經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下射頻消融治療胃癌肝轉(zhuǎn)移療效分析

姜彬彬，張仲一，嚴(yán) 昆，楊 薇，吳 薇，李榮杰，陳敏華

(北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所超聲科 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142)

胃癌是臨床最常見的惡性腫瘤之一，每年全世界新增病例數(shù)約95萬例，死亡數(shù)約70萬例[1]。胃癌肝轉(zhuǎn)移是胃癌的晚期階段，也是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一，術(shù)后5年生存率為14%～30%[2-4]，低于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移術(shù)后5年生存率(21%～58%)[5-6]；且多數(shù)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者就診時(shí)已伴有肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移、腹膜種植轉(zhuǎn)移及肝外轉(zhuǎn)移，手術(shù)切除率較低。射頻消融(radiofrequency ablation， RFA)具有安全性高，創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少、可重復(fù)治療等優(yōu)勢[7-8]。本研究探討RFA療效及預(yù)后因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2000年1月—2016年7月于我院接受經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下RFA治療的61例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者臨床資料，其中男50例，女5例，年齡27～78歲，平均(61.0±11.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①常規(guī)超聲或CEUS可見肝轉(zhuǎn)移灶；②肝內(nèi)腫瘤未侵及鄰近臟器；③腫瘤數(shù)目≤6個(gè)；④最大腫瘤最大徑≤7 cm(5～7 cm為姑息治療)；⑤原發(fā)胃癌病變均經(jīng)手術(shù)切除；⑥實(shí)驗(yàn)室檢查血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L，且凝血酶原時(shí)間活度≥50%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①轉(zhuǎn)移灶彌漫多發(fā)；②合并肝內(nèi)外血管、膽管癌栓，腫瘤侵犯周圍臟器；③不可糾正的凝血功能障礙；④急性感染狀態(tài)，尤其是膽系感染；⑤心、肺、肝、腎等重要臟器功能衰竭。其中6例失訪，最終55例納入研究。所有胃癌原發(fā)病灶均經(jīng)病理證實(shí)為腺癌。肝內(nèi)病灶經(jīng)病理或臨床診斷為轉(zhuǎn)移癌；其中同時(shí)性轉(zhuǎn)移5例，異時(shí)性轉(zhuǎn)移50例。26例RFA前伴有肝外器官轉(zhuǎn)移，包括肺、骨、腦等。31例RFA后接受全身化療。

1.2 儀器與方法 采用RITA 1500、Tyco Cool-tip或Olympus Celon POWER消融系統(tǒng)，超聲引導(dǎo)設(shè)備為Aloka α-10或GE Logiq E9超聲診斷儀，凸陣探頭，頻率3.5～4.0 MHz。所有RFA治療均由具有5年以上操作經(jīng)驗(yàn)的2名醫(yī)師共同完成。超聲引導(dǎo)下將射頻電極刺達(dá)腫瘤部位，根據(jù)設(shè)定程序及方案消融腫瘤，確定消融范圍完全覆蓋腫瘤，并超出癌周至少0.5 cm。治療過程中監(jiān)測患者生命體征。治療結(jié)束后，采用針道消融模式退出射頻電極。

1.3 療效評(píng)價(jià)及隨訪 RFA治療后門診隨訪觀察，隨訪截至?xí)r間為2016年12月31日，共隨訪1～81個(gè)月，平均(21.76±17.48)個(gè)月。RFA治療后1個(gè)月內(nèi)行增強(qiáng)CT/MRI或CEUS評(píng)價(jià)療效，此后2年每隔3個(gè)月、2年后每隔6個(gè)月行CEUS或增強(qiáng)CT/MR檢查評(píng)價(jià)療效，并復(fù)查腫瘤標(biāo)記物等實(shí)驗(yàn)室檢查。

療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤早期滅活，消融區(qū)完全覆蓋原腫瘤部位且動(dòng)脈期無強(qiáng)化(圖1)；腫瘤病灶殘留，RFA治療后1個(gè)月動(dòng)脈期消融區(qū)域內(nèi)或周圍仍有異常強(qiáng)化病灶；腫瘤局部復(fù)發(fā)，腫瘤早期滅活后于消融區(qū)域周圍或與消融區(qū)域相連處出現(xiàn)新發(fā)異常強(qiáng)化或廓清病灶(圖2)；肝內(nèi)新生病灶，消融區(qū)以外區(qū)域新發(fā)異常強(qiáng)化灶。嚴(yán)重并發(fā)癥指可能危及患者生命、需住院治療或延長住院時(shí)間的并發(fā)癥。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。以Kaplan-Meier法計(jì)算患者總體生存率，采用Log-rank檢驗(yàn)行單因素分析，Cox風(fēng)險(xiǎn)模型行多因素分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

