無(wú)氟喹諾酮類(lèi)抗菌新藥
——奈諾沙星

郝 敏， 秦曉華

作者單位： 復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所，國(guó)家衛(wèi)計(jì)委抗生素臨床藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，上海 200040。

奈諾沙星（nemonoxacin， TG-873870）是由太景（TaiGen）生物科技公司研發(fā)的一種新型C-8甲基無(wú)氟喹諾酮類(lèi)藥物，并由該公司授權(quán)予浙江醫(yī)藥股份有限公司在中國(guó)大陸生產(chǎn)與銷(xiāo)售?，F(xiàn)應(yīng)用者為蘋(píng)果酸奈諾沙星（nemonoxacin malate），與沿用的喹諾酮類(lèi)抗菌藥物相比，奈諾沙星對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌具有更高的抗菌活性。該藥的口服制劑于2014年在中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)首先上市，2016年在中國(guó)大陸批準(zhǔn)生產(chǎn)并上市[1]，其注射劑的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)現(xiàn)已完成，申請(qǐng)注冊(cè)生產(chǎn)中。奈諾沙星C-8位點(diǎn)比沿用的喹諾酮類(lèi)多一個(gè)甲基基團(tuán)（圖1），使得與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ和Ⅱ均能結(jié)合，從而抗菌譜更廣，誘導(dǎo)耐藥減少[2-3]?，F(xiàn)對(duì)蘋(píng)果酸奈諾沙星（簡(jiǎn)稱奈諾沙星）的抗菌活性、臨床藥動(dòng)學(xué)和臨床應(yīng)用的概況作一綜述。

1 抗菌活性

1.1 體外藥效學(xué)（PD）

圖1 奈諾沙星化學(xué)結(jié)構(gòu)

奈諾沙星對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌，特別是耐多藥革蘭陽(yáng)性球菌，包括青霉素耐藥肺炎鏈球菌（PRSP）、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA），特別是社區(qū)獲得MRSA（CA-MRSA）、甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌（MRCNS）具有高度抗菌活性[3-5]，且抗菌活性高于氟喹諾酮類(lèi)[6]；奈諾沙星對(duì)腸球菌屬細(xì)菌具有良好的抗菌活性，亦較氟喹諾酮類(lèi)抗菌活性強(qiáng)[6]。奈諾沙星對(duì)非典型病原體，如肺炎支原體、肺炎衣原體和沙眼衣原體等，具有良好的體外抗微生物活性[6-8]。奈諾沙星對(duì)腸桿菌科細(xì)菌和多數(shù)不發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌的抗菌作用與其他受試喹諾酮類(lèi)大致相仿或略差[6，9-10]。見(jiàn)表1、表2、表3。

有報(bào)道顯示，奈諾沙星對(duì)幽門(mén)螺桿菌的MIC90（0.25 mg/L）值比環(huán)丙沙星、左氧氟沙星和莫西沙星等低1～2個(gè)藥物濃度梯度[11]。喹諾酮類(lèi)藥物中，奈諾沙星對(duì)臨床分離艱難梭菌的抗菌活性強(qiáng)于莫西沙星、吉米沙星、左氧氟沙星和環(huán)丙沙星[12-13]。有研究進(jìn)行了奈諾沙星對(duì)20多種諾卡菌屬分離株的體外藥敏試驗(yàn)，在受試的喹諾酮類(lèi)藥物中，奈諾沙星的MIC90值最低（0.5～8 mg/ L）[14-15]。而奈諾沙星對(duì)結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性弱于其他喹諾酮類(lèi)藥物[16]。

表1 奈諾沙星與對(duì)照藥對(duì)革蘭陽(yáng)性菌臨床分離菌株的體外抗菌活性

表1 （續(xù)）

奈諾沙星不易產(chǎn)生誘導(dǎo)耐藥。奈諾沙星和數(shù)種氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物誘導(dǎo)肺炎鏈球菌產(chǎn)耐藥性試驗(yàn)中，經(jīng)3～4輪誘導(dǎo)，環(huán)丙沙星、加諾沙星對(duì)受試肺炎鏈球菌的MIC值均上升256倍，而奈諾沙星僅上升8倍，環(huán)丙沙星、加諾沙星和加替沙星誘導(dǎo)耐藥菌株在喹諾酮類(lèi)耐藥熱點(diǎn)基因區(qū)域parC和gyrA發(fā)生突變，而奈諾沙星誘導(dǎo)耐藥株突變發(fā)生于gyrA、gyrB和parE，而肺炎鏈球菌喹諾酮類(lèi)耐藥的關(guān)鍵基因parC未發(fā)生突變[17]。

