，是女性生殖激素最敏感的靶組織。子宮內(nèi)膜增生與子宮內(nèi)膜息肉是婦產(chǎn)科臨床常見(jiàn)的病變，主要的臨床表現(xiàn)為異常子宮出血，可能導(dǎo)致月經(jīng)不調(diào)，不孕不育等，對(duì)女性的生殖健康有很大影響。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)血清胰島素水平，血糖水平與子宮內(nèi)膜病變存在相關(guān)性，認(rèn)為血清胰島素水平升高在子宮內(nèi)膜病變中起重要作用。視黃醇結(jié)合蛋白-4(retinol binding protein-4，RBP-4)被視為新的脂肪因子，參與體內(nèi)糖代謝及脂代謝，可能直接或間接調(diào)節(jié)胰島素、脂類(lèi)代謝，與糖尿病、代謝綜合征，多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)有關(guān)，可以作為PCOS患者發(fā)生遠(yuǎn)期代謝綜合征的預(yù)測(cè)指標(biāo)[1]。但RBP-4與子宮內(nèi)膜增生及子宮內(nèi)膜息肉的相關(guān)性鮮有報(bào)道。本研究通過(guò)分析子宮內(nèi)膜增生及子宮內(nèi)膜息肉患者的臨床資料，探討血清RBP-4和女性生殖激素水平與子宮內(nèi)膜病變的相關(guān)性。研究血清RBP-4聯(lián)合女性生殖激素水平的檢測(cè)在早期預(yù)測(cè)子宮內(nèi)膜病變發(fā)生、發(fā)展及惡變中的臨床意義。

1資料與方法

1.1一般資料

病例選擇2016年1月至2016年6月在暨南大學(xué)附屬寶安婦幼保健院生殖健康科門(mén)診就診的異常子宮出血或不孕的患者，彩超提示子宮內(nèi)膜息肉或子宮內(nèi)膜增生的患者，總計(jì)97例，由專(zhuān)人記錄每個(gè)患者的身高、體重、腰圍、臀圍、血壓，其中每位患者均因子宮內(nèi)膜病變行宮腔鏡檢查術(shù)。手術(shù)時(shí)機(jī)選擇為月經(jīng)干凈后3～5天。合并內(nèi)科疾病(如高血壓，糖尿病等)或其他系統(tǒng)惡性腫瘤者不納入本研究。

1.2方法

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn)

包括：①子宮內(nèi)膜息肉或子宮內(nèi)膜增生的病理診斷根據(jù)本院病理科子宮內(nèi)膜組織學(xué)病理診斷結(jié)果；②子宮內(nèi)膜增生的診斷依據(jù)2016年英國(guó)皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)院(Royal College of Obstetricians and Gynaecologists，RCOG)英國(guó)婦科內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(The British society for gynecological endoscope，BSGE)聯(lián)合發(fā)布的子宮內(nèi)膜增生管理指南：子宮內(nèi)膜增生是指內(nèi)膜腺體的不規(guī)則增殖，同時(shí)伴有腺體/間質(zhì)比例的增加。根據(jù)2014修訂版的世界衛(wèi)生組織(World Health Organization，WHO)分類(lèi)，根據(jù)是否存在細(xì)胞不典型性將子宮內(nèi)膜增生分為兩類(lèi)，即單純性增生和子宮內(nèi)膜不典型增生；③肥胖的診斷依據(jù)2004年中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)≥25kg/m2或腰臀比(waist-to-hipratio，WHR)≥ 0.85(女)(中心型肥胖)，BMI=體質(zhì)量/身高2；WHR=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

1.2.2分組

宮腔鏡檢查術(shù)中行子宮內(nèi)膜息肉摘除術(shù)中得到的息肉組織，或行診刮術(shù)或者活檢術(shù)獲取的子宮內(nèi)膜送病檢，按照其病理結(jié)果將患者分為三組，37例病檢結(jié)果為子宮內(nèi)膜增殖期者為A組；39例病檢結(jié)果為子宮內(nèi)膜息肉者為B組；21例病檢結(jié)果為子宮內(nèi)膜單純性增生或不典型增生者為C組。

1.2.3標(biāo)本采集及實(shí)驗(yàn)方法

1.2.3.1女性生殖激素及RBP-4標(biāo)本采集 每例患者均在月經(jīng)來(lái)潮第 2～4 天時(shí)，于清晨空腹采集肘靜脈血5mL，通過(guò)化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清樣本的卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、黃體生成素(luteinizing hormone，LH)、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、睪酮(testosterone，T)，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)血清視黃醇結(jié)合蛋白水平?？崭寡?fasting blood glucose，F(xiàn)BG)，胰島素水平(insulin，INS)通過(guò)己糖激酶法測(cè)定。