55例共計(jì)102個(gè)病灶，最大徑1.2～7.0 cm，平均(3.26±1.48)cm。50例病灶最大徑<5 cm，共97個(gè)病灶；5例病灶最大徑5～7 cm，共5個(gè)病灶。55例共接受72例次RFA治療，RFA治療后1個(gè)月腫瘤總體早期滅活率94.12%(96/102)，腫瘤局部復(fù)發(fā)率15.69%(16/102)，復(fù)發(fā)時(shí)間3～36個(gè)月，平均(9.75±9.57)個(gè)月。RFA治療后肝內(nèi)新生轉(zhuǎn)移灶發(fā)生率52.73%(29/55)，新生病灶發(fā)生時(shí)間1～33個(gè)月，平均(9.17±8.28)個(gè)月?；颊呱嫫?～81個(gè)月，平均(21.76±17.48)個(gè)月?；颊?、2、3、5年總體生存率分別為70.45%、42.90%、20.32%及10.16%。

圖1 患者男，52歲，胃癌3年 A.增強(qiáng)CT示肝轉(zhuǎn)移灶位于S4段，考慮胃癌肝轉(zhuǎn)移； B.RFA治療后1個(gè)月，復(fù)查增強(qiáng)CT示S4段肝轉(zhuǎn)移灶完全滅活，無強(qiáng)化 圖2 患者男，58歲，胃癌2年 A.增強(qiáng)CT示肝轉(zhuǎn)移灶位于S8段，考慮胃癌肝轉(zhuǎn)移； B.RFA治療后6個(gè)月，復(fù)查增強(qiáng)MRI示S8段肝轉(zhuǎn)移灶殘留，可見消融灶周圍強(qiáng)化

指標(biāo)患者數(shù)(例)總體生存率(%)1年2年3年5年χ2值P值性別0.1140.736 男5071.5043.0920.288.69 女560.0040.0020.0020.00年齡5.9400.015 ≤60歲2452.9429.129.710 >60歲3183.7553.5028.8116.46腫瘤最大徑0.4690.493 ≤3cm3176.6649.1122.3211.16 >3cm2462.5035.7117.868.93腫瘤數(shù)目6.3990.011 單發(fā)2377.2756.6734.0027.20 多發(fā)3265.5033.0911.030轉(zhuǎn)移時(shí)間0.0140.907 同時(shí)性560.0060.0020.00- 異時(shí)性5071.4640.7220.3610.18肝外轉(zhuǎn)移4.9470.026 否2979.4554.8429.9119.94 是2663.3333.5312.570肝內(nèi)分布2.7450.098 單葉2277.2751.5228.6221.46 雙葉3365.5036.6314.653.66病理分化程度1.6840.194 低分化1573.3329.6300 中高分化4069.3648.4327.2413.62RFA后化療4.6360.031 是3186.9855.9624.4812.24 否2449.1124.5516.378.18早期滅活率0.0850.770 是4970.9144.2818.239.12 否666.6733.3333.33-局部復(fù)發(fā)或新生1.1290.288 有3669.4444.4426.6713.33 無1972.9836.4900

注：“-”為截止隨訪時(shí)間患者仍存活

表2 影響胃癌肝轉(zhuǎn)移患者RFA治療后預(yù)后的多因素分析

患者性別、年齡、肝轉(zhuǎn)移時(shí)間、是否伴有肝外轉(zhuǎn)移、腫瘤數(shù)目、最大徑、肝內(nèi)分布及RFA后1個(gè)月腫瘤滅活情況與患者生存率的單因素分析結(jié)果見表1。單因素分析顯示，年齡(P=0.015)、腫瘤數(shù)目(P=0.011)、RFA前是否有肝外轉(zhuǎn)移(P=0.026)、RFA后是否化療(P=0.031)是影響患者生存率的重要因素(圖3～6)。多因素Cox分析顯示，年齡(P=0.033)、腫瘤數(shù)目(P=0.004)及RFA后是否化療(P=0.001)是影響預(yù)后的獨(dú)立因素(表2)。

截至隨訪日期，10例存活，45例死亡。隨訪期間未發(fā)生RAF治療相關(guān)性死亡。RFA治療后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為1.82%(1/55)，1例肝門部轉(zhuǎn)移癌RFA后肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，患者出現(xiàn)黃疸，經(jīng)皮膽管穿刺置管引流治療后好轉(zhuǎn)。

3 討論

胃癌所致死亡率在男性癌癥中占第3位，女性占第5位，多數(shù)患者被檢出時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[9]。發(fā)生肝轉(zhuǎn)移占5～14%[10]，另有37%的患者在胃癌切除術(shù)后發(fā)生肝轉(zhuǎn)移[11]，胃癌肝轉(zhuǎn)移是患者死亡的重要原因之一。

