養(yǎng)心定悸膠囊對圍絕經(jīng)期綜合征患者相關(guān)激素及神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響

張滋 劉娜 劉東升

[摘要] 目的 探討?zhàn)B心定悸膠囊對圍絕經(jīng)期綜合征患者臨床癥狀、相關(guān)激素及神經(jīng)遞質(zhì)水平的影響。 方法 選取石家莊市第三醫(yī)院2014年11月～2016年7月就診的104例圍絕經(jīng)期綜合征患者，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，每組各52例。對照組服用尼爾雌醇治療，研究組在此基礎(chǔ)上加服養(yǎng)心定悸膠囊，均持續(xù)治療4周。比較兩組患者的臨床療效。治療前后評定Kupper-man評分量表、更年期生活質(zhì)量評分量表（MRS）、抑郁自評量表（SDS），測定血清激素雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH），以及神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）水平。記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。 結(jié)果 研究組總有效率為90.38%，顯著高于對照組的75.00%（P < 0.05）。與治療前比較，治療后兩組患者的Kupper-man、MRS、SDS評分明顯降低，且研究組明顯低于對照組（P < 0.01）；血清激素中E2水平明顯升高，F(xiàn)SH、LH水平明顯降低，且研究組改善更為顯著（P < 0.01）；血清神經(jīng)遞質(zhì)水平中5-HT、NE、DA水平明顯升高，且研究組明顯高于對照組（P < 0.01）。 結(jié)論 養(yǎng)心定悸膠囊能夠顯著改善圍絕經(jīng)期綜合征患者的臨床癥狀，有效優(yōu)化激素及神經(jīng)遞質(zhì)水平，且安全性較高。

[關(guān)鍵詞] 養(yǎng)心定悸膠囊；圍絕經(jīng)期綜合征；性激素；神經(jīng)遞質(zhì)

[中圖分類號] R271.11 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（c）-0082-04

[Abstract] Objective To discuss the effect of Yangxin Dingji Capsules on clinical symptoms， related hormone and neurotransmitter in patients with perimenopausal syndrome. Methods From November 2014 to July 2016， 104 patients with perimenopausal syndrome treated in the Third Hospital of Shijiazhuang City were divided into control group and study group by random number table， with 52 cases in each group. Patients in control group were treated with Nilestriol， patients in the study group were treated with Yangxin DingJi Capsules and Nilestriol. Treatment lasts for 4 weeks. Before and after treatment， clinical effects were compared between two groups. Kupper-man score， menopause rating scale （MRS）， self-rating depression scale （SDS）， and serum estradiol （E2）， follicle-stimulating hormone （FSH）， luteinizing hormone （LH）， 5-hydroxytryptamine （5-HT）， norepinephrine （NE） and dopamine （DA） levels of the patients in two groups were measured. Adverse reactions were recorded in two groups. Results The total effective rate in study group was 90.38%， which was significantly higher than those in control group （P < 0.05）. Compared with before treatment， the Kupper-man， MRS， SDS scores of the two groups were significantly lower after treatment， and the study group was significantly lower than that in control group （P < 0.01）； the level of E2 was significantly higher， levels of FSH and LH were significantly decreased， and the study group improved more significantly （P < 0.01）； the levels of 5-HT， NE and DA increased significantly， and that in study group was significantly higher than in control group （P < 0.01）. Conclusion Yangxin Dingji Capsules can significantly improve the clinical symptoms， hormone and neurotransmitter levels of patients with perimenopausal syndrome and high security.

[Key words] Yangxin Dingji Capsules； Perimenopausal Syndrome； Sex hormone； Neurotransmitter

圍絕經(jīng)期綜合征是指婦女絕經(jīng)前后出現(xiàn)的以生殖系統(tǒng)及自主神經(jīng)功能紊亂為主的一組癥候群[1]。目前，臨床多以雌-孕激素替代療法為主，雖然能暫時緩解癥狀，但其潛在致癌風(fēng)險及不良反應(yīng)限制了藥物的使用[1]。與激素藥物比較，中藥治療具有毒副作用小、長期服用療效確切等優(yōu)勢，還可有效調(diào)節(jié)性腺軸，延緩患者卵巢老化[2-3]。本研究采用養(yǎng)心定悸膠囊聯(lián)合激素藥物對圍絕經(jīng)期綜合征患者進行治療，現(xiàn)將情況報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年11月～2016年7月在石家莊市第三醫(yī)院門診或住院治療的圍絕經(jīng)期綜合征患者104例。納入標(biāo)準：①西醫(yī)診斷參照《NICE指南：更年期的診斷和管理》[4]中的相關(guān)標(biāo)準；②中醫(yī)診斷主證為腰膝酸軟、烘熱汗出、眩暈耳鳴、心煩易怒、失眠等，次證為乳房脹痛、小便黃、大便干結(jié)、舌紅苔白、脈弦細等；③年齡42～53歲；④心、肝、腎功能基本正常；⑤意識清醒。排除標(biāo)準：①存在心腦血管器質(zhì)性疾患、急性感染、免疫功能缺陷等疾病；②對酒精或藥物存在依賴；③近3個月內(nèi)曾接受激素治療或其他失眠藥物的治療。所有患者均知情同意并簽署知情同意書，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組和研究組，每組各52例。兩組患者年齡、病程、體重指數(shù)（BMI）、性激素指標(biāo)等基本資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

