自微乳釋藥系統(tǒng)在西藥制劑中的應用

劉靜

（南開大學醫(yī)院藥劑科，天津300073）

微乳（microemulsion）是粒徑在10～100 nm的乳滴分散在另一種液體中形成的膠體分散系統(tǒng)，在長期的貯存過程中，存在安全性和穩(wěn)定性改變的問題。隨著對微乳形成理論、微觀結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)研究的不斷深入，建立了新型藥物傳遞系統(tǒng)自微乳釋藥系統(tǒng)（self－microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）[1]。SMEDDS是由油相、乳化劑和助乳化劑組成的各向同性的透明或半透明分散體系，主要特征是在生理條件如體溫和胃腸蠕動情況下能自動形成水包油（O／W）型微乳[2]。SMEDDS可提高難溶性和脂溶性藥物的溶解度，提高藥物的吸收速率，可通過淋巴循環(huán)克服首過效應，增加生物利用度和藥物穩(wěn)定性[3－4]，有利于將疏水性藥物制成口服制劑，便于兒童和有吞咽困難的患者使用，且易于工業(yè)化制備，服用方便，穩(wěn)定性好。SMEDDS作為藥物載體具有巨大的發(fā)展?jié)摿?，目前得到了藥學工作者的廣泛關注?，F(xiàn)對SMEDDS的基本理論、處方工藝、質(zhì)量評價及其在西藥制劑中的應用等進行了綜述。

1 SMEDDS基本理論

SMEDDS是由藥物、油相、乳化劑和助乳化劑形成的穩(wěn)定、均一、透明的溶液，在環(huán)境溫度和溫和攪拌下，由于表面活性劑的作用，自發(fā)形成粒徑小于100 nm的載藥微乳。形成的O／W型微乳表面具有的親水性和較低的表面張力，可使載藥乳滴更易通過胃腸壁的水化層，其中的藥物能直接與胃腸道上皮細胞接觸，增加藥物的吸收。另外，人體的胃腸道上皮細胞廣泛分布有P－糖蛋白（P－gp）[5]。其可外排各種外來異物，保護機體不受異物侵擾，自微乳中的乳化劑可通過抑制P－gp外排[6]，以達到促進藥物吸收的目的。SMEDDS口服后在胃腸道快速、均勻分布，自發(fā)形成的乳滴具有巨大的比表面積，可增加藥物溶解度，提高難溶性藥物在腸道的吸收；另外，乳滴可經(jīng)腸道淋巴管吸收，避免藥物在胃腸道被酶解，克服藥物的首過效應[7－8]。

2 SMEDDS處方組成

2.1 設計

制備SMEDDS的關鍵是根據(jù)藥物的特點，首先選擇合適的油相、乳化劑和助乳化劑，再對固定乳化劑／助乳化劑比例作偽三元相圖進行處方優(yōu)化，結(jié)合比較微乳區(qū)域的大小，確定最佳比例。

2.2 組成

2.2.1 藥物

SMEDDS適于用作親脂性、溶解度低、易水解藥物的載體，特別是作為疏水性蛋白質(zhì)、肽類等生物大分子和降壓藥、抗生素等的滿意載體。與傳統(tǒng)的油相（如植物油）相比，親脂性藥物可以更多地溶解在新型雙親性油相和乳化劑內(nèi)，若加入短鏈醇等助溶劑如異丙醇、乙二醇后，也可提高藥物在SMEDDS中的溶解度。目前研制的部分固體形式的SMEDDS，大多是將自微乳濃縮液灌裝于軟膠囊中，載藥量較高，但藥物在單劑量膠囊劑中的狀態(tài)難以確定，故一般采用均相液體狀的自乳化系統(tǒng)。藥物性質(zhì)對自乳化過程有一定影響，隨藥物疏水性的增強，對SMEDDS的影響逐漸減小。油／乳化劑和藥物之間的相互影響也不是單方面的[9]，可通過改變油／乳化劑的比例，優(yōu)化處方，提高藥物的溶解度，但具有表面活性的藥物也可能對自乳化過程產(chǎn)生影響。故確定處方組成之前，需進行藥物溶解度試驗和相圖考察。