表2 奈諾沙星與對(duì)照藥對(duì)革蘭陰性菌臨床分離菌株的體外抗菌活性

表2 （續(xù)）

表3 奈諾沙星與對(duì)照藥對(duì)非典型病原體臨床分離菌株的體外抗菌活性

1.2 動(dòng)物體內(nèi)藥效學(xué)

用小鼠系統(tǒng)性感染和局部（肺部和上尿路）感染的模型評(píng)估奈諾沙星體內(nèi)的抗菌有效性，以左氧氟沙星作為對(duì)照藥物[18]。在造模中所用菌株分別為MSSA、MRSA、左氧氟沙星耐藥和甲氧西林耐藥頭狀葡萄球菌、青霉素中介、耐藥肺炎鏈球菌（PISP、PRSP）、萬(wàn)古霉素耐藥腸球菌（VRE）和大腸埃希菌。在系統(tǒng)性感染模型中，奈諾沙星對(duì)除大腸埃希菌以外的所有受試菌ED50值均低于對(duì)照藥左氧氟沙星（P＜0.01）[18]，提示奈諾沙星動(dòng)物體內(nèi)抗菌活性高于左氧氟沙星。

在小鼠肺炎模型中，奈諾沙星對(duì)PRSP的抗菌活性高于等劑量左氧氟沙星（在20 mg/kg的用藥劑量時(shí)，奈諾沙星和左氧氟沙星Log10cfu/g數(shù)值分別為2.93和4.34，用藥劑量為10 mg/kg時(shí)，奈諾沙星和左氧氟沙星Log10cfu/g數(shù)值分別為4.01和4.76，而在用藥劑量為5 mg/kg時(shí)，奈諾沙星和左氧氟沙星Log10cfu/g數(shù)值分別為4.81和6.29），但所有劑量組P值均＞0.05[18]。

2 臨床藥動(dòng)學(xué)（PK）

2.1 口服制劑

在中國(guó)和美國(guó)完成的健康志愿者單劑和多劑給藥的PK研究結(jié)果顯示，單劑給藥后，奈諾沙星峰濃度（Cmax）在給藥500～1 500 mg范圍內(nèi)與劑量呈比例增高[19]?？崭箚蝿┛诜?，奈諾沙星可在服藥后1～2 h達(dá)到Cmax[19-22]。絕對(duì)生物利用度為106%，表明本品口服吸收完全[23]。奈諾沙星的平均血漿蛋白結(jié)合率為16%左右[19-20]。奈諾沙星表觀分布容積（Vz/F）（單劑給藥500 mg時(shí)，Vz/F為3.81～4.25 L/kg）超過(guò)了研究人群的個(gè)體總體積，表明奈諾沙星和氟喹諾酮類(lèi)藥物相似，具有組織分布廣的特點(diǎn)[19-20]。奈諾沙星的消除半衰期10～15 h，約60%～75%藥物在24～72 h內(nèi)以原型經(jīng)腎臟排泄[19-21]。

多劑量PK試驗(yàn)結(jié)果顯示，給藥第1天和第10天的奈諾沙星血漿濃度相似，3 d時(shí)達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度。連續(xù)給藥10 d后平均蓄積因子＜10%，此表明多劑口服奈諾沙星后無(wú)明顯藥物蓄積[20，22]。當(dāng)單劑劑量≥500 mg時(shí)，奈諾沙星游離血漿濃度在給藥后24 h內(nèi)可維持在0.5 mg/L，該濃度大于奈諾沙星對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌的MIC90值[22]。

