中國(guó)蒽環(huán)類(lèi)藥物治療白血病專(zhuān)家共識(shí)

呂躍 侯 健 紀(jì)春巖 金 潔 胡建達(dá) 羅建民 方美云 李 艷 江 明 白 海 張廣森楊同華 李文倩 陳國(guó)安

蒽環(huán)類(lèi)藥物（anthracyclines）是在腫瘤內(nèi)科治療發(fā)展歷程中具有里程碑意義的藥物，也是霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma，NHL）化療的基本和重要藥物，得到廣泛應(yīng)用，即使在靶向治療、免疫治療等新療法不斷出現(xiàn)的今天，仍然是很多實(shí)體腫瘤和血液淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤的基礎(chǔ)性治療藥物。為了進(jìn)一步規(guī)范蒽環(huán)類(lèi)藥物在腫瘤治療中的合理應(yīng)用，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)腫瘤臨床化療專(zhuān)業(yè)委員會(huì)組織專(zhuān)家制定了系列的《中國(guó)蒽環(huán)類(lèi)藥物治療惡性腫瘤專(zhuān)家共識(shí)》，包括《中國(guó)蒽環(huán)類(lèi)藥物特性專(zhuān)家共識(shí)》《中國(guó)蒽環(huán)類(lèi)藥物治療淋巴瘤專(zhuān)家共識(shí)》《中國(guó)蒽環(huán)類(lèi)藥物治療白血病專(zhuān)家共識(shí)》《中國(guó)蒽環(huán)類(lèi)藥物治療乳腺癌專(zhuān)家共識(shí)》《中國(guó)蒽環(huán)類(lèi)藥物治療泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤專(zhuān)家共識(shí)》《中國(guó)蒽環(huán)類(lèi)藥物應(yīng)用心臟毒性處理專(zhuān)家共識(shí)》等。這些專(zhuān)家共識(shí)將陸續(xù)發(fā)表，本文是《中國(guó)蒽環(huán)類(lèi)藥物治療白血病專(zhuān)家共識(shí)》。

蒽環(huán)類(lèi)藥物是一類(lèi)對(duì)白血病具有高效作用的抗癌藥物，主要有柔紅霉素（daunorubicn，DNR）、去甲氧柔紅霉素（idarubicin，IDA）、米托蒽醌（mitoxantrone，MIT）等。

1 蒽環(huán)類(lèi)藥物在白血病治療中的應(yīng)用

白血病是造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，完全消除白血病惡性克隆有望根治該病。過(guò)去三十年，對(duì)年輕的急性髓細(xì)胞性白血病（acute myeloid leukemia，AML）患者（年齡<60歲）以及一些老年AML患者誘導(dǎo)緩解治療主要指7天連續(xù)輸注阿糖胞苷聯(lián)合蒽環(huán)類(lèi)藥物3天，即所謂的“7+3”方案［1-3］。多個(gè)隨機(jī)臨床研究比較了去甲氧柔紅霉素與柔紅霉素聯(lián)合阿糖胞苷誘導(dǎo)治療［2-5］，柔紅霉素劑量為45～50 mg/m2，去甲氧柔紅霉素劑量為12～13 mg/m2，但Reiffers等［6］的研究中IDA劑量為8 mg/（m2·d）連續(xù)5天。各個(gè)研究表明，在非老年患者中，去甲氧柔紅霉素組完全緩解（com?plete response，CR）率優(yōu)于柔紅霉素組。米托蒽醌主要用于復(fù)發(fā)難治性白血病以及白血病的鞏固和維持治療［7］。