2.2.2 油相

油相是SMEDDS中重要輔料之一，對于提高藥物的生物利用度有重要影響。一是油相可以增加藥物的溶解度和溶出速率；二是可刺激產(chǎn)生乳糜微粒，避免藥物在肝門靜脈經(jīng)首過效應消除，增加藥物的胃腸道吸收[10]。SMEDDS中的油相要求安全、穩(wěn)定，對藥物有較高的溶解度，能用較少量即可溶解處方量藥物，且在低溫下不析出藥物，易與乳化劑分子形成界面膜，遇水時易被乳化劑所乳化。目前，多選用碳鏈為中短鏈的油相[11]，如豆油、蓖麻油、橄欖油、花生油等來增加藥物的溶解度，增大微乳形成范圍。還有的選用流動性、溶解性和自乳化性能較好的脂肪酸酯類，如油酸正丁酯、亞油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯。特別需要指出的是，天然食用油脂如中鏈甘油三酯，受溶解和乳化能力限制不常應用，但改良后的半合成中鏈甘油三酯衍生物具有較強的增溶性和乳化能力，應用較廣泛。

Malcolmson等[12]的研究表明，藥物的溶解度不單純與其在油相中的溶解度相關，還要求油相與乳化劑分子之間具有滲透性。和助乳化劑一樣，相對分子質(zhì)量小的油容易插入乳化劑的界面單分子層，引起所謂的“稀釋效應”。故需要在一定范圍內(nèi)控制油相分子體積，避免由于油相體積過大，對藥物的溶解力降低，較難形成微乳。

2.2.3 乳化劑

選擇SMEDDS中的乳化劑時不僅要考慮其乳化性能，還要考慮其毒性、穩(wěn)定性、相容性和溶血作用等多種因素。高親水親油平衡值（HLB，9～20）的非離子型表面活性劑由于毒性低，在溶液中不受無機鹽類、酸、堿和強電解質(zhì)的影響，穩(wěn)定性較強，與大多數(shù)藥物配伍效果好，故在SMEDDS中廣泛應用。

高HLB乳化劑親水性較強，形成的自微乳區(qū)域大，可快速形成O／W型乳劑，加速自乳化液的擴散，有效增加疏水性藥物的溶解度和溶出速度。SMEDDS中乳化劑用量一般在30%～60%才能在胃腸道中自乳化并維持乳劑狀態(tài)，需要考慮到大量乳化劑的使用對胃腸道的刺激性[13]。故在保證增溶效果的同時，采用共溶劑或混合表面活性劑的作法來減少乳化劑的用量，提高體系的穩(wěn)定性[14]。目前，制備SMEDDS常用的乳化劑有聚氧乙烯蓖麻油類（HLB＝13.5）和聚山梨酯類（吐溫－80，HLB＝15）等；若用單一乳化劑乳化效果不足，可根據(jù)HLB的要求選擇混合表面活性劑，嘗試配合2種或3種乳化劑使用[15]。

2.2.4 助乳化劑

助乳化劑加入SMEDDS中，可與乳化劑形成復合界面膜，較單純使用乳化劑，可更好地降低界面膜表面張力和電荷斥力，增加復合界面柔順性，且通過調(diào)節(jié)HLB值，促進藥物溶解，促進微乳的形成，并增加穩(wěn)定性。常用助乳化劑為中、短鏈一元或二元醇，如乙醇和丙二醇，可增加對中等油水分配系數(shù)藥物的溶解性，分散時從油相中分離出來而溶于水相中，可能形成自微乳的驅(qū)動力。研究表明，助乳化效果受到助乳化劑鏈長影響，較好的助乳化劑是短鏈分子連接一親水基，直鏈優(yōu)于支鏈，長鏈優(yōu)于短鏈，助乳化劑鏈長接近乳化劑鏈長，或助乳化劑與油鏈長之和等于乳化劑鏈長時效果較好[16]?？紤]到SMEDDS常用于膠囊，乙醇或其他揮發(fā)成分可能有部分會穿透囊殼，出現(xiàn)囊殼失水變硬、親脂性藥物沉淀、藥物滲漏等現(xiàn)象[17]，因此在選用助乳化劑時需綜合考慮。

3 評價指標

針對不同藥物制備的SMEDDS可能有多種處方選擇，需對SMEDDS進行質(zhì)量評價。為了解SMEDDS的制備工藝、穩(wěn)定性、藥物釋放特性等參數(shù)，可從偽三元相圖、乳滴粒徑、自乳化速度，Zeta電位及體外釋放結(jié)果等方面進行體外評價；而體內(nèi)行為可根據(jù)最終制備的劑型選擇合適的動物模型，進行體內(nèi)藥代動力學試驗，并根據(jù)相關參數(shù)進行評價[18]。

