非那雄胺治療去勢抵抗性前列腺癌的效果

趙起越 曾四平

[摘要] 目的 探究非那雄胺在去勢抵抗性前列腺癌中的應用效果。 方法 回顧性研究柳州市工人醫(yī)院2010年1月～2016年1月收治的72例去勢抵抗性前列腺癌患者的臨床資料。按治療方法不同分為對照組（氟他胺治療組）36例和觀察組（氟他胺結合非那雄胺治療組）36例。比較兩組臨床治療效果、治療后尿流動力學變化[最大尿流率（MFR）、平均尿流率（UFR）、剩余尿量（PVR）]、血清前列腺特異抗原（PSA）、前列腺體積、腫瘤體積的變化；比較兩組PSA無進展生存期、總生存期、生活質量評分及不良反應情況。 結果 治療后6個月，觀察組治療有效率高于對照組（P < 0.05）。觀察組MFR、UFR和PVR減少量均高于對照組（P < 0.05）。治療后兩組患者的PSA水平明顯降低（P < 0.01），且觀察組PSA最低值顯著低于對照組（P < 0.01）；觀察組PSA水平維持正常者占比明顯高于對照組（P < 0.05）；觀察組前列腺體積、腫瘤體積水平低于對照組（P < 0.05）。隨訪6～60個月，生存分析顯示觀察組中位PSA無進展生存期和中位生存時間比對照組更長（P < 0.05）。觀察組各項生活質量評分均優(yōu)于對照組（P < 0.05）。兩組患者不良反應發(fā)生率差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 非那雄胺在去勢抵抗性前列腺癌患者中的應用效果顯著，能夠明顯改善尿流動力學和PSA水平，抑制腫瘤發(fā)展，延長患者的生存時間，提高患者生活質量。

[關鍵詞] 去勢抵抗性前列腺癌；非那雄胺；前列腺特異性抗原

[中圖分類號] R737 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）09（c）-0053-05

[Abstract] Objective To study and discuss the efficacy of Finasteride in the treatment of castration resistant prostate cancer. Methods Clinical data of 72 patients with castrated resistant prostate cancer admitted to Liuzhou Worker's Hospital from January 2010 to January 2016 were collected to study retrospectively. They were divided into control group （Flutamide treatment group） and observation group （Flutamide and Finasteride treatment） according to different treatment therapy， with 36 cases in each group. Clinical efficacy， changes of urodynamics （MFR， UFR and PVR）， serum prostate specific antigen （PSA）， volume of prostate and tumor were compared between the two groups. And the PSA progression-free survival time， total survival time， quality of life score and adverse reaction were also compared between the two groups. Results Six months after treatment， the effective rate of the observation group was higher than that of the control group （72.2%） （P < 0.05）. The reductions of MFR， UFR and PVR of the observation group were higher than those of the control group （P < 0.05）. The PSA level of the two groups significantly declined （P < 0.05）， and the lowest PSA level in the observation group was lower than that in the control group （P < 0.05）. The proportion of patients with normal PSA level in the observation group was significantly higher than that in the control group （P < 0.01）. The prostate and tumor volume in the observation group were smaller than those in the control group （P < 0.01）. Followed up for 6-24 months， survival analysis showed that the median PSA progression-free survival and total survival time of the observation group were longer than those in the control group （P < 0.05）. The scores of quality of life in the observation group were higher than those of the control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion The effect of Finasteride is significant in the patients with castration resistant prostate cancer. It can obviously improve the urodynamics and PSA level， inhibit the development of tumor， and prolong the survival time and improve quality of life.

[Key words] Castration resistant prostate cancer； Finasteride； Prostate specific antigen