進(jìn)食高脂餐后口服奈諾沙星500 mg可使健康志愿者藥物達(dá)峰時(shí)間延遲3 h，AUC降低18%?；颊呷后w藥動(dòng)學(xué)（PPK）結(jié)果顯示，進(jìn)普通餐和空腹給藥的Cmax、Tmax和AUC值間差異較小。因此，進(jìn)食對(duì)本品吸收的影響輕微[23]。

2.2 注射劑

在中國(guó)已完成奈諾沙星氯化鈉注射液健康志愿者單劑和多劑給藥的PK研究結(jié)果顯示，奈諾沙星注射劑單劑250、500和750 mg靜脈滴注給藥后，其Cmax分別為4.83、7.15和11.03 mg/L。AUC0-72h分別為17.05、39.30和61.98 mg·h/L。半衰期分別為11.1、10.9和10.5 h。給藥后72 h內(nèi)藥物自尿中排出給藥量的64.93%～77.17%[24]。

在中國(guó)健康志愿者中進(jìn)行的每日1次給藥，連續(xù)10 d的奈諾沙星注射劑多劑給藥臨床試驗(yàn)中，當(dāng)輸注速率為5.56 mg/min時(shí)500 mg和750 mg組達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的Cmax分別為（9.60±1.84）mg/ L和（11.04±2.18）mg/L， AUC0-24h_ss分別為（44.03±8.62）mg·h/L和（65.82±10.78）mg·h/ L。而當(dāng)輸注速率為4.17 mg/min時(shí)，500、650和750 mg組達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的Cmax分別為（7.13±1.47）、（8.17±1.76）和（9.96±2.23）mg/L， AUC0-24h_ss分別為（40.46±9.52）、（54.17±12.10）和（71.34±17.79）mg·h/L。給藥10 d后，所有劑量組均未出現(xiàn)藥物蓄積[25]。

3 PK/PD研究

體外抗菌試驗(yàn)結(jié)果顯示，奈諾沙星為濃度依賴性抗菌藥物，其與療效相關(guān)PK/PD指數(shù)為AUC/MIC和Cmax/MIC。體外PK/PD模型研究結(jié)果表明，奈諾沙星對(duì)肺炎鏈球菌的殺菌效果與fAUC0-24h/MIC、fCmax/MIC、f%T＞MIC均有良好的相關(guān)性，對(duì)于MIC值較高的菌株，該藥為濃度依賴性，24 h內(nèi)細(xì)菌載量下降3個(gè)Log值的PK/PD靶值分別為fAUC0-24h/MIC=47.05、fCmax/MIC=5.07，該結(jié)果與沿用喹諾酮類(lèi)抗菌藥物PK/PD靶值（fAUC/MIC90=25～63或f Cmax/MIC90=8～10）相近[26]。奈諾沙星對(duì)金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌等其他常見(jiàn)病原菌的PK/PD靶值尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，已有的體外靶值尚需進(jìn)一步經(jīng)體內(nèi)PK/PD研究驗(yàn)證。

健康人體內(nèi)PK/PD研究結(jié)果顯示，靜脈滴注奈諾沙星500 mg，每日1次連續(xù)10 d給藥，對(duì)于青霉素敏感肺炎鏈球菌（PSSP）和PRSP，其PK/PD指數(shù)值均能達(dá)到fAUC0-24h/MIC90≥378、fCmax/MIC90≥67；對(duì)于MRSA，PK/PD指數(shù)值可達(dá)fAUC0-24h/MIC90≥51、fCmax/MIC90≥8。以fAUC0-24h/MIC90≥47.05作為靶標(biāo)進(jìn)行Monte Carlo模擬，奈諾沙星對(duì)肺炎鏈球菌（包括PSSP， PISP， PRSP）的累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（cumulative fraction of response，CFR）≥99.99%；對(duì)于MIC≤0.36 mg/L的菌株，其達(dá)標(biāo)概率（probability of target attainment，PTA）可達(dá)99%以上。對(duì)流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、MSSA的CFR均高于90%，對(duì)MRSA為85%，提高劑量至750 mg/d后可達(dá)95%以上。 以fCmax/MIC90=5.07作為靶標(biāo)，奈諾沙星對(duì)肺炎鏈球菌的CFR為100%；對(duì)于MIC≤0.72 mg/L的菌株，其PTA可達(dá)98%以上。對(duì)流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、MSSA、MRSA的CFR均高于95%[25]。該研究結(jié)果提示，奈諾沙星治療肺炎鏈球菌感染社區(qū)獲得性肺炎（CAP）可獲得良好的臨床和微生物療效。