1.2.3.2子宮內(nèi)膜或息肉組織的采集 宮腔鏡檢查中行息肉摘除術(shù)得到并送病檢的息肉組織，或?qū)m腔鏡檢查術(shù)中行診刮術(shù)或活檢術(shù)獲取并送病檢的子宮內(nèi)膜組織。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1三組生殖激素結(jié)果比較

三組患者的血清FSH、LH、P、T水平比較無(wú)顯著性差異(均P<0.05)，E2水平比較有顯著性差異(P<0.01)，C組最高，A組最低，見(jiàn)表1。

2.2三組間BMI、WHR、RBP-4、FINS、FBG結(jié)果比較

三組患者的BMI、RBP-4、WHR、FBG、INS比較有顯著性差異(均P<0.05)，C組最高，A組最低，見(jiàn)表2。

表1 三組生殖激素結(jié)果比較

表2 三組間BMI、WHR、RBP-4、FINS，F(xiàn)BG結(jié)果比較

3討論

3.1女性生殖激素與子宮內(nèi)膜病變的關(guān)系

子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜息肉是婦產(chǎn)科臨床常見(jiàn)的病變，近年來(lái)發(fā)病率呈逐漸增加的趨勢(shì)，與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生關(guān)系密切。兩者具有共同的病理改變，都為子宮內(nèi)膜異常增殖，子宮內(nèi)膜息肉表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)的過(guò)度增殖生長(zhǎng)，子宮內(nèi)膜增生表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜腺體對(duì)間質(zhì)比例升高，腺體形狀和結(jié)構(gòu)發(fā)生變化或細(xì)胞內(nèi)部出現(xiàn)不典型結(jié)構(gòu)。兩者具有共同的臨床特征，比如長(zhǎng)期單一雌激素刺激，缺乏孕激素拮抗，肥胖，糖尿病，多囊卵巢綜合征等。大多數(shù)的子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜息肉是良性的,但有相當(dāng)一部分患者可能經(jīng)息肉、增生、不典型增生，最后發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌。研究表明,子宮內(nèi)膜息肉患者中子宮內(nèi)膜癌變發(fā)生率約為4.8%，單純型增生、復(fù)合型增生的癌變率為1%～3%，而不典型增生的癌變率為8%～29%，甚至高達(dá)50%[2]。其發(fā)病機(jī)理尚未明確，高危因素大致可分為三類(lèi)：①多囊卵巢綜合征、無(wú)排卵、長(zhǎng)期單一雌激素而無(wú)孕激素拮抗；②代謝綜合征、肥胖(BMI > 25kg/m2)等所致胰島素抵抗；③遺傳因素，包括乳腺癌和遺傳性非息肉病性結(jié)腸癌(hereditary nonpolyposis colorectal cancer，HNPCC)等。本研究通過(guò)分析子宮內(nèi)膜增生患者及子宮內(nèi)膜息肉患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)三組中，女性生殖激素FSH、LH、P、T在各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其可能與子宮內(nèi)膜異常增殖無(wú)相關(guān)性，但E2水平在對(duì)照組，子宮內(nèi)膜息肉組，子宮內(nèi)膜增生組中依次升高，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說(shuō)明子宮內(nèi)膜異常增殖與血清中E2水平相關(guān)，E2在子宮內(nèi)膜增殖中起重要作用，長(zhǎng)期高水平的雌激素刺激可能是引起子宮內(nèi)膜病變的原因之一。孕酮、睪酮及促卵泡素生長(zhǎng)素，促黃體生成素可能與子宮內(nèi)膜異常增殖無(wú)關(guān)。

