TACE聯(lián)合阿帕替尼或微波消融治療中晚期肝細(xì)胞癌現(xiàn)狀

陸 陽(yáng)，趙 衛(wèi)，李星海，范宏杰，湯蕊嘉

(昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，云南 昆明 650032)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是全球癌癥相關(guān)死亡最常見(jiàn)的原因之一，每年全世界有60多萬(wàn)新發(fā)病例，占新發(fā)癌癥的5.70%[1]。外科手術(shù)是治療HCC的首選，但多數(shù)患者由于病灶位置不理想、處于癌癥的中晚期階段、肝功能儲(chǔ)備差或手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)高而不能耐受手術(shù)[2]。介入治療具備微創(chuàng)的優(yōu)點(diǎn)，可用于治療不可手術(shù)切除的HCC。TACE可通過(guò)微導(dǎo)管將化療藥與栓塞劑混合后注入病灶血管，以此阻斷病灶的血供并進(jìn)行局部化療而達(dá)到雙重治療目的，但僅采用TACE治療癌灶易于復(fù)發(fā)?，F(xiàn)多采用以TACE為中心的聯(lián)合療法，即TACE與阿帕替尼或微波消融(microwave ablation, MWA)聯(lián)合應(yīng)用。阿帕替尼具有抑制腫瘤血管生長(zhǎng)的作用，可有效阻止TACE后腫瘤血管再生而減少?gòu)?fù)發(fā)；MWA則通過(guò)迅速升高病灶溫度，使局部發(fā)生凝固性壞死，從而達(dá)到補(bǔ)充治療殘余病灶的目的。本文對(duì)TACE聯(lián)合阿帕替尼或MWA治療中晚期HCC的現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。

1 TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC

1.1 臨床應(yīng)用 TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC效果顯著，且除少數(shù)患者出現(xiàn)不可耐受的阿帕替尼相關(guān)不良反應(yīng)外，多數(shù)患者的藥物不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理均可緩解。金鑫荔等[3]根據(jù)治療方法將44例中晚期HCC患者分為TACE聯(lián)合阿帕替尼組和單純TACE組，結(jié)果表明，TACE聯(lián)合阿帕替尼組和單純TACE組的無(wú)進(jìn)展中位生存期分別為12.5和6.0個(gè)月(P=0.01)，雖然TACE聯(lián)合阿帕替尼組患者出現(xiàn)高血壓、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉等藥物相關(guān)不良反應(yīng)，但除2例癥狀嚴(yán)重外，其余患者不良反應(yīng)較輕微，經(jīng)處理后均好轉(zhuǎn)。Liu等[4]回顧性分析19例接受TACE聯(lián)合阿帕替尼治療的中晚期HCC患者，其1個(gè)月后的客觀緩解率達(dá)63.15%，半年生存率達(dá)94.70%；治療期間，除1例患者出現(xiàn)嚴(yán)重腹瀉和1例出現(xiàn)嚴(yán)重的手足綜合征外，其余患者無(wú)嚴(yán)重不適。楊澤冉等[5]發(fā)現(xiàn)對(duì)16例患者經(jīng)TACE聯(lián)合阿帕替尼治療1個(gè)療程(平均約28天)后，甲胎蛋白(α-fetoprotein， AFP)均不同程度下降，6例AFP從治療前>2 000 μg/L降至治療后的<400 μg/L，期間除1例因嚴(yán)重高血壓、2例因重度蛋白尿而停藥外，其余患者均可耐受藥物不良反應(yīng)。

1.2 療效分析 TACE聯(lián)合阿帕替尼治療中晚期HCC的療效優(yōu)于單純TACE[6]。單純采用 TACE治療HCC，雖可在阻止腫瘤血供的同時(shí)進(jìn)行化療，達(dá)到治療目的，但單純TACE可刺激殘存病灶中的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)表達(dá)，從而促使腫瘤血管再生并引起復(fù)發(fā)[7]。

