群體感應(yīng)分子法尼醇與白念珠菌和宿主相互作用機(jī)制研究進(jìn)展

方陽欣， 唐建國

白念珠菌（Candida albicans）是人類中定植于消化道、泌尿生殖道和皮膚黏膜上最常見的機(jī)會性致病真菌之一[1]。一旦機(jī)體免疫功能減退，白念珠菌會大量繁殖并改變形態(tài)結(jié)構(gòu)，侵入機(jī)體引起疾病。白念珠菌的雙相性轉(zhuǎn)換，尤其是由酵母相向菌絲相的轉(zhuǎn)換，在其致病性中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[2]。除了許多環(huán)境因素，如溫度、二氧化碳濃度以及酸堿度等可觸發(fā)白念珠菌的形態(tài)轉(zhuǎn)換，白念珠菌自身產(chǎn)生的群體感應(yīng)分子（quorum sensing molecule）也可調(diào)控菌體的形態(tài)[1，3]。法尼醇（farnesol）是第1個(gè)在白念珠菌中發(fā)現(xiàn)的群體感應(yīng)分子，其功能有調(diào)控白念珠菌的雙相性相互轉(zhuǎn)換（morphology）、影響生物膜（biofilm）的生成和調(diào)節(jié)宿主免疫等[4-6]。因此，本文就法尼醇與白念珠菌、宿主免疫的相互關(guān)系作一綜述。

1 法尼醇影響白念珠菌雙相性互相轉(zhuǎn)換

法尼醇是在白念珠菌中第1個(gè)被發(fā)現(xiàn)可調(diào)節(jié)菌絲生長的群體感應(yīng)分子。大量研究表明，在菌株密度＜106cfu/mL，白念珠菌主要向菌絲形式發(fā)展，反之在密度≥106cfu/mL，則主要以酵母為生長方式，這種現(xiàn)象受法尼醇控制[3]。法尼醇主要抑制酵母相向菌絲相的轉(zhuǎn)換，不改變已生成菌絲的細(xì)胞生長率，然而對其在菌絲相轉(zhuǎn)換為酵母相的過程中以及維持菌絲的生長中所產(chǎn)生的影響知之甚少。此外，法尼醇產(chǎn)生作用的過程中存在劑量、介質(zhì)和時(shí)間依賴性，與劑量成正相關(guān)，與時(shí)間成負(fù)相關(guān)[7]。目前，有研究發(fā)現(xiàn)法尼醇在瓊脂包埋和液體介質(zhì)的條件下促進(jìn)菌絲相向芽孢相的轉(zhuǎn)換，尤其是處理芽孢6 h后形成的菌絲，并且與溫度成負(fù)相關(guān)，但是誘導(dǎo)該轉(zhuǎn)換發(fā)生的速度慢于菌絲的萌發(fā)[8]，該過程的發(fā)生所涉及的分子機(jī)制尚未明確。

法尼醇抑制白念珠菌的雙相性轉(zhuǎn)換涉及一系列的因子，如Tup1、Nrg1、Ras1、Cyr1、Efg1、Cek1和Chk1。Tup1是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，與轉(zhuǎn)錄遏制子Ssn6 或Tcc1一起抑制基因的表達(dá)[9]。Kebaara等[10]研究發(fā)現(xiàn)Tup1和轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，即DNA結(jié)合蛋白Nrg1和Rfg1共同抑制菌絲特異性基因（HWP1和RBT1）的表達(dá)，法尼醇增加TUP1mRNA表達(dá)以及蛋白質(zhì)的合成。Lu等[11]研究發(fā)現(xiàn)菌絲形成可通過Sok1激酶介導(dǎo)Nrg1蛋白質(zhì)降解，法尼醇主要通過抑制SOK1的表達(dá)進(jìn)而抑制Nrg1蛋白質(zhì)的降解，該過程主要通過抑制由N端規(guī)則E3泛素連接酶Ubr1介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄抑制因子Cup9的降解所產(chǎn)生（圖1）。