4 臨床應(yīng)用

奈諾沙星口服制劑已經(jīng)在美國(guó)、中國(guó)（包括大陸和臺(tái)灣）、南非等國(guó)家和地區(qū)完成4項(xiàng)Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)。包括3項(xiàng)CAP患者臨床試驗(yàn)，以及1項(xiàng)在糖尿病足感染患者中小樣本臨床研究。3項(xiàng)CAP的臨床試驗(yàn)中，2項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)和1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)。目前國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)生產(chǎn)并上市的奈諾沙星膠囊的適應(yīng)證為適用于治療對(duì)奈諾沙星敏感的由肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、副流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、肺炎克雷伯菌以及肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團(tuán)菌所致的輕、中度成人（≥18歲）CAP。

國(guó)外隨機(jī)雙盲多中心Ⅱ期CAP臨床試驗(yàn)，比較奈諾沙星（500 mg和750 mg 1次/d給藥，療程7 d）與左氧氟沙星（500 mg 1次/d給藥，療程7 d）治療265例輕、中度CAP成人患者的有效性[27]。在可評(píng)估的意向分析集（ITT），奈諾沙星750 mg組、500 mg組和左氧氟沙星500 mg組的臨床治愈率分別為89.9%、87.0%和91.1%。在符合方案集（PP），3組臨床治愈率分別為91.7%、87.7%和90.3%。結(jié)果PP集奈諾沙星750 mg組的療效非劣效于左氧氟沙星500 mg組。對(duì)肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌等主要病原菌的清除率均高[27]。

基于中國(guó)人群的隨機(jī)雙盲多中心口服奈諾沙星治療CAPⅡ期臨床研究顯示，治療方案為口服奈諾沙星500 mg或750 mg，1次/d，對(duì)照藥為口服左氧氟沙星500 mg，1次/d，療程均為7～10 d。共入組患者192例，全分析集（FAS）（n=168）中奈諾沙星500 mg組、750 mg組和左氧氟沙星500 mg組臨床治愈率分別為93.3%、87.3%和88.5%；PP集（n=152）3組臨床治愈率分別為93.0%、93.9%和88.9%。在FAS集，TOC訪視數(shù)據(jù)顯示奈諾沙星500 mg組與750 mg組在療效方面均非劣效于左氧氟沙星500 mg組。在微生物學(xué)可評(píng)價(jià)患者中，奈諾沙星2組細(xì)菌清除率均為83.3%，左氧氟沙星組為80%[28]。

中國(guó)（包括大陸和臺(tái)灣地區(qū)）口服奈諾沙星的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已完成。根據(jù)說(shuō)明書(shū)，該項(xiàng)臨床研究系口服奈諾沙星對(duì)比左氧氟沙星治療成人CAP患者的有效性和安全性的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，試驗(yàn)組（奈諾沙星500 mg，1次/d）與對(duì)照組（左氧氟沙星500 mg，1次/d），療程均為7～10 d，試驗(yàn)組與對(duì)照組比例2∶1，實(shí)際入組患者532例。治療結(jié)束后7～14 d（TOC訪視）時(shí)奈諾沙星500 mg組臨床治愈率（94.3%）非劣效于左氧氟沙星500 mg組（93.5%）[23]。

以上3項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，奈諾沙星對(duì)由肺炎支原體、肺炎衣原體和嗜肺軍團(tuán)菌引起的非典型病原體所致肺炎的臨床治愈率分別為92.8%、95.7%和90.5%[23]。