阿帕替尼是一種新型酪氨酸激酶抑制劑。一項(xiàng)Ⅱ期臨床研究[8]結(jié)果顯示，阿帕替尼作為中晚期HCC患者的一線治療藥物安全、有效。VEGF受體(VEGFR)是酪氨酸激酶，是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，而VEGFR家族蛋白包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3，主要在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的VEGFR-2具有介導(dǎo)血管VEGF表達(dá)、促有絲分裂和增加細(xì)胞通透性的作用[9]。阿帕替尼對(duì)VEGFR-2有很強(qiáng)的靶向抑制作用，其靶向親和力是索拉菲尼的10倍[4]。當(dāng)阿帕替尼與VEGFR-2的腺苷三磷酸位點(diǎn)結(jié)合后，可阻礙VEGFR-2與VEGF結(jié)合，從而抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，降低腫瘤微血管密度并促使癌細(xì)胞凋亡[5]。因此，當(dāng)阿帕替尼與TACE聯(lián)用時(shí)，可彌補(bǔ)TACE的不足，并發(fā)揮協(xié)同作用，進(jìn)而改善患者預(yù)后。研究[10]證明，阿帕替尼相關(guān)的不良反應(yīng)呈劑量依賴性，盡管臨床推薦劑量為每日750～850 mg[11]，但為減輕不良反應(yīng)，現(xiàn)多使用每日500 mg或250 mg的初始劑量；出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)，可減量至每日250 mg或125 mg。多項(xiàng)臨床研究[3-5]表明，雖然阿帕替尼的初始劑量降低，但TACE聯(lián)合阿帕替尼的療效滿意；另一方面，嚴(yán)重不良反應(yīng)可發(fā)生于低劑量時(shí)[3-5]，提示在低劑量(每日250 mg或125 mg)用藥期間也應(yīng)密切觀察患者狀況，一旦發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)停藥或?qū)ΠY處理，或更換其他方法如MWA與TACE聯(lián)用。

2 TACE聯(lián)合MWA治療中晚期HCC

2.1 臨床應(yīng)用 一項(xiàng)Meta分析[12]表明，對(duì)于中晚期HCC，TACE聯(lián)合MWA的治療效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用TACE。Smolock等[13]回顧性分析38例中晚期HCC患者，并按治療方法不同分為TACE聯(lián)合MWA組和單純TACE組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合MWA組和單純TACE組的無(wú)進(jìn)展中位生存期分別為22.3和4.2個(gè)月(P<0.001)，TACE聯(lián)合MWA組患者的治療后到腫瘤局部進(jìn)展時(shí)間明顯延長(zhǎng)。Zheng等[14]回顧性分析258例中晚期HCC患者，并進(jìn)行3年隨訪，發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合MWA組1、2、3年生存率分別為85.90%、59.80%和32.60%，而單純TACE組分別為59.00%、40.40%和11.40%，TACE聯(lián)合MWA組的生存率明顯高于單純TACE組，2組3年生存率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.001)。Si等[15]對(duì)66例中晚期HCC患者行TACE聯(lián)合MWA治療，1個(gè)月后客觀緩解率達(dá)93.90%，聯(lián)合治療效果明顯。

2.2 療效分析 采用單純TACE治療HCC，腫瘤的完全壞死率很低，其原因除TACE可激活血管生長(zhǎng)因子外，還與病灶的血供有關(guān)。HCC病灶中心主要由肝動(dòng)脈供血，而周邊主要由門靜脈供血，且兩者之間有豐富的吻合支。單純TACE治療后，雖然肝動(dòng)脈血流減少，但門靜脈供血會(huì)代償性增多，且動(dòng)靜脈之間交通支開放[16]，可為病灶繼續(xù)供血使其殘存。此外，中晚期HCC多有門靜脈癌栓和轉(zhuǎn)移灶，是由于病灶最易浸潤(rùn)生長(zhǎng)的邊緣區(qū)多由門靜脈供血，當(dāng)門靜脈受侵犯時(shí)，易形成門靜脈癌栓并經(jīng)門靜脈出現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，形成主要由門靜脈供血的轉(zhuǎn)移灶。單純采用TACE治療往往無(wú)法消除門靜脈癌栓和轉(zhuǎn)移灶，而這2個(gè)高危因素又會(huì)嚴(yán)重影響預(yù)后。單純采用TACE治療，患者長(zhǎng)期受化療藥的肝毒性作用，導(dǎo)致中晚期HCC患者的肝負(fù)荷進(jìn)一步加大，而且肝動(dòng)脈長(zhǎng)期受阻還限制了血流對(duì)肝臟的供氧，可導(dǎo)致肝功能失代償。

