降鈣素原在成人膿毒癥中的研究進(jìn)展

胥 騰， 黃海輝

作者單位： 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委抗生素臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200040。

降鈣素原（procalcitonin，PCT）是降鈣素的無(wú)活性前體。正常情況下，PCT 血漿水平很低（＜0.1 ng/mL）；當(dāng)病原微生物感染后，血漿PCT 水平明顯升高，膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性感染性休克時(shí)常高于2 ng/mL，有時(shí)甚至可達(dá)100 ng/mL以上[1]，但創(chuàng)傷、燒傷、休克、手術(shù)及多器官功能障礙綜合征等非感染因素亦可致PCT升高[2]。

膿毒癥為機(jī)體對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)所致危及生命的器官功能障礙，是臨床醫(yī)師面臨的巨大挑戰(zhàn)[3]。每年全球新發(fā)膿毒癥病例3 150萬(wàn)人次，死亡病例高達(dá)530萬(wàn)[4]。2016年拯救嚴(yán)重膿毒癥運(yùn)動(dòng)（Surviving Sepsis Campaign，SSC）指南推薦，一旦確診膿毒癥或者感染性休克后需盡快啟動(dòng)靜脈抗菌藥物治療，并監(jiān)測(cè)PCT水平以縮短膿毒癥患者使用抗菌藥物的時(shí)間；同時(shí)對(duì)于最初疑似膿毒癥，但隨后感染證據(jù)不足的患者，監(jiān)測(cè)PCT有助于停用抗感染經(jīng)驗(yàn)治療[3]。

在PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)中按如下檢索語(yǔ)句：["Sepsis/diagnosis"(Mesh) OR "Sepsis/drug therapy"(Mesh)OR "Sepsis/therapeutic use"(Mesh) OR "systemic inflammatory response syndrome"(TIAB) OR"SIRS"(TIAB)] AND "calcitonin"(Mesh) AND["2013/06/01"( PDAT ) ："2018/05/31"( PDAT )] 搜集了近5年的相關(guān)研究文獻(xiàn)，本文對(duì)PCT在成人膿毒癥中的研究進(jìn)展做一綜述。

1 PCT在膿毒癥早期診斷中的研究

雖然迄今為止膿毒癥暫無(wú)廣泛認(rèn)可的診斷試驗(yàn)“金標(biāo)準(zhǔn)”，但PCT在該領(lǐng)域的應(yīng)用依然是研究熱點(diǎn)之一。當(dāng)前研究主要集中在評(píng)價(jià)PCT與C反應(yīng)蛋白（C-reaction protein，CRP）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）等傳統(tǒng)標(biāo)志物或可溶性白細(xì)胞分化抗原14 亞型（sCD14-ST，Presepsin）、脂多糖結(jié)合蛋白等新型分子標(biāo)志物單用或者聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的診斷效能，或聯(lián)合序貫器官衰竭評(píng)分（SOFA）的診斷效能，以及在不同原發(fā)疾病患者中PCT對(duì)膿毒癥的診斷價(jià)值。

多項(xiàng)研究顯示PCT較CRP、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、IL-6等傳統(tǒng)標(biāo)志物對(duì)于膿毒癥更具診斷價(jià)值[5-6]。一項(xiàng)薈萃分析納入了2014－2016年86項(xiàng)研究，10 432例經(jīng)美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)和危重病醫(yī)學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)確診膿毒癥或非感染性疾病所致全身炎癥反應(yīng)綜合征 （systemic inflammatory response syndrome，SIRS）患者，結(jié)果顯示PCT檢驗(yàn)效能（受試者工作特征曲線下面積，AUC）為0.85，總靈敏度為0.79，總特異度為0.78，優(yōu)于傳統(tǒng)標(biāo)志物CRP（AUC=0.77）和IL-6（AUC=0.79）[7]。PCT與新型標(biāo)志物對(duì)膿毒癥診斷效能高低的研究結(jié)果并不一致。Behnes 等[8]對(duì)116例ICU擬診為膿毒癥或感染性休克的患者進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果顯示住院第1天PCT與presepsin對(duì)感染性休克的診斷效能相仿（AUC分別為0.83和0.80），但第3天時(shí)presepsin（AUC=0.84）對(duì)膿毒癥的檢驗(yàn)效能顯著優(yōu)于PCT（AUC=0.64）。Brodska等[9]報(bào)道presepsin （AUC=0.674）對(duì)膿毒癥和非感染SIRS的鑒別能力遜于 PCT （AUC=0.791）。Wu等[10]對(duì)3 470例膿毒癥患者的薈萃分析顯示，PCT和presepsin的檢驗(yàn)效能相仿，但在ICU患者膿毒癥診斷中，PCT特異度較presepsin高（0.75對(duì) 0.58），而靈敏度低于presepsin （0.75 對(duì)0.88）。