4 在西藥制劑中的應用

4.1 優(yōu)勢

SMEDDS作為解決難溶性藥物溶解度的重要手段之一，引起了國內(nèi)外廣泛關注[19]。目前，近40%的藥物都難溶于水，溶出速率低，造成體內(nèi)吸收的限速，直接導致藥物口服生物利用低，臨床療效不能充分發(fā)揮。SMEDDS對脂溶性、生物利用度低的藥物有很好的發(fā)展前景[20－21]。目前，國內(nèi)的深入研究也逐漸增多，某些西藥的自微乳制劑體現(xiàn)出了充分優(yōu)勢，可為難溶性西藥制成SMEDDS提供一種生物利用度高、個體差異小的新劑型。

4.2 應用

4.2.1 拉西地平

拉西地平（lacidipine）為第3代二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，臨床廣泛應用于治療輕、中度原發(fā)性高血壓。屬脂溶性藥物，水溶性差，生物利用度較低。張云雷等[22]通過繪制三元相圖，以油酸聚乙二醇甘油酯（labrafil M 1944 cs）－聚氧乙烯蓖麻油（EL）－聚乙二醇－400（PEG－400）為配伍處方制備拉西地平SMEDDS，采用星點－效應面法對SMEDDS進行處方優(yōu)化，得到最優(yōu)處方為labrafil M 1944 cs，EL，PEG－400所占質(zhì)量分數(shù)分別為29.15%，51.16%，19.69%。結(jié)果自微乳外觀澄清透明，乳滴形態(tài)均勻，粒徑分布15～30 nm，將拉西地平SMEDDS裝入膠囊，與拉西地平常規(guī)片進行溶出度測定，結(jié)果拉西地平SMEDDS 2 min內(nèi)溶出度達82.6%，較普通片劑顯著提高。預測SMEDDS可有效提高拉西地平的口服生物利用度。

4.2.2 吲哚美辛

吲哚美辛(indomethacin)作為非甾體類鎮(zhèn)痛抗炎藥，治療風濕病、炎癥疼痛、骨關節(jié)疾病療效顯著，但在水中的溶解度為23.1 μg／mL，口服吸收差，生物利用度低，具有較大的胃腸道反應。何琳等[23]以油酸乙酯為油相、吐溫－80為乳化劑、PEG－400為助乳化劑制備吲哚美辛自微乳腸溶膠囊，根據(jù)正交試驗和偽三元相圖進行處方優(yōu)化，選出合適的油相、乳化劑和助乳化劑（3∶5∶2）制得的吲哚美辛SMEDDS平均粒徑為21.97 nm，分散系數(shù)為0.180，自乳化時間為2 min。根據(jù)體外溶出度試驗，吲哚美辛SMEDDS在pH＝5.2磷酸鹽緩沖溶液中，60 min溶出度超過50%；將SMEDDS裝入腸溶膠囊后在pH＝7.2磷酸鹽緩沖溶液中，60 min溶出度超過80%。說明吲哚美辛自微乳腸溶膠囊可有效促進藥物的吸收，有利于充分發(fā)揮療效。

4.2.3 氯雷他定

氯雷他定（loratadine）能選擇性對抗外周H1受體，是強效、作用持久的抗組胺藥，臨床應用于過敏性鼻炎、急性或慢性蕁麻疹。氯雷他定溶解度低，在不同pH介質(zhì)中溶解度差異大，在水中幾乎不溶。李海燕等[24]研制的氯雷他定自微乳制劑，采用中碳鏈三甘酯（MCT）為油相、聚氧乙烯蓖麻油（EL－35）為乳化劑、1，2丙二醇（1，2－PRO）為助乳化劑，繪制三元相圖，根據(jù)加水乳化后的效果及表面活性劑用量最少等因素獲得最優(yōu)處方。最優(yōu)處方的平均粒徑為（28.15±1.65）nm，Zeta電位為（－12.6±0.53）mV；體外溶出度試驗中，15 min時市售片劑溶出度小于10%，而自微乳制劑溶出度在80%以上，采用液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC－MS／MS）法進行比格犬體內(nèi)藥代動力學研究，得出SMEDDS的峰濃度（ρmax）和藥－時曲線下面積（AUC0～t）分別是市售片劑的8.97倍和5.37倍。SMEDDS相對生物利用度為537%，可顯著提高藥物體內(nèi)的吸收率。

