兒童骨質(zhì)疏松的診療進(jìn)展

胡詠新 曹雯 褚曉秋 劉洲君 劉超

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌代謝病院區(qū)，江蘇 南京 210028

骨質(zhì)疏松癥是一種骨量減少、骨組織微結(jié)構(gòu)被破壞、易于發(fā)生骨折的代謝性疾病。該病主要累及于老年人，而小兒骨質(zhì)疏松癥，也同樣處于一種新的和不斷變化的領(lǐng)域，具有獨(dú)特的診斷和臨床挑戰(zhàn)[1]。目前關(guān)于兒童骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)數(shù)據(jù)不足，根據(jù)修訂的《歐洲臨床骨密度測量兒童立場聲明》[2]，兒童骨質(zhì)疏松的診斷主要基于以下幾點(diǎn)：(1)以身材校正的骨密度低于正常平均值2 SD，同時有明確的低創(chuàng)傷性骨折史。(2)骨折的粗略評判就是在10歲之前有2處以上的長骨骨折，或者在任何年齡有三處以上的骨折，或者到19歲以前有超過一次的腰椎骨折(vertebral fractures, VFs)，缺乏明確外傷或局部疾病的證據(jù)，而獨(dú)立于骨密度。

1 兒童骨質(zhì)疏松的臨床征象和風(fēng)險因素

兒童有癥狀的骨質(zhì)疏松主要表現(xiàn)為反復(fù)出現(xiàn)的低創(chuàng)傷性骨折或中到重度的后背痛，而在那些高風(fēng)險兒童監(jiān)測隨訪中容易發(fā)現(xiàn)無癥狀的骨質(zhì)疏松。原發(fā)性骨質(zhì)疏松主要見于有潛在基因遺傳疾病的兒童，常合并特殊的家族史。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松主要起因于慢性病及其相關(guān)治療。兒童骨折的風(fēng)險因素主要包括年齡、性別、既往骨折史、基因傾向、營養(yǎng)不良、總身體質(zhì)量、過度運(yùn)動或者運(yùn)動不足[3]。

2 兒童骨質(zhì)疏松的診斷工具

常規(guī)檢測主要的骨代謝指標(biāo)包括血堿性磷酸酶、鈣、磷、維生素D和尿中骨礦物質(zhì)排泄的情況，特殊病例需要測量骨轉(zhuǎn)換標(biāo)記物。

在評價骨量和結(jié)構(gòu)中，雙能X線骨密度測定因其重復(fù)性好、價格不貴、低輻射而作為骨量測定的優(yōu)選，對于兒童，骨密度值用年齡及性別特異性的SD積分(Z積分)，但同樣取決于身體尺寸、種族、青春期狀態(tài)以及骨骼成熟度。在兒童中，DXA不能預(yù)測骨折風(fēng)險，同時矮身材容易低估測量結(jié)果，此時需要調(diào)整高度及體積，例如采用骨礦表觀密度(BMAD，g/cm3)，可避免整體高估了骨質(zhì)疏松的發(fā)病率。BMAD對預(yù)測VFs是一種重要的精確方法[4]。盡管存在一定缺陷，DXA仍作為推薦監(jiān)測兒童慢性病的一種工具，而對于那些脊柱畸形或攣縮的兒童可供選擇的技術(shù)是單側(cè)股骨DXA掃描。

兒童椎體骨折主要表現(xiàn)為后背疼，同樣也可預(yù)測未來發(fā)生VFs的風(fēng)險。雖然兒童有生長潛能可對骨骼進(jìn)行塑形，常無癥狀或不易察覺，但脊椎形態(tài)測量是基本的。側(cè)位脊柱X攝片是近來比較普遍的影像學(xué)檢查，用于評估兒童VFs，但放射暴露劑量比較高。在成人半定量方法是等級VF，而最新的側(cè)位DXA掃描可以進(jìn)行VF評價(VFA)。盡管不同的機(jī)器放射劑量不同，但VFA輻射量僅僅相當(dāng)于自然暴露輻射的1%。盡管VFA沒有側(cè)位腰椎X線攝片的空間分辨率，以及兒童在老的Hologic模型上成像不滿意，但在新的Lunar DXA顯像中成像質(zhì)量值得期待。