圖1 法尼醇調(diào)控白念珠菌菌絲形成轉(zhuǎn)錄因子

法尼醇可調(diào)控白念珠菌酵母和菌絲絲狀生長中涉及信號通路中的關(guān)鍵酶[12]。酵母至絲狀形式的轉(zhuǎn)化可經(jīng)許多途徑激活，包括Ras/cAMP依賴性途徑，CEK1促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑和Chk1雙組分信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑[13]。法尼醇抑制Ras1-Cyr1（Cdc35）-cAMP-PKA-Efg1信號通路，由此抑制芽孢和菌絲的轉(zhuǎn)換、生物膜的形成和應(yīng)激反應(yīng)基因，如表達(dá)過氧化氫酶的CTA1[14-16]。白念珠菌Ras1定位于質(zhì)膜，在GTP結(jié)合模式時(shí)和Cyr1相互作用，增加cAMP的生成從而促進(jìn)酵母相轉(zhuǎn)化為菌絲相，法尼醇可直接抑制Cyr1和改變Ras1蛋白質(zhì)中與法尼醇和法尼基相似性結(jié)構(gòu)。由此得出，法尼醇可干擾Ras1翻譯后修飾或法尼基化的Ras1與膜的相互作用[14]。研究表明法尼醇在生物相關(guān)濃度下不改變Ras1質(zhì)膜定位，但是抑制了由細(xì)胞質(zhì)中的Ras1突變體靶向介導(dǎo)的菌絲誘導(dǎo)[17]。目前有研究發(fā)現(xiàn)完整的Ras1在菌絲中含量更高，并且裂解的Ras1抑制菌絲生長，Ras1的裂解受Ras1-cAMP通路所抑制，兩者之間存在一個(gè)正反饋環(huán)路，法尼醇抑制Cyr1的活性，從而使裂解的Ras1增多，抑制菌絲的生成[18]。有研究證明法尼醇對于該條信號通路中的cAMP的磷酸二酯酶Pde1和Pde2無影響，升高cAMP反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄因子CTA1和HSP12mRNA的含量水平，減少HWP1mRNA的含量，同時(shí)這一抑制過程可以被二丁?；?cAMP（db-cAMP）所逆轉(zhuǎn)[16]。Czf1白念珠菌鋅指轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子可以誘導(dǎo)白念珠菌的菌絲生長，CZF1的表達(dá)受Ras1-cAMP激活的轉(zhuǎn)錄因子Efg1調(diào)節(jié)，此外，Czf1和Efg1對于白念珠菌的雙相性轉(zhuǎn)換具有相互拮抗作用[19]。Langford等[20]研究發(fā)現(xiàn)Czf1是法尼醇發(fā)揮作用的一個(gè)重要下游效應(yīng)因子，并且與Efg1一起參與白念珠菌中的法尼醇介導(dǎo)細(xì)胞死亡的控制，但是CZF1mRNA水平不受法尼醇的調(diào)節(jié)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)PKA的亞型Tpk1受法尼醇的調(diào)節(jié)，進(jìn)而抑制菌絲生長。cAMP-PKA信號通路還可下調(diào)主要的菌絲形成抑制因子NRG1以及轉(zhuǎn)錄抑制因子TUP1的表達(dá)，增加菌絲的生成。細(xì)胞周期蛋白可以調(diào)控白念珠菌的雙相性生長，G1期的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）和G2期CDK分別產(chǎn)生細(xì)胞的極性生長和各向同性生長[21]。Hgc1是G1細(xì)胞周期蛋白相關(guān)蛋白，并與CDK CaCdc28共沉淀。有研究發(fā)現(xiàn)在菌絲形成的誘導(dǎo)條件下HGC1高度表達(dá)，只在細(xì)胞周期G1期發(fā)揮作用，即促進(jìn)細(xì)胞的極性生長，法尼醇則抑制HGC1的表達(dá)，即抑制菌絲的生長，菌絲誘導(dǎo)信號通過cAMP-PKA途徑和其下游轉(zhuǎn)錄因子Efg1激活HGC1表達(dá)，在酵母細(xì)胞中，HGC1被Tup1-Nrg1阻遏物復(fù)合物抑制，然而，有絲分裂原活化蛋白激酶（MAPK）途徑和其效應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子Cph1不參與[22]。Carlisle等[23]證明HGC1在菌絲誘導(dǎo)后立即被激活，而Ume6不參與HGC1表達(dá)的初始激活，維持HGC1的表達(dá)必不可少。Banerjee等[24]研究發(fā)現(xiàn)Efg1和Sun4在Ume6誘導(dǎo)白念珠菌某些絲特異性轉(zhuǎn)錄物的能力中起重要作用。此外，Cek1MAPK介導(dǎo)的通路影響白念珠菌菌絲的產(chǎn)生，該條通路中主要由Hst7MAPKK、跨膜蛋白Sho1及其下游信號分子組成[25-26]。MAP激酶通過調(diào)節(jié)一般氨基酸通透酶（GAP1）表達(dá)影響菌絲的生長，該過程可以被法尼醇所抑制[27]。研究證明法尼醇還可通過降低HST7和CPH1 mRNA的表達(dá)水平來抑制MAP激酶的活性。然而，MAP激酶不影響ALS家族、HYR1和HWP1這些菌絲特異性mRNAs的表達(dá)[28]。法尼醇還可抑制Cek1磷酸化，這一過程依賴于Sho1跨膜蛋白而不依賴于Chk1途徑（圖2）[25]。