所有患者納入實驗前均完善相關(guān)檢查，參照《更年期婦女保健指南（2015年）》[5]和《2014+SOGC臨床實踐指南：更年期管理》[6]，制訂合理、均衡的飲食方案，即低熱量、低脂肪、低鹽、低糖，戒煙戒酒，適量運動。治療期間，對照組患者口服尼爾雌醇片（廊坊高博京邦制藥有限公司，生產(chǎn)批號：150101），2 mg/次，每2周1次；研究組在此基礎(chǔ)上加服養(yǎng)心定悸膠囊（石藥控股集團河北永豐藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號：067150801 41），6粒/次，2次/d。兩組持續(xù)治療2周為1個療程，共治療2個療程。治療期間停止服用其他更年期治療藥物，同時記錄患者不良反應(yīng)。

1.3 療效評定標(biāo)準

結(jié)合相關(guān)參考文獻[7]，制訂相關(guān)標(biāo)準。痊愈：臨床癥狀、體征消失，激素指標(biāo)恢復(fù)正常，積分減少≥95%；顯效：臨床癥狀、體征緩解，激素指標(biāo)顯著恢復(fù)，積分減少70%～<95%；有效：臨床癥狀、體征緩解，激素指標(biāo)有一定恢復(fù)，積分減少30%～<70%；無效：臨床癥狀、體征、激素指標(biāo)無恢復(fù)，積分減少<30%?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.4 觀察指標(biāo)

治療前后對所有患者的臨床觀察指標(biāo)進行評定：①Kupper-man評分量表：含13個項目，總分0～63分，總分=癥狀指數(shù)×程度評分，程度評分為0～3分，潮熱出汗癥狀指數(shù)4分，感覺異常、失眠和焦躁癥狀指數(shù)2分，其余1分，分數(shù)越高則說明癥狀越嚴重。②更年期生活質(zhì)量評分量表（MRS），總分0～44分，分數(shù)越高則說明癥狀越嚴重。③抑郁自評量表（SDS）：含有20個項目，采用0～3分的4級評分法，SDS分界值為41分，得分>41分說明患者存在抑郁狀態(tài)，分數(shù)越高則說明焦慮、抑郁越嚴重。

1.5 實驗室指標(biāo)

治療前后分別抽取所有患者的肘部靜脈血3～5 mL，取血應(yīng)在禁食12 h后進行，常規(guī)條件下3000 r/min離心15 min，取上清液并分裝，-10℃保存待查。檢測指標(biāo)如下：①血清性激素指標(biāo)：采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）水平，試劑盒由深圳市科潤達生物工程有限公司提供，儀器采用雅培AxSYM全自動免疫分析儀。②神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)：采用酶聯(lián)免疫吸附法（EILSA）測定血清5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）等，試劑盒由上海博谷生物科技有限公司提供，儀器采用Backman AU5821全自動生化分析儀和安圖斯Anthos2010酶標(biāo)儀。所有指標(biāo)檢測過程均參照試劑盒及儀器操作標(biāo)準進行，并且該過程在采樣后4 h內(nèi)完成。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組總有效率為90.38%，明顯高于對照組的75.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后Kupper-man、MRS、SDS評分比較

與治療前比較，兩組患者治療后Kupper-man評分、MRS評分及SDS評分均明顯降低（P < 0.01）。治療后研究組Kupper-man評分、MRS評分及SDS評分均明顯低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。見表3。

2.3 兩組治療前后血清性激素指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組患者治療后血清E2水平明顯升高，而FSH、LH水平明顯降低（P < 0.01）；治療后研究組血清E2水平明顯高于對照組，F(xiàn)SH、LH水平明顯低于對照組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。見表4。

2.4 兩組治療前后血清神經(jīng)遞質(zhì)指標(biāo)比較

與治療前比較，兩組患者治療后血清5-HT、NE及DA水平均明顯升高（P < 0.01）；研究組治療后血清5-HT、NE及DA水平均明顯高于對照組，差異有高度統(tǒng)計學(xué)意義（P < 0.01）。見表5。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較