PCT與其他新型分子標(biāo)志物聯(lián)合是提高膿毒癥早期診斷效能的方法之一[11-13]。腎上腺髓質(zhì)素前體中段肽（MR-proADM）是膿毒癥早期高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)以及向膿毒癥休克進(jìn)展過(guò)程中的重要分子。Spoto等[11]的研究共納入109例擬診膿毒癥患者，同時(shí)檢測(cè)PCT和MR-proADM水平，結(jié)果顯示MR-proADM和PCT單用的診斷效能（AUC）分別為0.82和0.88，聯(lián)合應(yīng)用時(shí)兩指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果均陽(yáng)性（MR-proADM＞1.5 nmol/L、PCT＞0.5 ng/ mL）的人群患膿毒癥概率高達(dá)98.8%，即驗(yàn)后概率（posttest probability）可高達(dá)0.99。

PCT亦可與SOFA評(píng)分聯(lián)合。Spoto等[11]在一項(xiàng)雙盲隊(duì)列研究中按Sepsis 3.0標(biāo)準(zhǔn)納入膿毒癥患者109例及非感染SIRS患者50例，結(jié)果表明以PCT＞0.5 ng/mL為界值時(shí)靈敏度為0.55，特異度為0.98，驗(yàn)后概率為0.93；而當(dāng)PCT＞0.5 ng/mL與SOFA評(píng)分聯(lián)合應(yīng)用作診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，驗(yàn)后概率可提升至0.98。Yang等[12]對(duì)300例ICU患者的單中心前瞻性研究結(jié)果顯示，PCT單用診斷膿毒癥的AUC僅為0.71，而當(dāng)PCT與CRP及SOFA評(píng)分組成一個(gè)新的評(píng)分系統(tǒng)后，其AUC可達(dá)到0.79 （P＜0.001）。

在不同原發(fā)疾病患者群中PCT診斷膿毒癥的價(jià)值也是目前研究熱點(diǎn)。Cabral等[14]對(duì)150例總燒傷面積大于15%的病例進(jìn)行了回顧性研究，按是否繼發(fā)膿毒癥分為2組，結(jié)果顯示PCT診斷臨界值（Cutoff）取0.5 ng/mL時(shí)診斷靈敏度最高（0.71），但特異度最低（0.62）；取1.5 ng/mL時(shí)可提高特異度（0.83），但靈敏度較低（0.43）。然而，在腫瘤患者中的研究結(jié)果提示PCT對(duì)膿毒癥的檢驗(yàn)效能顯著低于普通患者。一項(xiàng)單中心前瞻性病例對(duì)照研究入組了114例腫瘤發(fā)熱患者，分別在發(fā)熱當(dāng)天、第4～7天檢測(cè)PCT水平。結(jié)果顯示PCT診斷腫瘤發(fā)熱患者血流感染的AUC為0.71，取臨界值為1.9 ng/mL時(shí)靈敏度為0.67，特異度為0.72，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為0.43，陰性預(yù)測(cè)值為0.88；取臨界值為6.0 ng/mL時(shí)陽(yáng)性預(yù)測(cè)值最高（0.48）；取臨界值為0.5 ng/mL時(shí)陰性預(yù)測(cè)值最高（0.93）[15]。另外，Aziz等[16]一項(xiàng)包含86例腫瘤患者（膿毒癥22例，非感染SIRS 64例）的前瞻性病例對(duì)照研究顯示，PCT診斷膿毒癥的AUC僅為0.64：取0.8 ng/mL為臨界值時(shí)，靈敏度僅為0.64，特異度為0.77；降低臨界值至0.5 ng/mL時(shí)，靈敏度仍為0.64，特異度降至0.69。他們認(rèn)為其原因可能與腫瘤患者中PCT的影響因素較多，例如繼發(fā)中性粒細(xì)胞減少患者PCT基線水平可能低于常人，而腫瘤進(jìn)展轉(zhuǎn)移時(shí)PCT基線水平又可能高于正常，這些異質(zhì)性使得PCT作為生物標(biāo)志物在腫瘤患者中的診斷效能低于普通患者。