前列腺癌是男性泌尿系統的高發(fā)性惡性腫瘤，發(fā)生人群以老年人居多，患者多存在轉移、復發(fā)或尿路梗阻等特征[1]。臨床上針對前列腺癌的治療主要有內分泌治療、手術、手術去勢性治療和放化療等，早期前列腺癌患者通過治療能夠痊愈，但由于前列腺癌早期癥狀不明顯，癌癥確診時多已處于晚期。晚期前列腺癌患者的治療主要以內分泌治療為主，內分泌去勢治療雖然能夠發(fā)揮一定的效果，但存在相當一部分患者逐漸發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer，CRPC），患者因此生存期和生活質量大大降低[2-3]。非那雄胺（Finasteride）是一種5α類還原酶抑制劑，能夠有效阻止前列腺的過度增長，對于前列腺癌的進展具有很好的抑制效果[4]。而非那雄胺在去勢抵抗性前列腺癌中的應用效果和安全性目前還存在一些分歧，值得探究。因此，本研究選取柳州市工人醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的72例采取不同療法的CRPC患者，對其治療效果及治療后隨訪數據進行分析，通過患者臨床癥狀、指標、生存期和生活質量的變化等評估其治療效果和安全性，現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究為回顧性分析，選取我院2010年1月～2016年1月收治的72例CRPC患者為研究對象。按患者入院時給予的不同治療方法分組，即對照組（氟他胺治療）和觀察組（氟他胺治療結合非那雄胺治療），每組各36例。對照組患者年齡59～79歲，平均（68.5±3.2）歲；Whitmore Jewett臨床分期C期14例，D期22例；Gleason評分2～4分5例，5～6分11例，7～10分20例；病程3個月～1.5年。觀察組患者年齡58～76歲，平均（69.4±3.6）歲；Whitmore Jewett臨床分期C期16例，D期20例；Gleason評分2～4分7例，5～6分10例，7～10分19例；病程2個月～1.3年。通過比較發(fā)現，兩組在年齡、臨床分期、Gleason評分和病程等一般資料比較差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經我院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①患者經影像學和病理學等檢查確診；②國際前列腺癥狀評分（IPSS）≥15分；③均為手術或藥物去勢患者，血清睪酮水平<1.7 nmol/L；④抗雄激素藥物停藥4周及以上；⑤有骨痛、尿潴留和排尿困難等癥狀，PSA水平逐漸上升。

排除標準：①肝腎功能異常患者；②內分泌疾病患者；③不耐受本研究藥物治療或其他原因失訪患者；④合并其他部位惡性腫瘤者；⑤腎上腺皮質或垂體功能異常者。

1.3 治療方法

所有患者用氟他胺（上海復旦復華藥業(yè)有限公司，國藥準字：H10950220）治療，250 mg/次，3次/d。觀察組在此基礎上加服非那雄胺（杭州默沙東制藥有限公司，生產批號：s1197）治療，5 mg/d。所有患者每2周常規(guī)檢查肝腎功能、血常規(guī)、血清睪酮和PSA水平等指標，均持續(xù)治療6個月并觀察各指標變化。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效 療效評估依據WHO實體瘤標準[5]集合PSA水平進行，分為完全緩解、部分緩解、無變化及惡化。完全緩解，腫瘤病灶徹底消失，PSA<4 ng/mL，持續(xù)4周以上；部分緩解，腫瘤體積減少≥50%，PSA<10 ng/mL，持續(xù)4周以上；無變化，腫瘤體積增加量<25%，或減少量<50%，PSA水平下降<50%；惡化，有新病灶出現，腫瘤體積增大>25%，PSA連續(xù)2周測定水平升高。有效率（%）=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。所有患者均于清晨空腹狀態(tài)抽取5 mL靜脈血，以轉速3000 r/min，半徑13.5 cm，離心5 min。采用Liaison全自動免疫生化分析儀檢測PSA和血清睪酮水平。

1.4.2 尿流動力學 患者在治療6個月后檢測尿流動力學：最大尿流率（MFR）、平均尿流率（UFR）、剩余尿量（PVR）減少量。檢測儀器為DISA2100型四導程尿流動力學檢查儀。

1.4.3 其他臨床指標 患者治療前后前列腺體積、腫瘤體積，采用B-K2101型超聲診斷儀和B-K8808型7.5 MHz二維超聲儀經直腸超聲檢查測定。前列腺體積（mL）=前后徑×左右徑×上下徑×0.52。

1.4.4 PSA無進展生存期、總生存期及生活質量評分 隨訪統計PSA無進展生存期（progression-free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）和生活質量（quality of life，QOL）評分。PSA進展定義為血清檢測較治療前升高25%。OS為患者從治療開始到死亡時間。QOL采用國際通用生活質量量表對患者進行評分，治療開始每月1次，持續(xù)6個月，總分20～86分，分為社交活動、體力活動、情緒活動、疼痛、疲勞及總體健康狀態(tài)6項，評分依照國際統一方法計算[6]。

1.4.5 不良反應 治療期間密切關注患者肝腎功能、血常規(guī)等指標的變化，統計患者腹瀉、疲勞、性欲減退和勃起障礙等不良反應發(fā)生情況。

1.5 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。計數資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗或秩和檢驗。計量資料采用均數±標準差（x±s）表示，組間及組內比較采用t檢驗。生存資料采用Kaplan-Meier方法結合Log-rank檢驗進行分析。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效比較

