免疫干預(yù)治療兒童白塞病1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

劉文東 曲寶明 矯 巖 李 紅

青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬青島市市立醫(yī)院東院兒科，山東青島 266071

白塞病是以反復(fù)發(fā)作口腔潰瘍合并有外陰潰瘍、眼虹膜炎、皮膚紅斑或結(jié)節(jié)、針刺試驗(yàn)陽性4項(xiàng)中2項(xiàng)而診斷的多系統(tǒng)損害綜合征，病因不明，現(xiàn)認(rèn)為系在感染等外源性因素誘發(fā)下，具有遺傳背景的個(gè)體發(fā)生免疫紊亂。目前無有效的根治方法，可局部及對癥治療，也可全身應(yīng)用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑干預(yù)治療。本病預(yù)后差異大，大部分患者呈良性過程，但發(fā)生中樞系統(tǒng)損害、大動(dòng)脈瘤破裂或消化道孔可致死。本病好發(fā)年齡為16～40歲，在兒童少見，因其無特異的實(shí)驗(yàn)室檢查，主要依靠臨床癥狀判斷，故易漏診誤診。本文回顧性分析我院收治的1例白塞病患兒的臨床資料，探討兒童白塞病的臨床特征、診斷、治療及預(yù)后。

1 臨床資料

患兒，男，3.5歲。因“反復(fù)發(fā)作口腔潰瘍3次”于2017年6月23日入院。患兒入院前1周有手足口病病史?；純?個(gè)月前自訴雙眼模糊、癢感，之后出現(xiàn)雙眼瞼、面部紅腫，皮膚癢感，伴發(fā)熱、咳嗽，體溫最高達(dá)38.5℃，3 d后熱退，出現(xiàn)口腔黏膜、舌下、上顎等部位多發(fā)皰疹、潰瘍，無外生殖器及肛門潰瘍，無四肢關(guān)節(jié)腫痛，無惡心，無嘔吐，無腹痛，無腹瀉，無頭痛，無血尿及泡沫尿，發(fā)熱時(shí)無畏寒、寒戰(zhàn)，無抽搐，咳嗽無痰，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予靜滴維生素C及頭孢霉素、青霉素等抗感染及口服止咳糖漿、感冒藥治療5 d后好轉(zhuǎn)。1個(gè)月前患兒再次發(fā)熱，上述癥狀再次發(fā)作，又去當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予靜滴維生素C及頭孢霉素類消炎藥后好轉(zhuǎn)。5 d前患兒再次發(fā)熱，并出現(xiàn)口腔黏膜、舌下、上顎等部位多發(fā)皰疹、潰瘍，口唇皸裂伴滲出，外生殖器及肛門多發(fā)潰瘍，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院再次給予頭孢霉素消炎治療5 d，癥狀無緩解，口腔黏膜腫脹糜爛，表面可見白色膜狀物，肛周及陰莖周圍潰瘍面積增大，畏食、流涎，睡眠差，大小便無異常。為求進(jìn)一步診治收入我科治療。入院查體：體溫37.2℃，神志清，精神欠佳，呼吸平穩(wěn)，膚色紅潤，眼周、右耳垂下方皮膚可見少許結(jié)痂、斑片樣色素沉著，口腔黏膜、舌下、上顎等部位多發(fā)皰疹、潰瘍，口唇皸裂伴滲出，見血性結(jié)痂，張口困難，肛門、外生殖器見多發(fā)潰瘍伴滲出，部分已結(jié)痂，大小不等。眼瞼略浮腫，雙肺呼吸音粗，無干濕性啰音，心音有力，律齊，腹軟，無壓痛，未及包塊，肝脾肋下未及，四肢關(guān)節(jié)無紅腫、活動(dòng)自如，病理征陰性。影像學(xué)檢查：胸片未見異常。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞8.01×109/L，中性粒細(xì)胞69.3%，淋巴細(xì)胞22.5%。C反應(yīng)蛋白（CRP）6.38 mg/L。降鈣素原0.13 ng/ml。食物不耐受示：雞蛋119.35 U/ml（正常值0～50 U/ml），不耐受?？谇火つし置谖锱囵B(yǎng)未見細(xì)菌生長。真菌涂片未見霉菌孢子。尿、大便常規(guī)無異常。優(yōu)生四項(xiàng)、生化全套、RF、ANA譜、紅細(xì)胞沉降率、D-二聚體大致正常。免疫球蛋白示IgG7.22 g/L（正常值 7～19 g/L），IgA 0.956 g/L（正常值 0.7～4.0 g/L），IgE 155 IU/ml（正常值 0～100 IU/ml），淋巴細(xì)胞表型測定示CD3 72.6%（正常值61.1%～77.0%），CD4 36.0%（正常值 25.8%～41.6%），CD8 33.8%（正常值 18.1%～29.6%），CD4/CD8 1.07（正常值 0.98～1.94），NK 細(xì)胞2.7%（正常值8.1%～25.6%）。眼科會診示雙下瞼倒睫，輕度充血，左眼角膜點(diǎn)狀著染，眼底視盤邊界清，色紅潤，黃斑區(qū)未見異常。皮膚科會診考慮白塞病可能性大。根據(jù)2011年中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分會《白塞病診斷和治療指南》[1]，本患兒有反復(fù)口腔潰瘍并有外陰潰瘍、眼病變、皮膚病變、針刺試驗(yàn)陽性4項(xiàng)中2項(xiàng)，診斷為白塞病。入院后即給予口腔護(hù)理、呋喃西林及紅霉素軟膏外敷口唇，維生素AD及氟康唑片混合外涂口腔、肛門保護(hù)粘膜，利多卡因外涂口腔及唇。托百士滴眼液、呋喃西林清洗會陰及肛門治療。入院次日給予孟魯司特鈉4 mg qd、氯雷他定糖漿5 ml qn、匹多莫德7 ml bid調(diào)節(jié)免疫力治療。患兒入院第3天，口唇結(jié)痂脫落，口腔黏膜紅腫減輕，外生殖器及肛門潰瘍收斂，入院第4天口腔潰瘍及口唇腫脹愈合，外生殖器及肛門潰瘍消失。病情明顯好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)口服孟魯司特鈉、氯雷他定、匹多莫德治療，門診隨診1年未再發(fā)作。