針對(duì)成人急性淋巴細(xì)胞白血?。╝cute lymphocyt?ic leukemia，ALL）的誘導(dǎo)治療都是基于長(zhǎng)春新堿、蒽環(huán)類(lèi)抗生素和強(qiáng)的松的“骨架”而組成的［8-10］。單純長(zhǎng)春新堿和強(qiáng)的松聯(lián)合治療能夠誘導(dǎo)35%～65%的完全緩解率。在此基礎(chǔ)上添加蒽環(huán)類(lèi)藥物，能夠使完全緩解率升至均78%。其中柔紅霉素是最常使用的一種蒽環(huán)類(lèi)藥物。關(guān)于蒽環(huán)類(lèi)藥物的給藥方案仍具有爭(zhēng)議。最常用的兩種方案就是每個(gè)療程中每周1次，或者每個(gè)療程中每天1次連用3天。雖然沒(méi)有任何隨機(jī)研究來(lái)闡述強(qiáng)化誘導(dǎo)治療的作用，但是目前幾乎所有的誘導(dǎo)方案都包含了L-門(mén)冬酰胺酶或環(huán)磷酰胺。門(mén)冬酰胺酶并不影響CR率，但是可能會(huì)延長(zhǎng)無(wú)白血病生存期。環(huán)磷酰胺同樣不能提高CR率，但是可能會(huì)改善患者的緩解質(zhì)量。因此，標(biāo)準(zhǔn)的誘導(dǎo)治療方案可以為4藥聯(lián)合（長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松、蒽環(huán)類(lèi)藥物、環(huán)磷酰胺或L-門(mén)冬酰胺酶），或者5藥聯(lián)合（長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松、蒽環(huán)類(lèi)藥物、環(huán)磷酰胺和L-門(mén)冬酰胺酶）。Hyper-CVAD方案是另外一個(gè)常用的治療成人ALL的方案。沒(méi)有研究數(shù)據(jù)表明哪種方案會(huì)優(yōu)于另外一種方案。

在初診的慢性淋巴細(xì)胞白血病（chronic lympho?cytic leukemia，CLL）患者，蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療方案［11］，如CHOP（環(huán)磷酰胺，吡柔比星，長(zhǎng)春堿，強(qiáng)的松）方案或者CAP方案（環(huán)磷酰胺、阿霉素、強(qiáng)的松）一線治療CLL有58%～72%的總有效率。然而，在初治的CLL患者，兩個(gè)方案同單藥嘌呤類(lèi)似物氟達(dá)拉濱相比，在誘導(dǎo)有效率、緩解持續(xù)時(shí)間、總生存及不良反應(yīng)并沒(méi)有優(yōu)勢(shì)。目前，蒽環(huán)類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療方案已經(jīng)不再作為未經(jīng)治療的CLL患者的單一治療選擇。CHOP方案與單克隆抗體利妥昔單抗的聯(lián)合用藥仍然是轉(zhuǎn)化型CLL的一個(gè)有效的治療方案。

目前復(fù)發(fā)CLL的挽救治療無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案。晚期復(fù)發(fā)的患者（傳統(tǒng)單藥化療緩解持續(xù)時(shí)間>1年或者當(dāng)前的免疫化療緩解持續(xù)時(shí)間>2年），可以重復(fù)原治療方案?；颊呔徑馄诙?，早期復(fù)發(fā)的患者需更換方案治療。蒽環(huán)類(lèi)藥物表柔比星同氟達(dá)拉濱（FE）聯(lián)合應(yīng)用對(duì)復(fù)發(fā)的CLL患者有顯著的療效，但是并不優(yōu)于FC方案。先前接受嘌呤類(lèi)似物為基礎(chǔ)的化療或者免疫化療的患者使用單藥苯丁酸氮芥療效差。苯達(dá)莫司汀單藥或者與細(xì)胞增殖抑制藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)復(fù)發(fā)、難治的CLL有效。依魯替尼（ibrutinib）在對(duì)復(fù)發(fā)CLL臨床實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的治療效果，為慢性淋巴細(xì)胞白血病的挽救治療提供了新的治療方法［11］。

2 蒽環(huán)類(lèi)藥物的應(yīng)用選擇及注意事項(xiàng)

2.1 柔紅霉素

柔紅霉素為周期非特異性抗腫瘤藥，作用機(jī)制在于干擾細(xì)胞的核酸合成過(guò)程，能直接與DNA結(jié)合，阻礙DNA合成和依賴(lài)DNA的RNA合成反應(yīng)。在血液腫瘤的臨床治療上主要用于AML和ALL，最大累積劑量為600 mg/m2。

