活血膏聯(lián)合中藥熏藥治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的效果及對(duì)IL—1β、MMP—9的影響

周偉 鄭紅波 馮穗

[摘要] 目的 分析活血膏聯(lián)合中藥熏藥治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）的效果及對(duì)白介素-1β（IL-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）的影響。 方法 選取2015年9月～2017年8月廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院收治的92例KOA患者，采用信封法將其隨機(jī)分成對(duì)照組和觀(guān)察組，各46例。對(duì)照組患者給予自制活血膏敷貼治療，觀(guān)察組患者給予活血膏、中藥熏藥聯(lián)合治療。連續(xù)治療2周，對(duì)比兩組治療效果、IL-1β和MMP-9水平、疼痛可視化視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）、膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分（HSS）、生活質(zhì)量評(píng)分（SF-36）、不良反應(yīng)的差異。 結(jié)果 治療后觀(guān)察組總有效率（97.83%）高于對(duì)照組（84.78%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后兩組患者血清IL-1β、MMP-9水平較治療前顯著下降，且觀(guān)察組IL-1β、MMP-9水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療后兩組患者VAS評(píng)分較治療前顯著降低，HSS評(píng)分、SF-36評(píng)分較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且觀(guān)察組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，HSS評(píng)分、SF-36評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 活血膏、中藥熏藥聯(lián)合治療膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎具有令人滿(mǎn)意的療效，可有效降低血清炎癥因子水平，減輕疼痛，改善膝關(guān)節(jié)活動(dòng)能力和生活質(zhì)量。

[關(guān)鍵詞] 活血膏；中藥熏蒸；膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎；白介素-1β；基質(zhì)金屬蛋白酶

[中圖分類(lèi)號(hào)] R274.3 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）09（c）-0117-05

[Abstract] Objective To analyze the effect of Huoxue Ointment combined with herbal fumigation in the treatment of knee osteoarthritis （KOA） and its influence on interleukin-1 beta （IL-1β） and matrix metalloproteinase （MMP-9）. Methods Ninety-two patients with KOA admitted to the People′s Hospital of Liuzhou City of Guangxi Zhuang Autonomous Region from September 2015 to August 2017 were selected and randomly divided into the control group and the observation group by envelope method， with 46 cases in each group. The control group was treated with self-made Huoxue Ointment applicator therapy， and the observation group was treated with Huoxue Ointment and Chinese herbal fumigation. After continuous treatment for 2 weeks， the differences of curative effect， levels of IL-1β and MMP-9， visual analogue scale （VAS） score， hospital specialsurgery （HSS） knee score， short form 36 questionnaire （SF-36） score and adverse reactions between the two groups were compared. Results After treatment， the total effective rate of observation group （97.83%） was higher than that of the control group （84.78%）， there was a statistically significant difference between the two groups （P < 0.05）. After treatment， the levels of serum IL-1 and MMP-9 of the two groups were significantly lower than those before treatment， and the levels of IL-1 and MMP-9 in the observation group were lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. After treatment， the VAS scores of the two groups were all lower than those before treatment， while the HSS scores and SF-36 scores of the two groups were all higher than those before treatment， the differences were statistically significant （P < 0.05）， and the VAS score of observation group was lower than that of control group， the HSS score and SF-36 score were higher than those of control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups during the treatment period （P > 0.05）. Conclusion Combined application of Huoxue Ointment and herbal fumigation in the treatment of knee osteoarthritis has satisfactory curative effect， which can effectively decrease the levels of serum inflammatory factors， reduce the pain， improve the knee joint activities and quality of life.

[Key words] Huoxue Ointment； Herbal fumigation； Knee osteoarthritis； Interleukin-1β； Matrix metalloproteinase