研究對象均順利完成治療，生存期>6個月。6個月后治療效果比較，兩組治療有效率差異有統計學意義（P < 0.05）。見表1。

2.2 尿流動力學結果比較

治療6個月后，觀察組的MFR、UFR和PVR減少量均明顯高于對照組，差異有高度統計學意義（P < 0.01）。見表2。

2.3 治療前后其他臨床指標變化比較

兩組患者經治療后超聲顯示前列腺體積明顯縮小，骨轉移灶消失或縮小，骨痛癥狀消失或緩解，臨床指標均有不同程度的好轉。結果顯示，治療前，兩組患者PSA水平差異無統計學意義（P > 0.05）；治療后，兩組患者的PSA水平明顯降低（P < 0.05），且觀察組PSA最低值顯著低于對照組（P < 0.05）；治療后6個月觀察組PSA水平維持正常的患者總數（PSA下降≥50%）為16例（44.4%），占比高于對照組（8例，22.2%）（χ2 = 4.000，P = 0.046）。觀察組前列腺體積、腫瘤體積均低于對照組水平（P < 0.01）。見表3。

2.4 PFS、OS比較

醫(yī)院每2個月對所有出院患者進行隨訪和用藥指導，并定期組織患者回院檢查。隨訪期6～60個月，平均隨訪（36.5±3.2）個月。統計并比較患者的PFS和OS。觀察組中位PFS為15個月，對照組中位PFS為8個月，差異有統計學意義（χ2 = 12.697，P = 0.000）。觀察組患者中位OS較對照組更長（χ2 = 4.839，P = 0.028）。見圖1。

2.5 治療后QOL評分比較

通過QOL評分比較發(fā)現，觀察組社交活動、體力活動、情緒活動、疼痛、疲勞評分均低于對照組（P < 0.05），而總體健康狀態(tài)評分均顯著高于對照組（P < 0.05）。見表4。

2.6 治療期間不良反應比較

兩組患者在治療過程中腹瀉、疲勞、性欲減退和勃起障礙等不良反應的發(fā)生率比較差異無統計學意義（P > 0.05）。兩組患者均未出現嚴重不良反應導致治療無法進行的情況。見表5。

3 討論

前列腺癌作為一種常見的男性生殖系統惡性腫瘤，其發(fā)生率和致死率一直處于較高水平，在一些西方國家，前列腺癌的發(fā)生和致死率高居第二位[7]。我國社會老齡化、飲食結構等的變化導致老年前列腺癌患者的人數逐年增加。前列腺癌的發(fā)生有著很高的激素敏感性和異質性[8]。臨床上，早期前列腺癌可以通過手術切除病灶的方式進行治療，而中晚期患者往往無法進行手術，并且手術去勢僅能減少睪丸分泌的睪酮量，而對于腎上腺睪酮的分泌沒有明顯作用。因此，雄激素剝奪治療和放化療成為最主要的治療方法[9-12]。而多數雄激素剝奪治療患者往往在治療1～2年后逐漸發(fā)展成為去勢抵抗性前列腺癌。CRPC一旦形成，患者的生存期和生活質量會大大降低，臨床針對CRPC的治療面臨著諸多問題。非那雄胺可通過阻斷睪酮向雙氫睪酮的轉化來降低CRPC患者雄激素水平，從而抑制前列腺的繼續(xù)增長，并發(fā)揮抗腫瘤的效果[13]。并有研究顯示[14-16]，應用非那雄胺作為前列腺癌的預防藥物能夠顯著降低前列腺癌的發(fā)生率，其對于前列腺癌的防治有著十分重要的意義。

本研究發(fā)現，在CRPC常規(guī)治療的基礎上加用非那雄胺治療，顯著的提升了CRPC患者的治療效果，能夠更好的清除病灶，減輕患者臨床癥狀。有研究顯示[17]，非那雄胺能夠明顯增加前列腺癌患者的Gleason評分，在中晚期前列腺癌患者中均有很好的臨床效果，這與本研究結果相似。5α還原酶主要由類固醇還原酶Ⅰ型和Ⅱ型兩種，其中Ⅱ型主要在睪丸、毛囊、皮膚、肝臟等分布較多，其在男性胎兒的生長發(fā)育中起著關鍵性作用[18-19]。Ⅱ型5α還原酶減少，會導致男性前列腺功能退化、前列腺增生乃至癌變。通過非那雄胺干預CRPC提升了患者Ⅱ型5α還原酶水平，阻斷或抑制了前列腺增生和癌變的過程。