4.2.4 鹽酸雷洛昔芬

鹽酸雷洛昔芬（raloxifene hydrochloride）是第2代選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，臨床主要用于婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預防和治療。水溶性差，絕對生物利用度僅為2%[25]。盧秀霞等[26]采用鹽酸雷洛昔芬10.0 mg、油酸乙酯0.15 g、吐溫－80 0.15 g、PEG－400 0.20 g，制備SMEDDS，藥物在水中溶解度（200 μg／mL）提高了50.75倍，分別考察SMEDDS和市售片劑在大鼠體內(nèi)的藥代動力學行為及生物利用度，鹽酸雷諾昔芬SMEDDS在大鼠血漿的達峰濃度（Cmax）、平均滯留時間（MRT）、AUC0～t分別是市售片劑的1.58倍（P＜0.01），1.26倍（P＜0.05）和2.11倍（P＜0.01），與市售制劑比較的相對生物利用度（Fr）為211.43%。說明SMEDDS能增加藥物的溶解度和溶出度，可提高其口服生物利用度。

4.2.5 度他雄胺

度他雄胺（dutasteride）作為治療良性前列腺增生癥的藥物，通過雙重抑制I型、Ⅱ型5α還原酶，使雙氫睪酮抑制率大于90%而發(fā)揮作用[27]，具有低溶解度和高滲透性特性，且存在多晶型現(xiàn)象。

劉翠等[28]通過溶解度和偽三元相圖篩選制備度他雄胺SMEDDS，優(yōu)化空白處方為油相單辛酸甘油酯（CMG）－乳化劑EL－35－助乳化劑1，2－PRO（1∶1.46∶1.46）。將自制SMEDDS和市售軟膠囊分別在0.1 mol／L鹽酸、pH6.8磷酸鹽緩沖液、pH4.5乙酸鹽緩沖液和水中進行體外溶出度比較，結(jié)果市售膠囊?guī)缀鯚o溶出，而SMEDDS溶出情況明顯改善。

劉麗等[29]將度他雄胺制備成液體自微乳口腔膜劑，分別考察外觀、崩解時間、粒徑、體外溶出度等質(zhì)量指標，與市售軟膠囊分別于比格犬體內(nèi)進行藥代動力學研究，結(jié)果SMEDDS口腔膜劑外觀均勻、光滑、平整，平均粒徑為147.9 nm，跨距為0.83，崩解時間為(26±2)s，體外溶出度在20 min時即可達(87±0.5)%，且藥代動力學參數(shù)顯示，受試制劑和參比制劑之間無顯著差異，可認為在比格犬體內(nèi)具有生物等效性。

與度他雄胺的上市劑型軟膠囊相比，SMEDDS口腔膜劑工藝簡單，成本低，劑量準確，口感好，且服用方便，可提高患者的順應性。

4.2.6 尼莫地平

尼莫地平（nimodipine）是1，4－雙氫吡啶類鈣通道拮抗劑，容易透過血腦屏障選擇性作用于腦血管和神經(jīng)細胞，主要用于治療缺血性腦血管疾病[30]。其水溶性差，生物利用度低，僅為5%～10%。王姿媛等[31]將尼莫地平制成過飽和SMEDDS，選擇油酸乙酯為油相，吐溫－80為乳化劑，二乙二醇單乙基醚（transcutol P）為助乳化劑；采用星點－效應面法優(yōu)化處方，得到最佳工藝參數(shù)，油相∶乳化劑∶助乳化劑為17.25∶49.16∶44.76，促飽和物質(zhì)聚乙烯吡咯烷酮（PVP）K30質(zhì)量分數(shù)為2%，尼莫地平過飽和SMEDDS的粒徑為（33.41±0.48）nm，Zeta電位為（－9.62±1.49）mV；體外溶出度結(jié)果顯示，尼莫地平過飽和SMEDDS在60 min的體外溶出度達90.4%，市售片劑溶出度僅為4.1%。說明SMEDDS可以提高尼莫地平的溶出度，加速其體外溶出。PVPK30有利于增加尼莫地平SMEDDS的穩(wěn)定性，使游離藥物在胃腸道局部達到過飽和狀態(tài)，促進藥物在體內(nèi)吸收。

4.2.7 恩拉霉素

恩拉霉素（enramycin）是一種多肽類化合物，對革蘭陽性菌有強大的抗菌活性，能調(diào)節(jié)動物胃腸道菌群，是一種新型促生長素類飼料添加劑。目前，相關產(chǎn)品恩拉霉素預混劑（4%和8%）水溶性差，嚴重影響藥物溶出與吸收。陳浩等[32]在單因素考察基礎上通過最優(yōu)混料設計確定最優(yōu)處方，用20%油酸乙酯、40%EL和40%丙二醇制備恩拉霉素SMEDDS。處方載藥量為2.0%（m／m），乳滴形態(tài)呈球形，平均粒徑為（27.81±0.79）nm，大小均勻，無粘連。體外溶出度測定結(jié)果顯示，恩拉霉素SMEDDS在10 min內(nèi)的溶出度超過90%，較原料藥溶出度提高75.86%；4～40℃循環(huán)條件下48 h，自微乳的粒徑為（29.06±0.15)nm，相對含量為(99.86±0.96)%。體外抑菌試驗結(jié)果顯示，SMEDDS對恩拉霉素的抑菌活性無影響。