2 法尼醇抑制白念珠菌生物膜的形成

生物被膜定義為一種由互利共生的微生物復(fù)合體組成，體內(nèi)外均可形成表面關(guān)聯(lián)的、封閉在自身產(chǎn)生的保護(hù)性胞外基質(zhì)中的高度結(jié)構(gòu)化群落，具有保護(hù)菌體、抵抗物理和化學(xué)不利因素、協(xié)同菌體代謝以及參與菌落的基因表達(dá)調(diào)控等特性[29]。

圖2 法尼醇調(diào)控白念珠菌菌絲生成信號通路

白念珠菌成熟的生物膜是由細(xì)胞外基質(zhì)包圍的酵母、菌絲和假菌體組成的結(jié)構(gòu)化群落，其形成的特征主要分為6個(gè)階段，分別是酵母細(xì)胞的初始黏附（0～2 h）；萌發(fā)和微集落形成（2～4 h）；細(xì)絲化，即白念珠菌的雙相性轉(zhuǎn)換，從芽殖酵母形式到絲狀真菌形式的轉(zhuǎn)變，中間過程是細(xì)絲、假菌絲直至形成菌絲（4～6 h）；單層發(fā)展（6～8 h）；與相鄰酵母形成的菌絲編織形成網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，增殖（8～24 h）；三維空間結(jié)構(gòu)的形成和成熟（24～48 h）[1]。法尼醇是抑制白念珠菌生物膜形成的主要因素之一。研究指出法尼醇抑制生物膜的形成具有劑量依賴性，但是法尼醇只在白念珠菌菌絲形成之前發(fā)揮作用，下調(diào)編碼菌絲特有的細(xì)胞壁HWP1的表達(dá)[30]。Cao等[31]研究發(fā)現(xiàn)法尼醇通過調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，從而達(dá)到抑制生物膜形成的目的，如菌絲形成基因、細(xì)胞膜形成基因、維持細(xì)胞壁相關(guān)作用的基因、鐵轉(zhuǎn)運(yùn)基因、編碼熱休克蛋白的數(shù)種基因以及細(xì)胞疏水性基因和生物膜形成后高表達(dá)的耐藥性基因。近年來有研究表明，從食用地衣分離的膳食類黃酮槲皮素可以作為致敏劑提高氟康唑抗白念珠菌的效力，并且這種致敏作用依賴于槲皮素產(chǎn)生的法尼醇效應(yīng)[32]。很多體外研究數(shù)據(jù)表明，氟康唑和法尼醇具有協(xié)同抗生物膜形成的作用，生物膜的結(jié)構(gòu)變化取決于兩者的聯(lián)合效應(yīng)，其最大聯(lián)合效應(yīng)取決于法尼醇的濃度[33]，而Bozo等[34]研究發(fā)現(xiàn)基于用局部抑制濃度指數(shù)評價(jià)，氟康唑和法尼醇的協(xié)同作用只存在于SC5314菌株，其余的無論是對于氟康唑敏感或者抵抗的菌株，兩者的協(xié)同作用均未明確。

3 法尼醇與宿主免疫系統(tǒng)的相互作用

法尼醇是白念珠菌自分泌的形態(tài)調(diào)節(jié)劑，抑制白念珠菌轉(zhuǎn)換至菌絲致病相，但是它在哺乳動物體內(nèi)成為白念珠菌致病性的一種毒力因子，增加白念珠菌的播散性。Navarathna等[35]第1次發(fā)現(xiàn)通過敲除菌株內(nèi)編碼將法尼基焦磷酸轉(zhuǎn)化為法尼醇磷酸酶的DPP3基因，從而減少白念珠菌自身產(chǎn)生法尼醇，并將該菌株接種至小鼠體內(nèi)，菌株引起的小鼠死亡率明顯降低。他們通過口服、腹腔注射等方式給予法尼醇至小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)法尼醇會加速感染白念珠菌小鼠的死亡，并證明該現(xiàn)象可能與增加白念珠菌在腎臟的定植有關(guān)。