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎（KOA）以關(guān)節(jié)軟骨破壞、骨質(zhì)增生、骨贅形成為病理特征，以關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)，是臨床常見(jiàn)的關(guān)節(jié)退行性病變，多發(fā)生于中老年人，已成為不容忽視的公共健康問(wèn)題[1]。目前西醫(yī)臨床對(duì)KOA并無(wú)有效的保守治療方法，以鎮(zhèn)痛藥物對(duì)癥治療為主，停藥后癥狀復(fù)發(fā)，長(zhǎng)期用藥不良反應(yīng)明顯。中醫(yī)藥在治療KOA方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，以外治法為主。中醫(yī)學(xué)理論認(rèn)為腎虛血瘀是KOA發(fā)生的基本病機(jī)，老年人腎精虧損而不能溫通經(jīng)脈，導(dǎo)致寒邪內(nèi)生或外感寒濕，引發(fā)脈絡(luò)阻滯、筋骨失養(yǎng)而造成關(guān)節(jié)拘攣、屈伸不利，治則以活血化瘀為法[2]。本研究探討了活血膏、中藥熏藥聯(lián)合治療KOA的效果及對(duì)白介素-1β（IL-1β）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9）的影響，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年9月～2017年8月廣西壯族自治區(qū)柳州市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”）中醫(yī)科收治的92例KOA患者為研究對(duì)象，采用信封法將其隨機(jī)分成對(duì)照組、觀(guān)察組，每組各46例。對(duì)照組男23例，女23例；年齡54～80歲，平均（68.52±11.65）歲；病程1～8年，平均（4.65±1.83）年。觀(guān)察組男22例，女24例；年齡52～81歲，平均（68.77±11.34）歲；病程1～9年，平均（4.78±1.90）年。兩組年齡、性別、病程比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究已通過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分會(huì)2010年制訂的《骨關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南》[3]，臨床表現(xiàn)為膝痛、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)活動(dòng)時(shí)有骨響聲，晨僵時(shí)間<30 min。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]，證候診斷符合寒痹證標(biāo)準(zhǔn)，癥見(jiàn)膝脛痠軟，疼痛，遇勞更甚，痛有定處，得溫痛減，面色蒼白，舌質(zhì)淡紅，舌苔白膩，脈沉緊無(wú)力。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者對(duì)治療方法知情同意，并簽署知情同意書(shū)；治療前2周內(nèi)未接受糖皮質(zhì)激素、軟骨保護(hù)劑、非甾體類(lèi)抗炎藥物治療。

排除標(biāo)準(zhǔn)：骨性強(qiáng)直；膝關(guān)節(jié)腫瘤；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；骨結(jié)核；痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎；代謝性骨??；急性創(chuàng)傷；血管神經(jīng)損傷史；嚴(yán)重皮膚破損或皮膚??；心腦血管疾病后遺癥；合并精神疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾?。桓文I功能不全；妊娠或哺乳期婦女；藥物過(guò)敏。

1.2 治療方法

對(duì)照組患者給予活血膏敷貼患處治療，將川芎3 g、赤芍9 g、紅花6 g、土鱉蟲(chóng)6 g、龍血竭1 g、威靈仙9 g、寬筋藤9 g、桑寄生9 g、當(dāng)歸12 g、乳香6 g、烏藥12 g、白芍9 g、白及6 g、冰片3 g等中藥飲片配伍混勻，60℃干燥，粉碎研磨成微細(xì)顆粒，與加熱的凡士林或白砂糖油攪拌調(diào)勻成糊狀，根據(jù)敷藥面積，取大小合適的棉紙或薄膠紙，將所需藥物均勻地平攤于棉紙或薄膠紙上，厚薄適中，外套布袋避免藥物溢出污染衣物，將布袋網(wǎng)孔面貼敷包扎膝關(guān)節(jié)及穴位（局部治療及穴位刺激雙重功效），持續(xù)6～8 h，每日1次。

觀(guān)察組患者給予活血膏、中藥熏藥聯(lián)合治療。中藥熏藥治療藥方包括桂枝、海桐皮、威靈仙、兩面針、銀花藤、海風(fēng)藤、伸筋藤、千年健、絲瓜絡(luò)、川芎、莪術(shù)各60 g。將上述藥物置于布袋內(nèi)制成熏藥包，煎煮約30 min，取出用甩干機(jī)適度脫水，晾至60～70℃（用水溫計(jì)測(cè)量藥包溫度），患者取舒適體位，將藥包放置患者膝關(guān)節(jié)皮膚周?chē)?5～20 cm，用一次性薄膜包裹好，進(jìn)行熏燙（皮膚感覺(jué)遲鈍患者熏燙溫度控制在45～50℃），時(shí)間20～30 min，每天1次。完成中藥熏燙后將活血膏敷貼患處，活血膏組方和使用方法同對(duì)照組。兩組均連續(xù)治療2周，治療期間如發(fā)現(xiàn)皮膚過(guò)敏現(xiàn)象暫停治療。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考《膝骨關(guān)節(jié)炎中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)》[5]評(píng)價(jià)療效。顯效：治療后疼痛、腫脹、壓痛等癥狀基本消失，關(guān)節(jié)活動(dòng)度正常，無(wú)活動(dòng)受限，浮髕試驗(yàn)結(jié)果陰性，X線(xiàn)檢查結(jié)果正常。有效：治療后疼痛、腫脹、壓痛癥狀減輕，關(guān)節(jié)活動(dòng)度增加，輕微活動(dòng)受限，關(guān)節(jié)活動(dòng)度130°，X線(xiàn)檢查顯示關(guān)節(jié)間隙輕度模糊增生。無(wú)效：治療后癥狀和體征無(wú)改善甚至加重，活動(dòng)受限，甚至出現(xiàn)肌萎縮、關(guān)節(jié)僵硬等情況，關(guān)節(jié)活動(dòng)度<130°，X線(xiàn)檢查顯示關(guān)節(jié)間隙變窄，并且軟骨下骨質(zhì)硬化，或治療過(guò)程中不能耐受而退出者?？傆行?顯效率+有效率。