2.1.1 不良反應(yīng) 1）骨髓抑制：貧血、粒細(xì)胞減少、血小板減少、出血。2）心臟毒性：可引起心電圖異常、心動(dòng)過(guò)速、心律失常；嚴(yán)重者可有心力衰竭，總給藥量超過(guò)25 mg/kg時(shí)可致嚴(yán)重心肌損傷，靜注太快時(shí)也可出現(xiàn)心律失常。3）胃腸道反應(yīng)。4）肝腎損傷。5）局部反應(yīng)：漏出血管外可導(dǎo)致局部組織壞死。

2.1.2 注意事項(xiàng) 1）有引起骨髓抑制，心臟毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)的情況，應(yīng)特別觀察患者狀況，定期進(jìn)行臨床檢查（血液檢查、肝腎功能、心肌功能檢查等）。2）有感染、出血傾向或病情惡化，應(yīng)慎用。3）本藥只能用于靜脈注射或滴注，防止藥液漏出血管外，以免引起組織損壞和壞死。4）與酸性或堿性藥物配伍易失效。

2.2 去甲氧柔紅霉素

IDA是DNR的衍生物，是一種新的蒽環(huán)類(lèi)抗生素，與DNR不同的是C4位上沒(méi)有甲氧基，具有療效高、心臟毒性低，且可口服等優(yōu)點(diǎn)。多種腫瘤細(xì)胞系體外實(shí)驗(yàn)表明，IDA細(xì)胞毒作用強(qiáng)于DNR或ADM，且與其他蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤藥物無(wú)交叉耐藥。在血液腫瘤的臨床治療上主要用于AML、ALL、慢性粒細(xì)胞白血病加速期或急變期?？刹捎脝为?dú)給藥，或與其他藥物聯(lián)合，最大累積劑量為93 mg/m2。

2.2.1 不良反應(yīng) 1）骨髓抑制：為劑量限制性毒性，另可出現(xiàn)貧血癥狀。2）胃腸道反應(yīng)。3）心臟毒性：表現(xiàn)為心電圖改變，心律失常等。4）脫發(fā)。5）注射時(shí)漏出血管外可引起嚴(yán)重的局部組織壞死，另可出現(xiàn)肝腎功能損害及神經(jīng)毒性。

2.2.2 注意事項(xiàng) 1）用藥期間，應(yīng)定期復(fù)查血象、肝腎功能、心電圖及心臟功能。2）曾接受過(guò)蒽環(huán)類(lèi)的復(fù)治病例，以前化療中出現(xiàn)過(guò)的心臟毒性者、有縱隔或心包放療史者，使用該藥物均可導(dǎo)致心功能障礙。3）過(guò)量使用該藥物，患者24 h內(nèi)可出現(xiàn)心臟急性毒性反應(yīng)，1～2周內(nèi)產(chǎn)生嚴(yán)重骨髓抑制。

2.3 米托蒽菎

米托蒽醌為蒽醌類(lèi)抗腫瘤藥，通過(guò)與DNA反應(yīng)而產(chǎn)生抗腫瘤作用，但其作用機(jī)制尚未完全闡明。該藥物缺乏細(xì)胞周期特異性。在血液腫瘤的臨床治療上主要用于惡性淋巴瘤和各種急性白血病，最大累積劑量為140～160 mg/m2。

2.3.1 不良反應(yīng) 1）中度骨髓抑制，主要是白細(xì)胞和血小板減少，為劑量限制性毒性。2）心臟毒性，可有心悸、早搏及心電圖異常等，其發(fā)生與總劑量有關(guān)，總劑量超過(guò)140～160 mg/m2時(shí)，心肌損害加重。在用過(guò)阿霉素，縱隔部位接受過(guò)放射治療或原有心臟疾病的患者，總劑量不宜超過(guò)100～120 mg/m2。該藥物發(fā)生心力衰竭的最低劑量為55～255 mg/m2，發(fā)生在左心室排血量減少的最低劑量為21～150 mg/m2。在使用阿霉素總劑量超過(guò)350 mg/m2的患者，應(yīng)在嚴(yán)密觀察下使用該藥物，總劑量超過(guò)450 mg/m2的患者不宜再用。3）可有惡心、嘔吐等消化道不良反應(yīng)。4）靜脈滴注藥液外溢時(shí)，會(huì)發(fā)生嚴(yán)重局部不良反應(yīng)。

