CalliSpheres載藥微球經動脈導管化療栓塞治療肝癌患者的有效性及安全性分析

曹國洪，王 凱，李佳琪，葉圣利，陳衛(wèi)飛，王文晶，胡文超

[樹蘭(杭州)醫(yī)院放射科，浙江 杭州 310000]

肝癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，包括原發(fā)性肝癌(肝細胞癌、膽管細胞癌及混合型肝癌)和繼發(fā)性肝癌。我國每年肝癌新發(fā)病例約39萬，發(fā)病率居腫瘤的第5位，死亡居第2位[1]。近年來，經導管動脈化療栓塞術(transarterial chemoembolization, TACE)已經成為中期不可切除肝癌的主要治療方法[2-3]。傳統TACE(conventional TACE, cTACE)由于載體碘油與化療藥混合乳劑穩(wěn)定性差，化療藥容易分離并擴散到患者外周循環(huán)系統中，導致藥物局部釋放的不可控制性，進而加重化療藥物的全身不良反應[4]。而載藥微球TACE (drug eluting beads TACE, DEB-TACE)因載藥微球具有可以負載化療藥物并持續(xù)緩慢釋放這個優(yōu)點，不僅可長時間維持化療藥物的局部濃度，達到更高的客觀反應率，而且降低了藥物不良反應的發(fā)生率，使患者獲益更多。目前針對CalliSpheres?DEB-TACE治療肝癌患者的療效和安全性的研究較少見。本研究旨在評估CalliSpheres?DEB-TACE治療肝癌患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 連續(xù)收集2016年5月—9月在我院放射科就診的肝癌患者20例，男18例，女2例，年齡18～80歲，平均(59.2±13.6)歲。其中肝細胞癌13例、膽管細胞癌患者3例、轉移癌患者4例。腫瘤最大結節(jié)直徑(6.13±4.76)cm。納入標準：①參考美國肝病研究協會診斷標準，經臨床、影像學和病理確診為肝癌；②根據患者意愿和臨床需要準備接受DEB-TACE治療。排除標準：①合并嚴重肝功能或腎功能異常；②難以正常隨訪。本研究經我院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書?；颊叩囊话阗Y料見表1。

1.2 治療方法

1.2.1 CalliSpheres?微球加載化療藥物 本研究均采用100～300 μm的CalliSpheres?可載藥微球。原發(fā)性肝癌均加載表柔比星50～100 mg，轉移性肝癌均加載伊立替康100 mg。

1.2.2 微球栓塞治療 ①肝動脈造影：采用Seldinger法經皮股動脈穿刺，置入5F動脈鞘，經鞘置入5F動脈導管插管至腹腔動脈造影，評價肝腫瘤的動脈血供情況，再使用3F微導管逐支超選至腫瘤所有的供血動脈；②動脈栓塞：以1 ml/min的速度緩慢注入混有對比劑的微球混懸液，待對比劑流速緩慢時停止栓塞；③再次造影：待5 min后繼續(xù)造影，如發(fā)現仍有腫瘤染色，則繼續(xù)步驟2，直至造影顯示腫瘤染色全部消失；④拔出導管及導管鞘，穿刺點壓迫止血加壓包扎并制動24 h。

表1 患者的一般資料[例(%)]

注：*：為原發(fā)性肝癌患者的分級；#：共24例次接受加載化療藥物治療

1.3 術后處理 常規(guī)給予還原性谷胱甘肽每日1.2 g，處理1周；惡心、嘔吐患者予以格拉司瓊3 mg或托烷司瓊5 mg靜脈推注治療，并同時鎮(zhèn)痛、通便以及對癥補液支持治療。

1.4 信息采集及評估 術前及術后記錄患者臨床、病理信息，記錄術前、術后1周和術后1～3個月患者的白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、谷氨酸氨基轉移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平。術后1～3個月采用改良實體瘤療效評價標準4.0版評估DEB-TACE臨床療效，療效分為完全緩解(complete remission, CR)、部分緩解(partial remission, PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)和疾病進展(progressive disease, PD)，總有效率(overall response rate, ORR)為CR+PR/總例數×100%。采用美國國立癌癥研究所制定的常見不良反應事件評價標準評估肝功能異常情況及患者術中、術后常見不良反應(包括疼痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐)。無復發(fā)生存 (relapse free survival, RFS)期指手術后至疾病復發(fā)或最后隨訪的時間間隔；總體生存(overall survival, OS)期指手術后至死亡或最后隨訪的時間間隔。