1.3.2 炎癥因子水平 分別于治療前、治療2周后抽取患者肘靜脈血，3000 r/min離心10 min，取上層血清，保存于-80℃冰箱。標(biāo)本避免反復(fù)凍融。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)IL-1β、MMP-9水平，嚴(yán)格按檢測(cè)儀器及試劑盒規(guī)范流程操作，避免誤差。

1.3.3 疼痛程度、膝關(guān)節(jié)功能及生活質(zhì)量評(píng)估 采用可視化視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS）[6]進(jìn)行疼痛評(píng)估，0分表示完全無(wú)痛，10分表示劇烈疼痛，由患者自行評(píng)分，得分越高，表示疼痛越嚴(yán)重。采用膝關(guān)節(jié)功能評(píng)分（HSS）[7]進(jìn)行膝關(guān)節(jié)功能評(píng)估，涵蓋疼痛、功能、關(guān)節(jié)活動(dòng)度、肌力、畸形、穩(wěn)定性等6項(xiàng)指標(biāo)。HSS評(píng)分越高，表示膝關(guān)節(jié)功能越好。采用SF-36生活質(zhì)量調(diào)查表[8]進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估，涵蓋生理功能、生理職能、軀體疼痛、一般健康狀況、精力、社會(huì)功能、情感職能、精神健康等8個(gè)維度。SF-36評(píng)分越高，表示生活質(zhì)量越好。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析軟件SPSS 18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀(guān)察組總有效率高于對(duì)照組，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后血清IL-1β、MMP-9水平比較

治療后兩組患者血清IL-1β、MMP-9水平均較治療前顯著下降，且觀(guān)察組IL-1β、MMP-9水平比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組治療前后VAS評(píng)分、HSS評(píng)分、SF-36評(píng)分比較

治療后兩組患者VAS評(píng)分較治療前顯著降低，HSS評(píng)分、SF-36評(píng)分較治療前顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），且觀(guān)察組VAS評(píng)分低于對(duì)照組，HSS評(píng)分、SF-36評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間兩組不良反應(yīng)均為皮膚過(guò)敏性反應(yīng)，對(duì)照組發(fā)生皮膚紅腫1例、水泡1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.35%，觀(guān)察組發(fā)生皮膚紅腫1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.17%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.3446，P = 0.5572）。

3 討論

膝關(guān)節(jié)是人體重要的負(fù)重關(guān)節(jié)，膝關(guān)節(jié)發(fā)生骨性關(guān)節(jié)炎的風(fēng)險(xiǎn)更高[9]。已有的研究認(rèn)為KOA與年齡、性別、肥胖、勞損、炎癥、遺傳、環(huán)境等諸多因素有關(guān)[10]。目前西醫(yī)臨床僅采用抗炎、鎮(zhèn)痛、潤(rùn)滑關(guān)節(jié)等對(duì)癥處理治療KOA，療效并不理想，還易引起多種不良反應(yīng)[11]。