2 討論

2.1 本病例特點(diǎn)

本患兒病史3個(gè)月，臨床診斷明確，尚無重癥多器官受累的表現(xiàn)，早期皮膚癥狀不典型，也未出現(xiàn)外生殖器及肛門潰瘍，病情呈反復(fù)發(fā)作型，又系男孩，年齡僅3.5歲，導(dǎo)致早期的院外誤診誤治。隨病情進(jìn)展，癥狀漸加重，符合白塞病的診斷。本次入院后的實(shí)驗(yàn)室檢查未提供其他系統(tǒng)受累指征，但已顯現(xiàn)食物不耐受，免疫球蛋白及淋巴細(xì)胞表型測定結(jié)果也均提示本患兒已存在免疫紊亂，因而應(yīng)用免疫干預(yù)治療是減少復(fù)發(fā)、穩(wěn)定病情、預(yù)防進(jìn)展的重要措施，本患兒經(jīng)對癥處理后癥狀減輕，給予免疫干預(yù)藥物孟魯斯特鈉、氯雷他定、匹多莫德維持治療。本患兒考慮屬發(fā)病早期，聯(lián)合應(yīng)用免疫干預(yù)治療后病情好轉(zhuǎn)穩(wěn)定，門診長期隨訪，若加重或者反復(fù)復(fù)發(fā)，可加用非甾體抗炎藥、沙利度胺或糖皮質(zhì)激素治療。本病例門診隨診1年未再發(fā)作。

2.2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

2.2.1 一般資料 文獻(xiàn)選擇為采用中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫檢索，1915～2016年，實(shí)際檢索出文獻(xiàn)跨度為1994～2016年；檢索關(guān)鍵詞：白塞病、兒童。檢索出24篇文章，其中3篇文章為病例重復(fù)，1篇為國外文章翻譯不再統(tǒng)計(jì)，加本例統(tǒng)計(jì)后共67例[2-21]。其中，男孩37例，女孩30例。年齡跨度為1～15.7歲，≤6歲為20例，＞6歲為47例，平均9.1歲。

2.2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)中臨床表現(xiàn)及其他并發(fā)癥 ①口腔潰瘍：所有病例均有該表現(xiàn)，其中以口腔潰瘍?yōu)槭装l(fā)病例為54例（80.6%）；②外陰潰瘍：根據(jù)文獻(xiàn)描述，統(tǒng)計(jì)的67例中有32例出現(xiàn)該表現(xiàn)（47.8%）；③皮膚損害：共44例（65.7%），主要變現(xiàn)為皮疹，如斑丘疹、膿皰疹及各部位皮下結(jié)節(jié)等；④眼部損害：共23例（34.3%），表現(xiàn)為虹膜睫狀體炎或者結(jié)膜炎；⑤針刺試驗(yàn)陽性共44例（65.7%）；⑥消化道癥狀：共 22例（32.8%），主要表現(xiàn)為大便隱血陽性、膿血便及腹痛，部分為腸型白塞病，腸鏡見潰瘍；⑦關(guān)節(jié)癥狀：共19例（28.4%），主要表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)、髖關(guān)節(jié)等部位疼痛；⑧神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：共18例（26.8%），表現(xiàn)為頭痛、頭暈、病理征陽性；⑨心血管系統(tǒng)癥狀，根據(jù)文獻(xiàn)描述，至少有12例（17.9%），主要為檢查發(fā)現(xiàn)，如心肌酶高、心電圖或心臟B超異常，嚴(yán)重者有心肌梗死、心臟占位。

