再生障礙性貧血患者頭狀地霉血流感染1例

單武林， 戴春陽(yáng)， 尹美玲， 闞勁松， 李 明

隨著抗生素的廣泛應(yīng)用及放化療強(qiáng)度的增加，侵襲性真菌感染的發(fā)病率顯著升高，已成為免疫力低下，特別是腫瘤及粒細(xì)胞缺乏患者死亡的主要原因之一[1]。侵襲性真菌感染主要由條件致病菌引起，如念珠菌和曲霉等。頭狀地霉（Geotrichum capitatum）感染是非常少見的真菌感染，多見于血液系統(tǒng)疾病患者中[2-3]。本文介紹了1例重癥再生障礙性貧血合并頭狀地霉血流感染病例，并結(jié)合文獻(xiàn)進(jìn)行分析。

1 臨床資料

患者，女，14歲。因高熱、間歇頭暈、乏力2個(gè)月于2016年6月25日收入我院。患者2個(gè)月前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)高熱，最高體溫40.2℃。門診給予“左氧氟沙星”抗感染治療，退熱后復(fù)發(fā)。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾病史。入院血常規(guī)檢查：白細(xì)胞1.8×109/L，淋巴細(xì)胞比例0.935，血紅蛋白69 g/L，血小板30×109/L；血培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)。骨髓穿刺檢查確診為“重型再生障礙性貧血（SAA-1）”。住院期間，予以口服環(huán)孢素治療，并給予輸注紅細(xì)胞、血小板等治療。擬行臍血造血干細(xì)胞移植，自7月20日起，予以抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）d1～3、氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺化療方案預(yù)處理，于7月28日輸注臍血。頭孢哌酮-舒巴坦、伏立康唑、阿昔洛韋預(yù)防感染。7月30日，患者出現(xiàn)高熱，發(fā)熱前有畏寒、寒戰(zhàn)，無(wú)咳嗽咯痰?；颊咛幱谀氀浦埠?，考慮感染可能。實(shí)驗(yàn)室檢查與治療：7月30日，CRP 111 mg/ L，（1， 3）-β-葡聚糖32.1 pg/mL；血培養(yǎng)報(bào)陽(yáng)性，涂片革蘭染色鏡檢顯示為真菌血流感染，培養(yǎng)48 h后，呈長(zhǎng)形關(guān)節(jié)孢子，將培養(yǎng)分離的純菌做測(cè)序和質(zhì)譜分析，結(jié)果顯示為頭狀地霉。開始給予伏立康唑口服治療，劑量為0.2 g，3次/d。至8月4日，患者仍存在發(fā)熱癥狀。8月5日，（1，3）-β-葡聚糖125.3 pg/mL。血培養(yǎng)分離出大腸埃希菌和頭狀地霉。查體：患者雙肺呼吸音清，未聞及干濕啰音；心律齊，未聞及雜音；腹軟，肝脾肋下未及。胸部CT顯示兩肺未見明顯實(shí)質(zhì)性病變，腹部B超顯示肝脾大小形態(tài)正常。給予頭孢哌酮-舒巴坦（2 g/d靜脈滴注）抗大腸埃希菌治療。改伏立康唑?yàn)榭ú捶覂簦?0 mg/d靜脈滴注）抗真菌治療。1周后，患者感染癥狀有所改善，體溫下降，但仍高于正常。8月11日，（1，3）-β-葡聚糖117.6 pg/ mL。查體仍未發(fā)現(xiàn)累及其他臟器。血培養(yǎng)仍分離出真菌，未再次分離出大腸埃希菌，經(jīng)質(zhì)譜分析再次確診該患者為頭狀地霉感染。再次更換抗真菌治療方案，采用脂質(zhì)體兩性霉素B（50 mg/d靜脈滴注）聯(lián)合卡泊芬凈（50 mg/d靜脈滴注）治療2周。8月23日，（1， 3）-β-葡聚糖22.5 pg/mL。血培養(yǎng)結(jié)果陰性?；颊吒腥景Y狀得以控制。10月18日患者體溫正常，所有微生物檢查結(jié)果均為陰性。血常規(guī)檢查：血紅蛋白87 g/ L，血小板94×109/L，白細(xì)胞7.58×109/L?；颊卟∏榉€(wěn)定，予以出院。

2 討論

頭狀地霉，其他英文名稱包括Saprochaete capitata[4]和Magnusiomyces capitatus[5]，主要生存在食品、土壤、人體黏膜及皮膚表面等，鏡下觀察菌絲分裂為長(zhǎng)形關(guān)節(jié)孢子。地霉是一種機(jī)會(huì)性致病真菌，致病力較低，感染主要見于免疫力低下，尤其血液系統(tǒng)疾病及惡性腫瘤患者。地霉引起的系統(tǒng)性感染可累及血液、肺、肝、腎、腦及腦膜等[3，6]。長(zhǎng)期粒細(xì)胞缺乏、放化療及廣譜抗生素的使用等為地霉感染的危險(xiǎn)因素[2，4]。

地霉感染通常需經(jīng)血培養(yǎng)診斷，部分患者可通過(guò)痰培養(yǎng)證實(shí)。有文獻(xiàn)報(bào)道地霉感染患者中血培養(yǎng)陽(yáng)性率可高達(dá)70%[3]。本例患者的頭狀地霉感染亦是經(jīng)過(guò)血培養(yǎng)分離獲得診斷。地霉感染患者的臨床表現(xiàn)和其他真菌感染相似，很難鑒別。因此診斷相對(duì)困難。血清學(xué)指標(biāo)主要是檢測(cè)對(duì)真菌的細(xì)胞壁成分（1，3）-β-D-葡聚糖，適用于除隱球菌和接合菌外的所有深部真菌感染的早期診斷[7]。本例患者（1， 3）-β-葡聚糖升高明顯，提示頭狀地霉感染可引起（1，3）-β-D-葡聚糖的明顯升高，但同樣無(wú)法與其他真菌感染相鑒別。本研究采取測(cè)序和質(zhì)譜分析進(jìn)行鑒定，結(jié)果顯示該患者為頭狀地霉感染。因此，在真菌尤其是少見菌的鑒定方面，測(cè)序和質(zhì)譜分析呈現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)。尤其是質(zhì)譜分析，需要的樣品少且耗時(shí)短，靈敏度和特異度均較高。