治療期間所有患者無病例脫落、不良反應(yīng)及死亡現(xiàn)象發(fā)生。

3 討論

圍絕經(jīng)期綜合征多發(fā)于45～55歲絕經(jīng)前后的女性，且極易伴隨情感及精神狀態(tài)改變，已逐漸引起全社會的廣泛關(guān)注[8]。目前，該病的發(fā)病機制尚不明確，但與卵巢功能衰退、雌激素水平降低及下丘腦-垂體-卵巢軸的改變有關(guān)。西醫(yī)臨床廣泛應(yīng)用激素替代治療的方案，但長期應(yīng)用會提高乳腺癌等疾病的發(fā)病風(fēng)險[9]。相比之下，中醫(yī)中藥對圍絕經(jīng)期綜合征引起的各種臨床癥狀有較好的治療效果[10-11]，中藥從多角度對患者機體進行調(diào)節(jié)使機體最終達到氣血充足、陰陽平衡的狀態(tài)，改善患者臨床癥狀，療效顯著，并能最大程度地減少雌激素替代治療所引起的副作用。圍絕經(jīng)期綜合征所伴隨的心悸、失眠、焦慮、抑郁等癥狀，可屬于“心悸”“不寐”“郁證”等范疇。隨著女性進入更年期，其氣血虧虛、陰陽偏頗、沖任虧損、臟腑失養(yǎng)，從而導(dǎo)致一系列軀體及精神心理癥狀[12-13]。

炙甘草湯是源自《傷寒論》的經(jīng)典名方，能夠治療“心動悸、脈結(jié)代”，既往被廣泛應(yīng)用于心律失常的治療中。臨床研究還顯示，其可抑制交感神經(jīng)活性，改善自主神經(jīng)功能狀態(tài)等，應(yīng)用范圍正在不斷擴大[14]。對于此方，清代醫(yī)家唐宗海認為其中的麻仁應(yīng)為黑芝麻，養(yǎng)心定悸膠囊傳承炙甘草湯原方，由炙甘草、桂枝、地黃、麥冬、紅參、黑芝麻、生姜、大棗、阿膠9味藥材組成。該方諸藥合用起到益氣滋陰，補血復(fù)脈之功效。對炙甘草湯的藥理學(xué)研究表明，不論是總提取物還是單個有效成分，均對心律失常、心肌缺血等有良好的治療效果，具有益氣、攝血、強心的作用[15]。將養(yǎng)心定悸膠囊用于婦女圍絕經(jīng)期綜合征的治療，主要是從心入手，以養(yǎng)心血、振心陽為本。復(fù)脈定悸、養(yǎng)血滋陰、清心安神，使氣血充足、陰陽調(diào)和，從而達到改善更年期婦女心慌、氣短、失眠、煩躁等癥狀的目的。

圍絕經(jīng)期綜合征患者由于卵巢功能衰退或喪失，雌激素水平下降引起自主神經(jīng)功能紊亂，抑郁、焦慮癥狀的發(fā)病率是此前的數(shù)倍[16]。此外，遞質(zhì)系統(tǒng)學(xué)說被認為是圍絕經(jīng)期綜合征的重要環(huán)節(jié)之一[17-18]，5-HT在腦內(nèi)參與多種生理功能及病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)，NE可參與人體覺醒、情感、食欲、生殖等活動，DA在情感障礙發(fā)病中扮演重要角色。據(jù)相關(guān)文獻報道[19-20]，與正常女性比較，圍絕經(jīng)期綜合征女性血清5-HT、NE、DA等水平呈明顯降低趨勢，說明圍絕經(jīng)期綜合征的發(fā)生與單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE及其受體功能低下關(guān)系密切?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)[21-22]，中醫(yī)藥治療圍絕經(jīng)期綜合征的機制，可能與其對下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)節(jié)及中樞神經(jīng)遞質(zhì)的作用相關(guān)。

本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加服養(yǎng)心定悸膠囊后，觀察組的Kupper-man、MRS、SDS三項評分顯著低于西藥單獨使用的對照組，提示患者在圍絕經(jīng)期的整體生活質(zhì)量明顯提高，潮熱、出汗、心悸等癥狀明顯改善；性激素中E2、FSH和LH水平相較于對照組均有顯著改變，提示患者的卵巢及性腺功能得到改善，從而改變了其內(nèi)分泌及自主神經(jīng)功能紊亂的狀態(tài)；神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE、DA水平均顯著高于對照組，提示加服養(yǎng)心定悸膠囊能夠促進患者機體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，增加其與特定受體的結(jié)合，刺激大腦、調(diào)節(jié)垂體內(nèi)分泌，從而穩(wěn)定情緒、改善睡眠質(zhì)量。同時，本次研究在治療過程中無不良反應(yīng)發(fā)生。

綜上所述，養(yǎng)心定悸膠囊同西藥聯(lián)用能明顯改善圍絕經(jīng)期綜合征患者的臨床癥狀，其作用機制與改善患者神經(jīng)遞質(zhì)的傳導(dǎo)功能、調(diào)節(jié)性激素水平有關(guān)，且療效顯著、安全性較高，是一種有效的治療方案。

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（收稿日期：2018-04-27 本文編輯：任 念）