1.5 統計學分析 采用SPSS 21.0統計分析軟件。連續(xù)變量采用±s表示，分類變量采用百分比表示。不同治療次數的CR率比較及不同治療時間點的肝功能分級比較采用χ2檢驗。繪制Kaplan-Meier(K-M)曲線分析患者的OS和RFS。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

20例肝癌患者共38個癌結節(jié)。隨訪時間為56～212天，中位隨訪時間157.5天，最后隨訪日期為2016年12月。每次隨訪時間一般為DEB-TACE治療后30～45天。對于DEB-TACE治療后未達到CR的病例或病灶，分別采用手術或移植、cTACE、靶向藥物及化學藥物治療，其中1例PD患者放棄治療，采用鎮(zhèn)痛對癥支持治療。

2.1 DEB-TACE治療有效率 20例患者中，8例達到CR(8/20，40.00%)、8例達PR(8/20，40.00%)、3例達SD(3/20，15.00%)、1例達PD(1/20，5.00%)，總體ORR為80.00%(16/20)。38個肝癌結節(jié)中，19個達CR(19/38，50.00%)，12個達PR(12/38，31.58%)，6個達SD(6/38，15.79%)，1個達PD(1/38，2.63%)，總體ORR為81.58%(31/38)。12個達PR腫瘤結節(jié)的總體腫瘤壞死率為(62.50±20.10)%，其中4個結節(jié)腫瘤壞死率>80%、5個結節(jié)腫瘤壞死率50%～80%、3個結節(jié)腫瘤壞死率<50%。

本組4例連續(xù)采用2次DEB-TACE治療，16例僅采用1次DEB-TACE治療。經過DEB-TACE連續(xù)治療2次患者腫瘤總體(4/4，100%)和單個結節(jié)(8/8，100%)的CR均比僅1次DEB-TACE治療患者的腫瘤總體(4/16，25.00%)和單個結節(jié)(11/30，36.67%)的CR更高(腫瘤總體：χ2=7.500，P=0.006；單個結節(jié)：χ2=10.133，P=0.001)。

患者經DEB-TACE治療后的病理檢查示微球分布在大部分血管內(圖1A)，其中一些病灶獲得完全緩解，所有腫瘤細胞基本死亡(圖1B)；一些病灶僅獲得部分緩解，仍有腫瘤細胞殘存，壞死率較低(圖1C)，一些病灶獲得部分緩解，少量腫瘤細胞殘留，壞死率高(圖1D)。

患者經DEB-TACE治療前后的MRI示，治療后右肝區(qū)的腫瘤相比治療前均達到了完全壞死(圖2A、2B)，而DSA影像檢查結果顯示栓塞后的腫瘤血管相比栓塞前均達到完全栓塞(圖2C、2D)。術中采用C臂CT評估栓塞程度及均勻度(圖2E)。

2.2 DEB-TACE治療后RFS和OS的K-M分析 DEB-TACE治療后，患者的半年RFS率為85.00%，半年OS率為95.00%(圖3)。

2.3 DEB-TACE治療前后肝功能的比較 與治療前比較，治療后1周患者ALT(P=0.005)、AST(P=0.008)明顯上升，治療后1～3個月均恢復至治療前水平(P=0.366、0.705)；與治療前比較，治療后1周ALB、TBIL(P=0.932、0.096)及治療后1～3個月(P=0.470、1.000)差異無統計學意義。

2.4 DEB-TACE治療后的不良反應 術中及術后24 h內，出現輕至中度疼痛18例次，低至中度發(fā)熱3例次，惡心、嘔吐5例次。術后24 h至出院時間內，出現輕至中度疼痛8例次，低至高度發(fā)熱18例次，惡心、嘔吐僅有1例。

圖1 DEB-TACE治療后病理圖 A.病理圖示微球分布在大部分血管內(HE，×4)； B.完全緩解病灶中腫瘤細胞基本死亡(HE，×10)； C.部分緩解病灶中仍有腫瘤細胞殘存，壞死率較低(HE，×10)； D.部分緩解病灶中有少量腫瘤細胞殘留，壞死率高(HE，×20)