3.2 RBP-4與子宮內(nèi)膜病變的關(guān)系

RBP-4是一種單一肽鏈的蛋白質(zhì)，其主要功能是在血液循環(huán)中將視黃醇及其衍生物從肝臟中轉(zhuǎn)運(yùn)至靶組織，在體內(nèi)負(fù)責(zé)結(jié)合并轉(zhuǎn)運(yùn)維生素A的各種活性代謝物，協(xié)助維生素A發(fā)揮生理功能。RBP-4作為一種重要的脂肪因子，與機(jī)體組織的胰島素抵抗密切相關(guān)，參與胰島素抵抗的發(fā)生，還與BMI、WHR、血壓等水平呈顯著正相關(guān)。Güdücü等[3]、Jia等[4]研究發(fā)現(xiàn)RBP-4是多囊卵巢綜合癥患者的獨(dú)立相關(guān)影響因素，PCOS患者血漿RBP-4水平顯著升高，且血清RBP-4與BMI、FBG、insulin和胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，HOMA-IR)呈顯著正相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)RBP-4還與血清T、硫酸脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate，DHEAS)、LH/FSH水平有明顯的正相關(guān)。RBP-4可以作為PCOS患者發(fā)生遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)測(cè)指標(biāo)。大量的研究顯示肥胖、2型糖尿病、高血壓和血脂異常是子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病危險(xiǎn)因素，35%的子宮內(nèi)膜癌患者合并有胰島素抵抗現(xiàn)象，同時(shí)EMP也與肥胖，高血壓，糖尿病等代謝相關(guān)性疾病相關(guān)[5-6]。由此可見(jiàn)，胰島素抵抗、肥胖、高血糖等與子宮內(nèi)膜息肉、子宮內(nèi)膜增生的發(fā)生有密切的關(guān)系，同時(shí)，RBP-4與這些指標(biāo)有顯著的相關(guān)性，可能作為這些指標(biāo)的預(yù)測(cè)因子。BMI作為衡量整體肥胖程度的指標(biāo)，是公認(rèn)的適合成年人肥胖程度評(píng)定的測(cè)量方法。WHR常被用來(lái)評(píng)估隱性肥胖，即作為評(píng)估腹部脂肪蓄積程度的指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)在不同實(shí)驗(yàn)組中，RBP-4、BMI、WHR、FBG、INS水平在子宮內(nèi)膜增生組、子宮內(nèi)膜息肉組、子宮內(nèi)膜增殖組依次降低，三組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明肥胖，特別是腹型肥胖可能是引起子宮內(nèi)膜病變的因素之一，發(fā)病機(jī)制可能是肥胖患者多合并有胰島素抵抗，高雄激素水平，高濃度血清胰島素水平直接刺激卵巢間質(zhì)細(xì)胞生成過(guò)多雄激素，雄激素在相應(yīng)酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に兀瑫r(shí)胰島素與子宮內(nèi)膜胰島素受體結(jié)合后促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生，故胰島素水平在子宮內(nèi)膜異常增殖中起重要作用。此外，肥胖患者多伴有高雄激素血癥，雄激素在外周脂肪組織內(nèi)轉(zhuǎn)化為雌激素，并且脂肪組織可增加雌激素儲(chǔ)存，使子宮內(nèi)膜長(zhǎng)期處于高雌激素水平刺激下，從而更容易發(fā)生子宮內(nèi)膜病變。在本研究中還發(fā)現(xiàn)，RBP-4水平在內(nèi)膜增殖組(A組)，內(nèi)膜息肉組(B組)，內(nèi)膜增生組(C組)三組間比較，其水平依次升高，但A組與B組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，B組與C組，A組與C組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明RBP-4水平在子宮內(nèi)膜由增殖期發(fā)展為子宮內(nèi)膜增生，子宮內(nèi)膜息肉發(fā)展為子宮內(nèi)膜增生的過(guò)程中，其血清濃度有明顯的升高，可作為子宮內(nèi)膜發(fā)生增生的預(yù)測(cè)因子，從而提醒臨床醫(yī)生在其發(fā)展為子宮內(nèi)膜增生前提前處理，提前干預(yù)，延緩或中斷其發(fā)生發(fā)展為子宮內(nèi)膜惡性病變的可能。

綜上所述，RBP-4可作為子宮內(nèi)膜增生性病變的預(yù)測(cè)因子，對(duì)一些易發(fā)生子宮內(nèi)膜增生的高危人群，定期監(jiān)測(cè)RBP-4可了解其發(fā)展為子宮內(nèi)膜增生的可能性，提前進(jìn)行處理，預(yù)防其繼續(xù)發(fā)展為子宮內(nèi)膜的惡性病變。在子宮內(nèi)膜增生及子宮內(nèi)膜息肉的患者中，高雌激素，高血糖，高胰島素水平，肥胖特別是腹型肥胖可能是引起子宮內(nèi)膜異常增殖的相關(guān)因素。對(duì)于肥胖患者特別是腹型肥胖患者，要指導(dǎo)飲食，控制體重，改善其胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，必要時(shí)藥物對(duì)癥治療，對(duì)合并月經(jīng)不規(guī)則的患者，要調(diào)整月經(jīng)周期，定期使用孕激素對(duì)抗長(zhǎng)期雌激素對(duì)內(nèi)膜的增殖作用，保護(hù)子宮內(nèi)膜，盡量減少子宮內(nèi)膜病變的發(fā)生率。