2 PCT在膿毒癥抗感染治療中作用

2.1 啟動(dòng)抗菌藥物治療

多數(shù)研究報(bào)道PCT用于診斷膿毒癥的靈敏度和特異度均不超過(guò)0.85，因此當(dāng)前指南并不推薦以PCT值決定是否啟動(dòng)抗菌藥物治療。但有研究者提出動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT可使抗菌藥物處方的制定更加可靠。Trasy等[17]在一項(xiàng)前瞻性觀察性巢式病例研究中發(fā)現(xiàn)經(jīng)培養(yǎng)確診細(xì)菌感染的患者其PCT值在入院24 h內(nèi)較初次檢測(cè)值明顯增高，升高幅度約為非感染患者的2倍。如以24 h內(nèi)PCT值較初始水平升高88%作為診斷膿毒癥的臨界值，其靈敏度為0.75，特異度為0.79，多元回歸分析亦顯示該界值可以作為預(yù)測(cè)感染的獨(dú)立因素。Najafi等[18]對(duì)60例臨床懷疑感染而入住ICU的患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照研究，其中PCT指導(dǎo)治療組的患者如入院初測(cè)PCT＜2 ng/mL時(shí)不予初始抗生素治療，但對(duì)其中PCT＜0.25 ng/mL者每12小時(shí)監(jiān)測(cè)PCT，0.25 ng/mL＜PCT＜2 ng/mL者每4～6小時(shí)監(jiān)測(cè)PCT，直至血培養(yǎng)結(jié)果陰性排除膿毒癥，若動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)期間發(fā)現(xiàn)PCT＞2 ng/ mL則立即開(kāi)始使用抗生素；對(duì)照組則按常規(guī)進(jìn)行治療。研究結(jié)果示PCT指導(dǎo)治療組與對(duì)照組相比，總抗生素暴露時(shí)間（128 d對(duì) 320 d，P=0.003）和平均ICU住院天數(shù)（4 d 對(duì) 6 d，P=0.01）顯著減少，但兩組28 d死亡率并無(wú)顯著差異。

2.2 經(jīng)驗(yàn)治療的早期療效判斷

2012年國(guó)內(nèi)PCT應(yīng)用專家共識(shí)中提到“PCT在治療開(kāi)始的72 h內(nèi)每天較前一天下降30%以上，認(rèn)為治療有效，可繼續(xù)使用原抗菌藥物方案”。Trasy等[19]對(duì)膿毒癥患者早期PCT動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了前瞻性研究，檢測(cè)患者在抗菌藥物治療前（t0）和治療后第1天內(nèi)每8小時(shí)（t8、t16、t24）及治療后第2～6天（d2～d6）內(nèi)每天的PCT水平。研究發(fā)現(xiàn)若以PCTt16較t0降低69.2%為臨界值預(yù)測(cè)療效的靈敏度為0.66，特異度為0.85；若以PCTt24較t0水平降低73.5%為臨界值，靈敏度為0.80，特異度為0.88。