4.2.8 鹽酸齊拉西酮

鹽酸齊拉西酮（ziprasidone hydrochloride）屬5－羥色胺和多巴胺受體拮抗劑，用于治療精神分裂癥和分裂情感性精神障礙的陽性和陰性癥狀等，具有高親脂性、難溶性、口服吸收受食物影響大的特點，空腹下的吸收是飽腹的1／2。黃玉榮等[33]選擇油酸乙酯、吐溫－80、PEG－200分別作為油相、乳化劑和助乳化劑（30∶47∶23）制備鹽酸齊拉西酮SMEDDS，自微乳經(jīng)水吸收后可以形成穩(wěn)定的微乳，平均粒徑為58.4nm，Zeta電位為－31mV。選用鹽酸齊拉西酮SMEDDS和市售膠囊進行體外溶出度測定，結(jié)果SMEDDS在120 min時累計釋放度達93%，有較好的釋藥效果。比格犬體內(nèi)藥代動力學研究結(jié)果表明，市售膠囊的吸收受食物影響較明顯，飽腹下的AUC0～tn為空腹下的1.91倍，而自研SMEDDS空腹和飽腹的AUC0～tn相差不大，分別是市售膠囊飽腹AUC0～tn的1.18倍和1.21倍。表明鹽酸齊拉西酮SMEDDS的吸收不受食物的影響，顯著提高了鹽酸齊拉西酮的體外溶出度和口服生物利用度。

4.2.9 阿苯達唑

阿苯達唑（albendazole）又名丙米硫唑，為苯并咪唑類廣譜抗蠕蟲藥，由于其疏水性極強，溶解性差，影響生物利用度及治療濃度，不能有效地發(fā)揮抗包蟲作用。張永軍等[34]根據(jù)前期試驗基礎制備出阿苯達唑SMEDDS，分別考察時間、濃度、藥用輔料EL－35和乙二醇單乙基醚（transcutol HP）等不同因素對阿苯達唑SMEDDS在Caco－2細胞模型上攝取的影響，從細胞分子水平闡明阿苯達唑SMEDDS的腸吸收作用機制和跨膜轉(zhuǎn)運方式。結(jié)果表明，阿苯達唑在Caco－2模型中以被動擴散為主要吸收方式，在相同藥物濃度下SMEDDS的攝取量明顯高于原料藥（P＜0.05）；SMEDDS的表觀滲透系數(shù)均大于原料藥，說明SMEDDS能提高藥物的吸收。另外，EL－35和HP作為藥用輔料，功能已不再局限于增加藥物溶解度和穩(wěn)定性等方面，其對腸道P－gp的抑制作用可提高阿苯達唑的吸收。

5 結(jié)語

SMEDDS作為新型給藥系統(tǒng)在西藥制劑中的研究與應用已取得了一定進展，在SMEDDS基礎上研究開發(fā)出的新劑型，不僅具備SMEDDS增加藥物溶解度和提高生物利用度的優(yōu)點，還能改善SMEDDS的不足，如減少乳化劑的用量，增加制劑的穩(wěn)定性等。

目前，關于SMEDDS上市藥物的報道還很少，僅有環(huán)孢素A（Sandimmun Neoral）、利托那韋（Norvir）、沙奎那韋（Fortovase）及替拉那韋（Aptivus）4種藥物[35]。但不是所有藥物的自微乳劑型的生物利用度都比該藥物的其他劑型高，SMEDDS也存在一些問題，如藥物在胃腸道內(nèi)的動力學變化，在處方中的穩(wěn)定性，SMEDDS中大量乳化劑使用對胃腸道黏膜的刺激性，引起黏膜滲透性的改變，以及助乳化劑的揮發(fā)會與膠囊囊殼成分產(chǎn)生相互作用等。因此，還需要在更多學科，如高分子材料學和物理化學等領域加強研究，如今對高效低毒、刺激性低、生物相容性好的乳化劑的深入研究逐漸增多[36]，加入對SMEDDS釋藥機制的探討，一起推動SMEDDS的創(chuàng)新開發(fā)。

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