2016年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)指南指出，化療是晚期胃癌的首選治療方案[12]，但研究[13]發(fā)現(xiàn)胃癌肝轉(zhuǎn)移單獨(dú)化療并未明顯提高患者長期生存率。研究[14-15]報(bào)道，無論對(duì)于原發(fā)性肝癌還是肝轉(zhuǎn)移癌，RFA均為一種安全、有效的治療方式。RFA用于治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的研究多見，Kwan等[16-18]采用RFA治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移，患者3年生存率40%～65%，5年生存率22%，總體生存時(shí)間37個(gè)月。聶勇等[19-20]分別采用RFA(RFA組)與手術(shù)治療(手術(shù)組)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，發(fā)現(xiàn)2組患者生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Lee等[8]發(fā)現(xiàn)患者接受手術(shù)治療較RFA有更長生存期，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提出胃癌肝轉(zhuǎn)移患者在不適合手術(shù)治療時(shí)，RFA是一種可選擇的治療方式。有研究[21-24]報(bào)道，胃癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)RFA治療后3、5年生存率分別為5%～40%和0～16%。本組患者1、2、3、5年生存率70.45%、42.90%、20.32%、10.16%，與上述研究[21-24]結(jié)果相近。

圖3 不同年齡患者生存時(shí)間與生存率的關(guān)系 ≤60歲、>60歲胃癌肝轉(zhuǎn)移患者RFA治療后1、2、3、5年的生存率分別為52.94%、29.12%、9.71%、0和83.75%、53.50%、28.81%、16.46%(P=0.015) 圖4 不同腫瘤數(shù)目患者生存時(shí)間與生存率的關(guān)系 單發(fā)與多發(fā)胃癌肝轉(zhuǎn)移患者RFA治療后1、2、3、5年生存率分別為77.27%、56.67%、34.00%、27.20%和65.50%、33.09%、11.03%、0(P=0.011) 圖5 RFA后是否化療患者生存時(shí)間與生存率的關(guān)系 RFA后化療與不化療的胃癌肝轉(zhuǎn)移患者1、2、3、5年總體生存率分別為86.98%、55.96%、24.48%、12.24%和49.11%、24.55%、16.37%、8.18%(P=0.031) 圖6 RFA前是否有肝外轉(zhuǎn)移患者生存時(shí)間與生存率的關(guān)系 RFA治療前有肝外轉(zhuǎn)移與無肝外轉(zhuǎn)移患者1、2、3、5年總體生存率分別為63.33%、33.53%、12.67%、0和79.45%、54.84%、29.91%、19.94%(P=0.026)

既往研究[25-27]報(bào)道，腫瘤數(shù)目、大小、位置、RFA前有無肝外轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的重要因素。本研究發(fā)現(xiàn)年齡是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，年齡>60歲患者生存期更長，可能與年輕患者胃癌惡性程度高有關(guān)[28]。Chen等[21]認(rèn)為胃癌單發(fā)轉(zhuǎn)移比多發(fā)轉(zhuǎn)移患者有更長生存期。本研究發(fā)現(xiàn)肝多發(fā)轉(zhuǎn)移、RFA前肝外轉(zhuǎn)移的患者生存率相對(duì)較低，可能與腫瘤數(shù)目多，播散范圍廣有關(guān)。腫瘤單發(fā)、最大徑相對(duì)較小時(shí)可通過一次布針完成消融治療；數(shù)量較多、最大徑較大則需多次治療或多次重疊布針治療，才能達(dá)到毀損腫瘤的效果，預(yù)后相對(duì)較差[29]。既往研究[30-32]認(rèn)為，RFA聯(lián)合其他治療效果優(yōu)于單獨(dú)RFA治療，可針對(duì)殘留病灶進(jìn)一步治療，減少復(fù)發(fā)，同時(shí)阻止病情惡化，提高長期生存率[33-34]。本組RFA術(shù)后聯(lián)合化療者1、2、3、5年生存率明顯高于單獨(dú)RFA治療。

RFA常見并發(fā)癥有出血、感染、胃腸穿孔、膽系并發(fā)癥等[35-36]，發(fā)生率較低。Kim等[37]采用RFA治療7例胃癌肝轉(zhuǎn)移患者，其中1例出現(xiàn)肝膿腫并發(fā)癥。RFA術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于手術(shù)治療[38]。本組嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率1.82%(1/55)，未發(fā)生RAF治療相關(guān)性死亡。

本研究的局限性：①為回顧性研究，且樣本量較??；②隨訪時(shí)間較長，新的化療方案有改善患者預(yù)后的潛在可能。

綜上所述，RFA具有早期滅活率高、并發(fā)癥少及安全性高等優(yōu)勢，患者年齡、腫瘤數(shù)目及RFA后是否化療是影響預(yù)后的獨(dú)立因素。

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