在抵御系統(tǒng)性白念珠菌病的過程中，宿主體內(nèi)早期的固有免疫發(fā)揮著重要作用，單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞通過吞噬作用和氧化或者非氧化機(jī)制破壞白念珠菌的菌絲和酵母。在適應(yīng)性免疫應(yīng)答過程中，巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子限制白念珠菌在宿主體內(nèi)進(jìn)行播散。Navarathna等[36]發(fā)現(xiàn)法尼醇以腹腔內(nèi)注射的方式給予感染白念珠菌的小鼠，抑制輔助性T1（Th1）細(xì)胞產(chǎn)生干擾素（IFN）-γ和白細(xì)胞介素（IL）-12，減少巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-12 p40和p70，增加Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-5，而腫瘤壞死因子α（TNF-α）無變化。在細(xì)胞水平的實(shí)驗(yàn)中證明[37]，法尼醇主要誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，使得胞內(nèi)DNA片段斷裂，可能參與細(xì)胞的凋亡從而抑制巨噬細(xì)胞的吞噬等抗白念珠菌感染的功能，該氧化應(yīng)激反應(yīng)可以被普羅考布和維生素E等抗氧化劑阻斷。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)法尼醇可刺激巨噬細(xì)胞的隨意趨化性運(yùn)動并且增加宿主體內(nèi)巨噬細(xì)胞的腹膜浸潤[38]，然而白念珠菌被巨噬細(xì)胞吞噬3～6 h后，通過形成穿透巨噬細(xì)胞質(zhì)膜的菌絲殺死巨噬細(xì)胞，從而產(chǎn)生免疫逃逸[39]。至于其他固有免疫細(xì)胞，Leonhardt等[39]研究發(fā)現(xiàn)法尼醇通過以下方面影響細(xì)胞的功能，從而減少機(jī)體對于白念珠菌的吞噬以及清除，①法尼醇增加單核細(xì)胞（CD86和HLA-DR）和中性粒細(xì)胞（CD66b和CD11b）表面的活化標(biāo)志物的表達(dá)，并促進(jìn)氧化應(yīng)激暴發(fā)和促炎細(xì)胞因子[TNF-α、巨噬細(xì)胞炎癥蛋白1α（MIP-1α）]的釋放，但是該作用并不增加細(xì)胞攝取或殺死白念珠菌。②高濃度法尼醇阻斷單核細(xì)胞分化為未成熟的樹突狀細(xì)胞（iDC），尤其降低幾種對細(xì)胞成熟和抗原呈遞有重要作用的標(biāo)志物如CD1a、CD83、CD86和CD80的表達(dá)。③法尼醇影響樹突狀細(xì)胞多種炎性因子的釋放、限制細(xì)胞的遷移和阻止細(xì)胞進(jìn)行抗原呈遞，從而限制Th1細(xì)胞的免疫應(yīng)答，這些過程可能均由于iDC對于粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）的低水平應(yīng)答并表現(xiàn)出單核細(xì)胞的特性。

4 小結(jié)與展望

法尼醇調(diào)控白念珠菌的形態(tài)轉(zhuǎn)換，有助于深入了解白念珠菌的信號傳遞。近10年深入研究了法尼醇作用于白念珠菌形態(tài)轉(zhuǎn)換相關(guān)信號通路中的下游關(guān)鍵分子，但是法尼醇作用的上游信號分子和具體胞膜或者質(zhì)膜受體及其他結(jié)合部位尚需進(jìn)一步明確。法尼醇在宿主體內(nèi)可能成為白念珠菌的一種致病因子，其對于宿主免疫細(xì)胞的氧化應(yīng)激和誘導(dǎo)凋亡作用機(jī)制尚未明確，有待進(jìn)一步在體內(nèi)外研究法尼醇與免疫細(xì)胞相互作用及其具體機(jī)制。研究證實(shí)法尼醇的同分異構(gòu)體在抑制白念珠菌雙相性的轉(zhuǎn)換及生物膜的形成等作用中，雖然效力很低但不會成為致病因子，那么深入研究法尼醇的同分異構(gòu)體將有望開發(fā)新型抗白念珠菌的藥物或者輔助用藥，減少耐藥白念珠菌的產(chǎn)生。

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