2.3 抗感染療程

充足療程的抗菌藥物治療是提高膿毒癥治愈率的重要保證之一，但療程過(guò)長(zhǎng)會(huì)增加患者發(fā)生各種不良反應(yīng)的危險(xiǎn)，并導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用增加，因此正確掌握停藥時(shí)機(jī)亦至關(guān)重要。已有較多隨機(jī)對(duì)照研究提示PCT可用于指導(dǎo)抗菌藥物療程的選擇。Liu等[20]將97例膿毒癥患者分成PCT指導(dǎo)的抗菌藥物治療組（PCT復(fù)測(cè)值較峰濃度降低90%或以上，或絕對(duì)值＜0.25 ng/mL時(shí)停止用藥）和常規(guī)治療對(duì)照組，結(jié)果PCT指導(dǎo)組抗菌藥物療程（7.74±0.61）d較對(duì)照組（10.22±0.78）d為短，ICU停留時(shí)間和總住院時(shí)間亦短于對(duì)照組，而兩組患者在急性生理與慢性健康（APACHE II）評(píng)分、起病30 d內(nèi)感染復(fù)發(fā)率及病死率上并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Lavrentieva等[21]發(fā)現(xiàn)PCT指導(dǎo)治療可以減少燒傷并發(fā)膿毒癥患者的抗生素暴露量而臨床結(jié)局不變。2016年荷蘭一項(xiàng)多中心雙盲試驗(yàn)納入18所醫(yī)院1 575例患者，PCT指導(dǎo)組不僅抗菌藥物療程較對(duì)照組為短，而且28 d病死率亦明顯低于對(duì)照組（19.6%對(duì)25.0%）[22]。導(dǎo)致病死率降低的確切原因尚不明確，推測(cè)與抗菌藥物療程縮短致相關(guān)不良反應(yīng)減少有關(guān)。需要注意的是目前大部分臨床試驗(yàn)結(jié)果并不支持PCT導(dǎo)向的抗菌藥物治療較常規(guī)療法擁有更低的病死率[23]。此外，Kip等[24]通過(guò)決策樹(shù)模型對(duì)PCT指導(dǎo)抗菌藥物治療進(jìn)行了衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)縮短的抗菌藥物療程和總住院時(shí)間，以及減少血培養(yǎng)等檢查次數(shù)可為患者節(jié)省9.2% 的醫(yī)療費(fèi)用，約合3 503歐元/例，提示額外監(jiān)測(cè)患者PCT所耗費(fèi)的資源遠(yuǎn)低于其幫助節(jié)省的醫(yī)療成本。

3 PCT在膿毒癥預(yù)后評(píng)估中的作用

PCT水平變化與病情進(jìn)展有良好的相關(guān)性，通常認(rèn)為PCT水平迅速下降提示預(yù)后良好，而PCT維持原水平或升高則提示預(yù)后不良。Yu等[25]回顧性研究了2012－2014年某醫(yī)院357例膿毒癥患者和150例重度膿毒癥患者，結(jié)果顯示膿毒癥患者組PCT均值為3.63 ng/mL，而重度膿毒癥患者組為11.06 ng/mL，兩者間存在顯著差異。Wiwatcharagoses等[26]的回顧性研究結(jié)果與其相仿。Ko等[27]對(duì)比了急性腎盂腎炎繼發(fā)感染性休克患者和未繼發(fā)休克患者的血漿PCT水平，發(fā)現(xiàn)就診1 h內(nèi)的高PCT水平為繼發(fā)膿毒感染性休克的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

除PCT絕對(duì)值外，監(jiān)測(cè)其水平動(dòng)態(tài)變化也可用于預(yù)測(cè)預(yù)后。多項(xiàng)研究均提示在重癥膿毒癥患者中，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT變化對(duì)于療效和預(yù)后的評(píng)估更有意義[28-30]。美國(guó)進(jìn)行的MOSES（multicenter procalcitonin MOnitoring SEpsis）大樣本多中心研究發(fā)現(xiàn)，入院4 d內(nèi)PCT濃度降低80%是膿毒癥重要的獨(dú)立預(yù)后因素，未達(dá)標(biāo)者28 d全因病死率是達(dá)標(biāo)患者的2倍。然而，該試驗(yàn)剔除了入院4 d之內(nèi)死亡的膿毒癥患者[31]。

4 結(jié)語(yǔ)

理想的分子標(biāo)志物除了能協(xié)助疾病早期診斷和治療，還應(yīng)該能反映疾病進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸，從而為臨床決策提供依據(jù)。雖然目前PCT單用不能早期診斷膿毒癥及作為使用抗菌藥物的依據(jù)，但PCT與presepsin等新型分子標(biāo)志物或SOFA評(píng)分等聯(lián)合應(yīng)用可明顯提高膿毒癥的診斷準(zhǔn)確性。對(duì)PCT進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，可用于評(píng)價(jià)初始經(jīng)驗(yàn)治療的療效，在不影響療效的情況下縮短抗菌藥物治療的療程，對(duì)于預(yù)后的評(píng)估亦具一定價(jià)值。今后研究重點(diǎn)可能為動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT、確定界值、并與其他臨床指標(biāo)或分子標(biāo)志物聯(lián)合提高診斷準(zhǔn)確性，有待大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床研究數(shù)據(jù)支持。