2.2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 ①血常規(guī)檢查：根據(jù)文獻(xiàn)描述，4例未報(bào)告。其余病例中白細(xì)胞升高有39例（61.9%），血小板升高有 23例 （36.5%），血紅蛋白降低 9例（14.3%）；② CRP：12例未報(bào)告，其余病例中CRP升高有38例 （69.1%）；③紅細(xì)胞沉降率：共56例（83.6%）；④免疫功能：共統(tǒng)計(jì)23例，其中3例正常（13.0%），IgA 升 高 20 例 （87.0%），IgG 升 高 20 例（87.0%），IgM 升高 9例（39.1%）。

2.2.4 治療 以激素治療為主60例（89.6%），非激素治療7例（10.4%），非激素治療主要為非甾體類藥物及免疫調(diào)節(jié)劑。

2.2.5 預(yù)后 本病預(yù)后較好，共死亡2例（3.0%），隨訪病例56例，出現(xiàn)反復(fù)16例（28.6%），病情反復(fù)以發(fā)熱、便血、眼部損害為主。

2.3 病例特點(diǎn)

統(tǒng)計(jì)的白塞病病例中，男孩略多于女孩，年齡為1～15.7歲。診斷標(biāo)準(zhǔn)中臨床表現(xiàn)及其他并發(fā)癥中，所有病例均有口腔潰瘍，以此表現(xiàn)為首發(fā)病例占80.6%，支持1年內(nèi)至少反復(fù)發(fā)作3次口腔潰瘍?yōu)橹饕\斷，其余臨床表現(xiàn)中，按比例依次為皮膚損害、針刺試驗(yàn)（與皮膚損害病例數(shù)相同）、外陰潰瘍、眼部損害，其中皮膚損害比例大，針刺試驗(yàn)陽性率高。眼部損害診斷時(shí)比例最小，但病情反復(fù)可以進(jìn)展出現(xiàn)。其他并發(fā)癥中，按比例依次是消化道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)癥狀，消化道癥狀占主要地位，甚至?xí)霈F(xiàn)以消化道癥狀主要表現(xiàn)的腸白塞?。魂P(guān)節(jié)癥狀亦是不容忽視的相關(guān)診斷表現(xiàn)。實(shí)驗(yàn)室檢查中，白細(xì)胞、CRP、紅細(xì)胞沉降率、IgA、IgG是比例最高的項(xiàng)目，有助于白塞病的診斷及作出相應(yīng)治療，也有助于支持本病發(fā)病機(jī)制。治療中糖皮質(zhì)激素為首選，但不能忽視非甾體類藥物及免疫調(diào)節(jié)劑的作用，有7例未使用激素而好轉(zhuǎn)。本病預(yù)后較好，反復(fù)病例占28.6%，應(yīng)注意長期隨訪及調(diào)節(jié)免疫。病例中死亡2例，均為多器官功能衰竭，發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥。

綜上所述，兒童白塞病發(fā)病率雖很低，但在1歲以上各年齡段均可發(fā)病，臨床表現(xiàn)多典型及多樣化，除多部位潰瘍病變，病變進(jìn)展也可累及心臟大血管、神經(jīng)系統(tǒng)以及消化、呼吸系統(tǒng)、關(guān)節(jié)等多個(gè)系統(tǒng)，為系統(tǒng)性疾病[22]。該病在兒童發(fā)病比較少，目前病因尚未明確，可能與感染有關(guān)，也有研究者認(rèn)為本病是一種自身免疫性疾病，作為免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)因子和炎性介質(zhì)參與了本病過程，本病無特異的實(shí)驗(yàn)室檢查，主要依靠臨床表現(xiàn)去進(jìn)行診斷，本病患者預(yù)后大部分很好，大部分對激素敏感。但減量或停藥易復(fù)發(fā)，對激素?zé)o效者可改用或加用免疫抑制劑，由于本病隱襲性及兒童發(fā)病率較低，故臨床易被忽視，因此對病史較長又涉及多系統(tǒng)損害的患兒，診斷時(shí)要詳細(xì)詢問病史、注意鑒別診斷，動(dòng)態(tài)觀察整個(gè)發(fā)病過程，以免誤診漏診，本病應(yīng)早期診斷與及時(shí)有效的治療，定期隨訪，預(yù)防重要臟器并發(fā)癥的發(fā)生。