體外和動(dòng)物感染模型體內(nèi)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)奈諾沙星對(duì)皮膚軟組織感染的主要病原菌，包括MSSA和MRSA在內(nèi)的革蘭陽(yáng)性菌具有良好的抗菌活性。在一項(xiàng)單臂開(kāi)放奈諾沙星治療輕中度糖尿病足的小樣本研究中，由美國(guó)和中國(guó)臺(tái)灣等國(guó)家和地區(qū)參加，以奈諾沙星750 mg 1次/d口服，療程1～4周（平均10.5 d）的方案，在可評(píng)價(jià)的23例中， 治療結(jié)束后10～14 d的臨床治愈率為95.7%和100%。病原菌陽(yáng)性者，主要為金黃色葡萄球菌（包括MRSA）、無(wú)乳鏈球菌、化膿鏈球菌和糞腸球菌，其細(xì)菌清除率為75%～100%[1，29]。

5 安全性

口服奈諾沙星Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，健康志愿者對(duì)該藥有良好的耐受性和安全性。奈諾沙星口服制劑在CAP患者中開(kāi)展的2項(xiàng)探索性臨床試驗(yàn)（Ⅱ期）和1項(xiàng)確證性試驗(yàn)（Ⅲ期）亦顯示該藥不良反應(yīng)少而輕微，耐受性良好。

口服奈諾沙星的370名健康志愿者中，不良反應(yīng)總發(fā)生率21.1%，發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)主要包括惡心（3.8%）、皮膚瘙癢（3.5%）、皮疹（2.4%）、頭痛（1.6%）、面部潮紅（1.6%）、紅斑（1.4%）等臨床不良反應(yīng)，以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（3.5%）、尿白細(xì)胞陽(yáng)性（2.4%）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（2.4%）、血膽紅素升高（1.9%）、血肌酸磷酸激酶升高（1.6%）等實(shí)驗(yàn)室異常[23]。

在中國(guó)（包括大陸和臺(tái)灣）完成的CAP 1項(xiàng)Ⅱ期和1項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括477例患者（418例為奈落沙星500 mg，59例為奈諾沙星750 mg），不良反應(yīng)的總發(fā)生率分別為22%和35.6%。500 mg劑量組發(fā)生率≥1%的不良反應(yīng)，主要為惡心（2.9%）、嘔吐（1.4%）、頭暈（1.4%）等臨床不良反應(yīng)，以及丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（5.3%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（2.6%）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高（1.9%）等實(shí)驗(yàn)室檢查異常。750 mg劑量組不良反應(yīng)類(lèi)型與500 mg組大致相仿，但惡心、嘔吐等胃腸道反應(yīng)較500 mg組多見(jiàn)[23]。

奈諾沙星氯化鈉注射液在健康志愿者中Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，單劑遞增最大耐受量為1 250 mg。與藥物相關(guān)不良事件主要為注射部位局部反應(yīng)，表現(xiàn)為局部充血性紅斑，伴或不伴疼痛或瘙癢，癥狀輕微，并呈一過(guò)性。多劑給藥（500、650、750 mg均1次/d，共10 d）后，藥物相關(guān)不良事件與單劑相仿，亦主要為注射部位局部反應(yīng)，此外尚有肝酶一過(guò)性升高[24-25]。

綜上所述，無(wú)氟喹諾酮類(lèi)藥物奈諾沙星抗菌譜廣，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌、非典型病原體和多數(shù)革蘭陰性桿菌均具有抗菌活性，對(duì)包括耐多藥菌在內(nèi)的需氧革蘭陽(yáng)性菌抗菌活性高，優(yōu)于沿用的氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物。口服奈諾沙星500 mg，1 次 / d，CAP治療方案與左氧氟沙星500 mg，1次/d，療程均為7～10 d的方案同樣安全有效。當(dāng)前該藥可作為CAP的選用治療藥物之一。由于奈諾沙星對(duì)MRSA等耐多藥革蘭陽(yáng)性菌具有良好抗菌作用的優(yōu)勢(shì)，即將開(kāi)展的后續(xù)臨床研究即奈諾沙星治療復(fù)雜性皮膚軟組織感染的臨床試驗(yàn)，有望進(jìn)一步呈現(xiàn)該藥在治療耐多藥細(xì)菌感染中的重要臨床價(jià)值。