頭狀地霉感染患者預(yù)后較差，死亡率為50%～75%[3，8]。目前，對(duì)于地霉感染的治療方案尚無(wú)一致結(jié)論。Ozkaya-Parlakay等[3]報(bào)道稱經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療并不能預(yù)防罕見真菌如地霉感染。單獨(dú)兩性霉素B或者聯(lián)合其他抗真菌藥物對(duì)頭狀地霉療效較好[9]。Girmenia等[10]報(bào)道稱相對(duì)于兩性霉素B，伊曲康唑和氟康唑?qū)Φ孛怪委熜Ч^差。體外藥敏試驗(yàn)顯示本例患者感染的頭狀地霉對(duì)兩性霉素B、5氟胞嘧啶和伏立康唑敏感。依照藥敏結(jié)果，開始給予患者單藥伏立康唑，療效較差。血培養(yǎng)檢查發(fā)現(xiàn)患者存在大腸埃希菌和頭狀地霉混合感染，給予頭孢哌酮-舒巴坦抗大腸埃希菌治療，改用單藥卡泊芬凈抗頭狀地霉治療，1周后，患者感染癥狀仍無(wú)明顯改善。血培養(yǎng)結(jié)果顯示，患者僅存在頭狀地霉感染，無(wú)其他細(xì)菌感染。考慮抗真菌治療效果未明顯改善，改用脂質(zhì)體兩性霉素B聯(lián)合卡泊芬凈后，療效顯著，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，感染得以控制。由此可見，對(duì)于頭狀地霉感染的治療，在參考體外藥敏結(jié)果的同時(shí)，還要結(jié)合患者臨床癥狀，綜合考慮，選擇合適的抗真菌治療方案。同時(shí)，該類患者存在免疫力低下，易發(fā)生混合感染，診斷與治療需加以考慮。

綜上所述，頭狀地霉感染患者臨床癥狀不甚典型，診斷困難。測(cè)序和質(zhì)譜分析在其診斷方面呈現(xiàn)出一定的優(yōu)勢(shì)，可有助于診斷。頭狀地霉感染目前尚無(wú)統(tǒng)一有效的治療方式，采用脂質(zhì)體兩性霉素B聯(lián)合卡泊芬凈可獲得較好的療效。早期診斷和早期聯(lián)合治療有助于改善患者預(yù)后。

[1] VEDTOFTE T， THISTED CH， FRIIS-HANSEN L. Warfarin treatment and antifungal agent caspofungin for severe fungal infection in a patient previously treated with radiotherapy for oropharyngeal cancer [J]. Clin Case Rep， 2016， 4（2）： 143-146.

[2] SAGHROUNI F， ABDELJELIL JB， YOUSSEF YB， et al.Geotrichum capitatumsepticemia in patients with acute myeloid leukemia. Report of three cases [J]. Med Mycol Case Rep，2012， 1（1）： 88-90.

[3] OZKAYA-PARLAKAY A， CENGIZ AB， KARADAG-ONCEL E， et al.Geotrichum capitatumsepticemia in a hematological malignancy patient with positive galactomannan antigen： case report and review of the literature [J]. Turk J Pediatr， 2012， 54（6）： 674-678.

[4] PEMMARAJU N， SHETTY AV， PRIETO VG， et al.DisseminatedSaprochaete capitata（formerly known asGeotrichum capitatumandBlastoschizomyces capitatus） in a patient with acute myeloid leukemia [J]. Eur J Haematol， 2014，93（6）： 543-544.

[5] BRUNRTTI G， VISCONTI V， GHEZZI MC， et al.Management and treatment ofMagnusiomyces capitatus（Geotrichum capitatum） pleural infection in a non-neutropenic patient with posaconazole. A new therapeutic opportunity? [J].New Microbiol， 2016， 39（4）： 307-309.

[6] GENTE S， SOHIER D， COTON E， et al. Identification ofGeotrichum candidumat the species and strain level： proposal for a standardized protocol[J]. J Ind Microbiol Biotechnol，2006， 33（12）： 1019-1031.

[7] COMELY OA， CUENCA-ESTRELLA M， MEIS JF， et al.European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases （ESCMID） Fungal Infection Study Group （EFISG）and European Confederation of Medical Mycology （ECMM）2013 joint guidelines on diagnosis and management of rare and emerging fungal diseases[J]. Clin Microbiol Infect， 2014， 20（Suppl 3）： 1-4.

[8] ARENDRUP MC， BOEKHOUT T， AKOVA M， et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of rare invasive yeast infections [J]. Clin Microbiol Infect， 2014， 20（Suppl 3）： 76-98.

[9] SCHIEMANN R， GLASMACHER A， BAILLY E， et al.Geotrichum capitatumsepticaemia in neutropenic patients： case report and review of the literature[J]. Mycoses， 1998， 41（3-4）：113-116.

[10] GIRMENIA C， PIZZARELLI G， D'ANTONIO D， et al.In vitrosusceptibility testing ofGeotrichum capitatum： comparison of the E-test， disk diffusion， and Sensititre colorimetric methods with the NCCLS M27-A2 broth microdilution reference method[J]. Antimicrob Agents Chemother， 2003， 47（12）：3985-3988.