中醫(yī)學(xué)理論將KOA歸納于“風(fēng)濕”“痹證”之范疇，與體虛、勞損、外感風(fēng)、寒、濕邪有關(guān)。風(fēng)、寒、濕三氣雜至，合而為痹，但其本質(zhì)為氣血虛弱、筋骨失養(yǎng)，導(dǎo)致氣滯血瘀，筋脈痹阻，治則以活血化瘀為法[12]。膏藥敷貼是中醫(yī)學(xué)外治法的特色，活血膏將活血化瘀類(lèi)中藥敷于肌表，透入皮膚產(chǎn)生活血化瘀、消腫定痛、祛風(fēng)散寒等功效[13]。本研究中活血膏方中川芎、赤芍、紅花、當(dāng)歸活血化瘀、養(yǎng)血和營(yíng)；土鱉蟲(chóng)、龍血竭、威靈仙通經(jīng)活絡(luò)、散瘀消腫；寬筋藤袪風(fēng)除濕、舒筋活絡(luò)；桑寄生補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨；白芍養(yǎng)血柔筋止痛；白及消腫生??；烏藥行氣止痛，溫腎散寒；乳香、冰片率領(lǐng)諸藥行氣開(kāi)結(jié)行滯，直達(dá)病所[14-15]。

中藥熏蒸法是中醫(yī)學(xué)外治法的另一個(gè)分支，通過(guò)藥力和熱力作用于病變部位，可促進(jìn)氣血循環(huán)，疏通經(jīng)絡(luò)，尤擅驅(qū)風(fēng)邪[16]。本研究中使用的中藥熏蒸治療藥方為我院經(jīng)多年研發(fā)的驗(yàn)方，方中海桐皮、威靈仙、兩面針、銀花藤、海風(fēng)藤、伸筋藤、絲瓜絡(luò)共奏舒筋通絡(luò)止痛、祛風(fēng)散寒除濕之效；桂枝溫通經(jīng)脈，散寒通絡(luò)；千年健袪風(fēng)濕，強(qiáng)筋骨；莪術(shù)破血行氣，逐瘀止痛；川芎為血中之氣藥，善活血行氣、祛風(fēng)止痛，對(duì)瘀血諸癥均可良好的治療作用[17]。本研究將活血膏、中藥熏藥聯(lián)合治療KOA起到協(xié)同增效的作用，患者的總有效率大大提升。各量表評(píng)分結(jié)果也證實(shí)，采用活血膏、中藥熏藥聯(lián)合治療者治療后疼痛緩解程度優(yōu)于單用活血膏敷貼治療者，膝關(guān)節(jié)活動(dòng)功能、生活質(zhì)量改善程度也優(yōu)于單用活血膏敷貼治療者。

基礎(chǔ)研究證實(shí)，KOA的病變主要發(fā)生于關(guān)節(jié)軟骨，與構(gòu)成軟骨的基質(zhì)膠原和蛋白多糖的完整性受到破壞有關(guān)[18-20]。MMP-9可降解軟骨細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡，細(xì)胞外基質(zhì)成分游離，進(jìn)而破壞軟骨。MMP-9可作為早期診斷KOA的標(biāo)志性酶[21-22]。IL-1β參與誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞自分泌，促進(jìn)MMP-9的表達(dá)，抑制膠原、蛋白多糖的合成，不利于關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)[23-25]。IL-1β還可增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞粘附因子活性，產(chǎn)生強(qiáng)大的促炎作用，加重滑膜炎癥和骨吸收[26-27]。本研究中采用活血膏、中藥熏藥聯(lián)合治療者治療后血清IL-1β、MMP-9水平的下降幅度均大于單用活血膏敷貼治療者，這一結(jié)果提示，中醫(yī)外治法可通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥因子水平而發(fā)揮治療KOA的效果，采用活血膏、中藥熏藥聯(lián)合治療更有利于炎癥因子水平的降低。這與活血化瘀類(lèi)中藥促進(jìn)局部血液循環(huán)、促進(jìn)炎癥滲出物吸收有關(guān)。采用中醫(yī)外治法治療期間的不良反應(yīng)均為皮膚過(guò)敏性反應(yīng)，這可能與行氣活血類(lèi)中藥中所含的刺激性成分有關(guān)，其具體機(jī)制尚有待于進(jìn)一步研究探索，但采用活血膏、中藥熏藥聯(lián)合治療KOA并沒(méi)有增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的安全性。

綜上所述，采用活血膏、中藥熏藥聯(lián)合治療KOA具有令人滿(mǎn)意的療效，可有效降低血清炎癥因子水平，減輕疼痛程度，改善膝關(guān)節(jié)活動(dòng)能力和生活質(zhì)量。

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（收稿日期：2018-06-10 本文編輯：張瑜杰）