定量CT(quantitative computed tomography, QCT)和外周CT(peripheral quantitative computed tomography, pQCT)對于測量皮質(zhì)幾何結(jié)構(gòu)以及皮質(zhì)骨和小梁骨的體積密度有一定優(yōu)勢，也因此提供了DXA不能提供的信息。在腦癱兒童中應(yīng)用pQCT發(fā)現(xiàn)小而細(xì)的骨骼較低皮質(zhì)骨密度更為常見，pQCT同樣發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)骨厚度而非密度，是主要的骨骼變量，主要受到生長激素的影響。目前其定位及可重復(fù)性仍存在一定問題，但對于椎體畸形、攣縮以及金屬植入物有特異性，而這些恰恰是DXA技術(shù)應(yīng)用中的難點(diǎn)。利用最新高分辨率的pQCT，可以測量小梁骨幾何學(xué)和微結(jié)構(gòu)的改變，但其價格非常昂貴，同時受限于末端顯像，因此主要用于研究。數(shù)字化X線測量法存在一定缺陷和不足，臨床少用。而四環(huán)素標(biāo)記的經(jīng)髂骨骨活檢提供了最終有創(chuàng)性診斷信息，包括骨骼性能、骨形成和骨吸收活性以及骨組織形態(tài)計量學(xué)。大多數(shù)病例，通過影像及既往骨折史，已經(jīng)可以充分評價。并且，骨活檢要求在專業(yè)中心以及研究中應(yīng)用，較難普及。

骨質(zhì)疏松治療的目標(biāo)是改善骨代謝、改善運(yùn)動功能，提高肌肉強(qiáng)度和移動性，因此有許多功能檢測試驗可供選擇。例如：6 min步行試驗，布尼氏動作精熟度測驗，粗大功能檢測，兒童健康評價問卷調(diào)查表，面部表情疼痛量表，特殊的肌力和強(qiáng)度檢測包括椅升試驗、夾持力檢測等等。因為這些試驗檢測不同的功能變量，臨床選擇取決于疾病特異性需求等因素。

3 兒童骨質(zhì)疏松的治療

3.1 治療目標(biāo)

兒童骨質(zhì)疏松可導(dǎo)致骨折發(fā)病率增加以及降低生活質(zhì)量，最初的骨質(zhì)疏松管理目標(biāo)是預(yù)防骨折發(fā)生，包括腰椎骨折、脊柱側(cè)彎，以及改善功能、活動度和疼痛。而目前成骨不全(osteogenesis imperfecta，OI)和骨質(zhì)疏松的管理目標(biāo)增加了早日康復(fù)[5]，也是其最重要的結(jié)局。少見的疾病常需多學(xué)科協(xié)作，包括兒童骨科專家、整形外科專家、遺傳學(xué)者、理療師、職業(yè)治療師、社會工作者以及護(hù)理專家，盡可能減少肢體骨折導(dǎo)致的殘疾，提供新的步行幫助改善其獨(dú)立活動的能力，對起始或停止骨活性治療做出及時判斷。對于兒童另一個治療目標(biāo)就是脊柱塑形，VFs導(dǎo)致后背疼痛、駝背、活動受限以及身高縮短，孩子與成人不同，因為繼續(xù)生長和青春期發(fā)育，所以骨骼持續(xù)增長，變寬以及變得強(qiáng)壯。特別是雙膦酸鹽(bisphosphonate,Bps)相關(guān)的脊柱骨折塑形，抑制骨吸收的同時仍在持續(xù)進(jìn)行骨重建，在病情緩解時腰椎骨折可以自發(fā)重塑，因此，這點(diǎn)需要注意，以避免不必要的治療[6]。

3.2 一般治療

3.2.1重視青春期和營養(yǎng): 性腺機(jī)能減退，青春期延遲以及低卡路里攝入在慢性病兒童中都是容易被忽視的方面，這些均會導(dǎo)致繼發(fā)性骨質(zhì)疏松以及需要特殊治療。對于性腺機(jī)能減退的兒童，性激素替代的時間和劑量至關(guān)重要，用以維持青春期自然的骨量增長。此外，對于神經(jīng)性厭食(anorexia nervosa,AN)及其他慢性病導(dǎo)致的青春期延遲，攝入充足的卡路里改善體重也同樣重要。

3.2.2補(bǔ)充鈣劑及維生素D: 充足的鈣劑是礦鹽沉積的基礎(chǔ)，對于慢性病兒童，鈣缺乏的影響更為嚴(yán)重，相比健康兒童，糾正鈣缺乏對于那些處于骨折高風(fēng)險的兒童將會獲益更多。因此，醫(yī)學(xué)組織推薦的兒童鈣攝入劑量從700到大于1 300 mg不等。雖然并非所有的研究均提示充足維生素D補(bǔ)充可帶來骨骼獲益，但目前仍推薦兒童維持血中25 OHD濃度≥30 ng/mL。