TACE聯(lián)合MWA治療相比于單純TACE治療有較大的優(yōu)勢(shì)，現(xiàn)多采用先TACE后MWA的序貫療法。其優(yōu)勢(shì)主要有：①TACE可栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}，減少動(dòng)脈血流對(duì)MWA的熱沉效應(yīng)，使微波產(chǎn)生的熱量最大程度地積聚于病灶，從而擴(kuò)大消融范圍；②TACE引發(fā)腫瘤組織缺血和炎性反應(yīng)，致病灶及其周圍水腫，有利于MWA時(shí)熱量的傳遞和聚集，從而加快病灶壞死[17]；③MWA可直接有效破壞TACE后難以消除且主要由門靜脈供血的轉(zhuǎn)移灶和瘤周殘余病灶以及新生小血管，從而預(yù)防復(fù)發(fā)；④MWA造成的組織損傷可促使碘油在病灶內(nèi)沉積更久，而其產(chǎn)生的高熱可使病灶對(duì)化療藥更加敏感，同時(shí)可誘導(dǎo)血管通透性增加，進(jìn)而提高腫瘤中的藥物濃度[18]，故可延長(zhǎng)化療藥物對(duì)腫瘤的作用時(shí)間，且更利于病灶對(duì)化療藥物的吸收；⑤MWA還可以刺激病灶及其周圍組織免疫細(xì)胞生成增加，間接提高機(jī)體免疫力[19]而降低復(fù)發(fā)率。

3 小結(jié)與展望

介入治療中晚期HCC是目前的研究熱點(diǎn)，其方法從最初的單獨(dú)TACE到聯(lián)合射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)或索拉菲尼，再到聯(lián)合MWA或阿帕替尼。RFA治療時(shí)，電極周邊的組織碳化會(huì)作為電絕緣體增加阻抗，限制組織中的離子因高頻電流發(fā)生振動(dòng)而產(chǎn)生熱量，從而限制消融區(qū)的擴(kuò)大；MWA不依賴于電流對(duì)組織的作用而產(chǎn)熱，因此不受碳化的限制，高頻電磁波可使組織更快地加熱，靠近微波針的組織溫度很容易達(dá)到100℃，并迅速碳化[18]，從而使組織中的高溫液態(tài)水或蒸汽向外擴(kuò)散，避免熱量傳遞時(shí)受碳化組織限制，進(jìn)而擴(kuò)大消融范圍并引起更完全的腫瘤壞死。TACE聯(lián)合索拉菲尼治療HCC時(shí)，腫瘤的客觀緩解率較低，僅19.50%，患者中位生存時(shí)間也較短，僅6.5個(gè)月[20]，且對(duì)于伴門靜脈癌栓者治療效果有限；而阿帕替尼對(duì)于VEGFR-2的靶向親和力遠(yuǎn)大于索拉菲尼，在較低劑量下即可抑制VEGFR-2，以阿帕替尼和TACE聯(lián)合治療中晚期HCC，客觀緩解率可提高至63.16%，中位生存期延長(zhǎng)至11.9個(gè)月[4]，且能更有效地控制門靜脈癌栓。

目前關(guān)于TACE與MWA的間隔時(shí)間尚無(wú)固定標(biāo)準(zhǔn)。Si等[15]認(rèn)為TACE和MWA之間較長(zhǎng)的時(shí)間間隔易使栓塞的血管再通，也為側(cè)支形成提供了時(shí)間，故主張兩者同步進(jìn)行，可獲得很好療效。筆者認(rèn)為，TACE和MWA的時(shí)間間隔與患者TACE后肝功能恢復(fù)的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，也與病灶大小及數(shù)目有關(guān)，但有待臨床收集不同病例進(jìn)行更深入的研究。另外，目前阿帕替尼治療HCC仍處于Ⅲ期臨床研究階段，且關(guān)于阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期HCC的報(bào)道較少，隨訪時(shí)間也較短，有待擴(kuò)大樣本量或進(jìn)行多中心臨床研究進(jìn)一步觀察更遠(yuǎn)期的療效和有無(wú)其他不良反應(yīng)。

隨著介入治療的不斷發(fā)展，對(duì)于中晚期HCC的聯(lián)合治療模式也將逐漸優(yōu)化。尋求不良反應(yīng)小且可最大限度提高療效的方法，有利于更好地改善患者的生活質(zhì)量。