尿流動力學指標一直是臨床評定前列腺功能的可靠指標。CRPC患者由于癌癥面積的擴大和前列腺體積增大，導致膀胱出口梗阻，患者容易發(fā)生結石、膀胱炎等癥，對正常排尿造成影響。本研究發(fā)現，治療6個月后，觀察組的最大尿流率、平均尿流率和剩余尿量減少量均高于對照組。說明非那雄胺明顯改善了CRPC患者排尿情況，減輕了膀胱出口梗阻。非那雄胺不僅僅能夠明顯降低前列腺體積，其還可以降低血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）[20-21]和低氧誘導因子的表達，抑制癌癥血管組織的形成，并降低正常組織中炎性因子的水平，從而促進前列腺的排尿，延緩疾病發(fā)展，減少尿液潴留。

前列腺癌進展的主因是雄激素的持續(xù)性刺激，即使在去勢抵抗性治療后，患者體內的一些細胞仍能分泌一些雄激素，從而導致了CRPC的發(fā)生。在氟他胺阻斷雄激素分泌治療的基礎上，加用非那雄胺能夠充分發(fā)揮兩種藥物的協同作用，從而控制和阻斷前列腺癌細胞的生長。本研究顯示，兩組患者經治療后超聲顯示前列腺體積明顯縮小，骨轉移灶消失或縮小，骨痛癥狀消失或緩解，臨床指標均有不同程度好轉。說明非那雄胺能夠明顯抑制前列腺增生和前列腺癌的發(fā)展，這與前面的研究結果相類似。另外，結果顯示治療后，兩組患者的PSA水平明顯降低，且觀察組最低值PSA顯著低于對照組；觀察組患者PSA水平維持正常的患者總數高于對照組，且觀察組前列腺體積、腫瘤體積均相比于對照組更低，說明非那雄胺能夠通過降低CRPC患者PSA的分泌發(fā)揮抗腫瘤作用。PSA是由前列腺導管上皮細胞及腺泡分泌的特異性糖蛋白，其分子量在34 000 D左右，在正常人群的精液、尿液、前列腺組織和組織液等部位都有不同程度的表達[22]。目前，PSA已被作為前列腺癌的重要腫瘤標志物，在前列腺增生或前列腺癌患者中可檢測到PSA水平的明顯升高，因此，檢測其水平的變化，對于前列腺癌患者的預防、診斷和治療具有十分重要的意義。一般認為，CRPC患者PSA升高的主要機制是前列腺體積的增大，導致PSA分泌增多，加上CRPC引起的前列腺結構病理變化，導致前列腺正常的血屏障被打破，引起血液和基質中PSA水平升高。而非那雄胺對于CRPC患者前列腺增大的抑制作用以及對膀胱的疏通作用間接的降低了PSA水平。

CRPC患者晚期綜合治療的有效期一般在12～18個月，隨著時間推移，患者的病情會繼續(xù)惡化。CRPC患者身體雄激素水平和骨轉移是導致CRPC繼續(xù)的主因。而通過藥物抑制癌細胞睪酮的二氫睪酮轉化，可以降低雄激素對于腫瘤細胞的刺激，從而延長藥物的持續(xù)作用時間。本研究發(fā)現，觀察組患者中位PFS與中位OS均比對照組長，說明非那雄胺治療使得CRPC患者PSA降幅更加明顯，延長患者的停藥無進展期及生存時間，提高了患者近期生存率。

對于CRPC患者，社交活動、體力活動、情緒活動、疼痛、疲勞評分越低，患者生活質量越高，而總體健康狀況評分越高，生活質量越高。通過QOL評分比較發(fā)現，觀察組前6項評分均低于對照組，而總體健康狀態(tài)評分高于對照組。兩組治療過程中不良反應的發(fā)生率無顯著差異，均未出現嚴重不良反應。說明采用非那雄胺治療CRPC的安全性較高，毒副作用較小，可明顯提高患者的生活質量。今后，我們將對本研究繼續(xù)拓展，進一步觀察非那雄胺的遠期臨床效果，充分掌握非那雄胺的用藥指征，確保其安全性，以期更好地服務于CRPC患者。

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（收稿日期：2018-05-15 本文編輯：金 虹）