圖2患者男，59歲 A.DEB-TACE治療前MRI； B.DEB-TACE治療后MRI，右肝區(qū)的腫瘤均達到完全壞死； C.DEB-TACE治療前DSA圖； D.DEB-TACE治療后DSA示栓塞后的腫瘤血管均達完全栓塞； E.術中采用C臂CT評估栓塞程度及均勻度

圖3 DEB-TACE治療后RFS和OS的K-M分析曲線

3 討論

本研究發(fā)現：①經CalliSpheres?DEB-TACE治療后，患者ORR可達80.00%，其中CR率達40.00%，而針對單個腫瘤結節(jié)的ORR可達81.58%，其中CR率為50.00%，提示DEB-TACE具有較好的臨床療效；②經DEB-TACE連續(xù)治療2次患者腫瘤總體和單個結節(jié)相對于單次DEB-TACE治療均可實現更高的CR；③DEB-TACE術后疼痛、發(fā)熱、惡心、嘔吐等不良反應輕微，患者耐受性好。本研究13例患者DEB-TACE前曾接cTACE (n=2)、手術(n=5)、射頻消融(n=4)或全身化療(n=2)，但DEB-TACE前均明確復發(fā)，因此僅對復發(fā)灶進行療效評價。

目前手術切除仍是治療肝癌的首選方法，目前對于不能手術切除的中期肝癌患者推薦行TACE治療。對于DEB-TACE治療后未達CR的病例或病灶，筆者結合患者的病情、經濟情況及意愿，分別采用手術或移植、cTACE、靶向藥物及化學藥物治療，其中1例PD患者放棄治療，采用鎮(zhèn)痛對癥支持治療。由于本研究樣本量較小，因此未進一步對其余治療方法進行分析。

一項采用QuadraSphere 微球DEB-TACE治療BCLC A 級肝癌患者的研究[5]顯示，患者ORR為63.0%；另有研究[6]采用索拉菲尼聯合DEB-TACE 治療中期肝癌患者，治療后的ORR為55.9%，均低于本研究的ORR(80%)，原因可能為：①本研究樣本量較少，單個病例較好的治療效果可能導致整體較高的ORR；②對本組患者均行逐支超選腫瘤供血動脈，并于術中采用C臂CT評估栓塞程度及均勻度，盡可能做到真正去血管化。

一項研究[7]表明，DEB-TACE可以作為擬行肝移植手術早期肝癌患者的一種橋梁術式，使其滿足行肝移植手術的米蘭標準。研究[8]表明，DEB-TACE可以作為肝癌切除手術前的準備術式，使不能手術切除的巨大腫瘤縮小到可以手術切除的標準；以上研究[7-8]與本研究連續(xù)2次DEB-TACE治療可以使患者達到更高的CR類似。從存活的區(qū)域分析主要原因可能為異位血供以及門靜脈癌栓導致的動門靜脈瘺患者需要二次補充栓塞。

既往研究[9]顯示，DEB-TACE不良反應發(fā)生率低于cTACE治療。另一項研究[10]顯示，使用cTACE治療后對90%以上患者會出現栓塞綜合征，但使用DEB-TACE治療的患者均出現了較好的耐受性。此外，有研究[11]顯示，與cTACE治療相比，DEB-TACE治療并未加重患者的肝臟毒性，另有研究[12]顯示，患者的阿霉素相關不良反應發(fā)生率顯著降低。以上均表明肝癌患者對DEB-TACE治療具有較好的耐受性。本研究發(fā)現經CalliSpheres?DEB-TACE治療后，患者肝功能部分指標雖然1周內有所提高，但是1～3個月后恢復到治療前水平?；颊咧饕涣挤磻獮榘l(fā)熱(主要為低中熱)和疼痛(輕至中度疼痛)、胸悶，少部分患者出現惡心、嘔吐。

本研究的局限性：①為單中心設計且樣本量較小，可能導致統計學效能較低；②DEB-TACE治療前，13例患者接受cTACE、手術、射頻消融或全身化療，因此對DEB-TACE術前未接受任何治療的肝癌患者的有效性及安全性還需進一步評估。

總之，CalliSpheres?DEB-TACE治療肝癌可達到較高的臨床緩解率，且不良反應少、無嚴重并發(fā)癥，有較好的安全性，是治療肝癌的有效方法。

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