2.3.2 注意事項(xiàng) 1）用藥期間應(yīng)密切隨訪血象、肝腎功能、心電圖，必要時(shí)還需測(cè)定左心室排血量、超聲心動(dòng)圖等。2）有心臟疾病、用過(guò)蒽環(huán)類(lèi)藥物或胸部放射治療的患者，應(yīng)密切注意心臟毒性的發(fā)生。3）不宜行鞘內(nèi)注射，可能會(huì)引起截癱。4）該藥物不能與其他藥物共同滴注。

3 蒽環(huán)類(lèi)的不良反應(yīng)防治

蒽環(huán)類(lèi)藥物有很多不良反應(yīng)，主要不良反應(yīng)有骨髓抑制和心臟毒性。骨髓抑制，主要是白細(xì)胞和血小板減少，為劑量限制性毒性。在白血病治療骨髓抑制是一個(gè)必要的過(guò)程，無(wú)需預(yù)防，關(guān)鍵是如何安全恢復(fù)到正常狀態(tài)。根據(jù)患者的具體情況可以考慮給予支持治療（提供無(wú)菌病床、輸血等）、應(yīng)用免疫增強(qiáng)藥物和應(yīng)用促進(jìn)白細(xì)胞和血小板增長(zhǎng)的藥物，必要時(shí)合理的預(yù)防性使用抗生素等，使患者的骨髓抑制盡快的恢復(fù)到正常狀態(tài)。

蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的防治，歷來(lái)都是十分重要的。蒽環(huán)類(lèi)藥物引起心臟毒性有3種不同類(lèi)型：急性或亞急性心臟損傷、慢性心臟毒性、遲發(fā)性心臟損傷。對(duì)蒽環(huán)類(lèi)藥物所致心臟毒性在臨床上要給予監(jiān)測(cè)，主要有心電圖、超聲心動(dòng)圖、心內(nèi)膜活檢、血清心肌肌鈣蛋白及腦利鈉肽測(cè)定等。蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的防治目前主要是限制蒽環(huán)類(lèi)藥物累積劑量，改變給藥方法，使用脂質(zhì)體蒽環(huán)類(lèi)藥物及使右丙亞胺。右丙亞胺也叫右雷佐生（dexrazoxane），為一種乙烯二胺四醋酸哌嗪衍生物，具強(qiáng)大的鐵螯合作用，可螯合游離鐵和從蒽環(huán)類(lèi)金屬?gòu)?fù)合物中奪取金屬離子，增加金屬離子的排除。蒽環(huán)類(lèi)藥物的心臟毒性與自由基形成有關(guān)，自由基在鐵存在下于心臟中充當(dāng)氧化劑，而該藥物的絡(luò)合作用可有力地阻斷阿霉素-Fe3+復(fù)合物的形成以及由他引起的脂質(zhì)過(guò)氧化。該藥物與阿霉素-Fe3+復(fù)合物形成三元復(fù)合物，利用較大的空間位阻效應(yīng)阻斷阿霉素-Fe3+引發(fā)自由基的生成，進(jìn)而減少心臟毒性。在臨床上考慮應(yīng)用的還有丙丁酚或鈣拮抗劑。注射用氨磷汀為正常細(xì)胞保護(hù)劑，以往主要用于各種癌癥的輔助治療，在進(jìn)行化療前應(yīng)用該藥物，可明顯減輕化療藥物所產(chǎn)生的腎臟、骨髓、耳及神經(jīng)系統(tǒng)的毒性，而不降低化療藥物的藥效。一些研究結(jié)果認(rèn)為還氨磷汀可能具有抵抗蒽環(huán)類(lèi)藥物心臟毒性的作用，其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

專(zhuān)家組成員

組長(zhǎng)

侯 健 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院

委員

紀(jì)春巖 山東大學(xué)齊魯醫(yī)院

金 潔 浙江大學(xué)附屬第一醫(yī)院

胡建達(dá) 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院

羅建民 河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院

方美云 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

李 艷 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院

江 明 新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院

白 海 蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院

張廣森 中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院

楊同華 云南省第一醫(yī)院昆華醫(yī)院

李文倩 青海省人民醫(yī)院

陳國(guó)安 南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院

執(zhí)筆人：

呂 躍 中山大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院

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