3.2.3改善肌肉強(qiáng)度、活動度以及康復(fù): OI或其他慢性病患兒因為反復(fù)骨折缺乏運(yùn)動或活動不足，活動度、肌肉強(qiáng)度以及骨強(qiáng)度下降，骨折風(fēng)險增加。已證實規(guī)律負(fù)重鍛煉可以預(yù)防骨質(zhì)疏松。在基于成人的研究中，高頻、低振幅、全身振動(whole body vibration, WBV)作為一種非藥物療法可以有效提高肌肉力量和活動度，在OI大鼠的隨機(jī)研究中顯示W(wǎng)BV可以增加皮質(zhì)及小梁骨[7]。WBV似乎可以作為一種預(yù)防手段或者附加的治療手段，但仍需長期研究予以證實。

3.3 藥物治療

3.3.1抗骨吸收治療：雙膦酸鹽在OI中的治療：BPs是合成的焦磷酸鹽類似物，廣泛用于原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松，雙膦酸鹽主要分為口服及靜脈用藥，靜脈雙膦酸鹽雖然廣泛用于兒童，但缺乏隨機(jī)對照的數(shù)據(jù)，缺乏公認(rèn)的使用劑量、療程以及長期用藥的安全性。最初推薦的藥物是帕米膦酸鹽，每次0.5～1 mg/kg，每3個月使用超過3 d。而最近，已批準(zhǔn)更短效及更低劑量的帕米膦酸應(yīng)用。特殊情況下，也可選擇像唑來膦酸、奈立膦酸這種更高效能、更低使用頻率的BPs，每6個月使用一次，單劑量靜滴大于30 min，0.025～0.05 mg/kg，可以明顯提高骨量，降低骨折風(fēng)險[8]。與此相似，單劑量靜脈應(yīng)用奈立膦酸(2 mg/kg)每6個月一次，同樣可以提高骨密度，降低骨折風(fēng)險。但是，最近一項安慰劑對照的Meta分析表明，BPs降低骨折風(fēng)險是不確定的[9]?？诜p膦酸鹽一般用于成人骨質(zhì)疏松的治療，其胃腸道副作用非常常見。近期在兒童OI治療中證實應(yīng)用利塞膦酸可以增加骨密度，但對降低VFs無效[10]。在OI幼鼠動物實驗中證實阿侖膦酸鈉可以降低骨折風(fēng)險，降低骨小梁厚度，而在成年大鼠及人類的研究中并未見到骨小梁厚度的改變[11]?；谶@一點(diǎn)，口服雙膦酸鹽保留了輕度OI(不存在VFs)的適應(yīng)癥，以及對那些有針頭恐懼拒絕靜脈注射的患者。兒童使用雙膦酸鹽主要的不良反應(yīng)同成人相似，包括初次使用的急性時相反應(yīng)以及一過性低鈣、低磷酸鹽血癥、C反應(yīng)蛋白升高，處理也同成人相同。值得關(guān)注的是其長期治療潛在的晚期副作用，BPs抗骨吸收，會關(guān)閉骨重建，因此會抑制正常骨修復(fù)，影響骨硬度及骨微裂隙的修復(fù)，延遲截骨術(shù)的愈合，以及在成人出現(xiàn)股骨非典型骨折。BPs也會妨礙生長板，每次輸注會導(dǎo)致水平線不能再吸收，肥厚、鈣化的軟骨細(xì)胞遷移到長骨干骺端，雖在生長期大鼠的研究中并未得到明確負(fù)性影響[12]，但對于兒童需要更多的證據(jù)去評估治療間歇期。目前主張低頻率持續(xù)靜滴或口服，相對更加安全及獲益更多。新型抗骨吸收的藥物，例如單克隆抗體、組織蛋白酶k抗體在成人中使用安全性較好，近來已在兒童中進(jìn)行多中心驗證。例如在一項10名兒童的隨機(jī)、開放、前瞻性研究中，治療及隨訪周期為48 w，觀察到腰椎骨密度有明顯提升，身高增加，在充分補(bǔ)充鈣劑及維生素D時，安全性較好[13]。BPs在非OI的原發(fā)性及繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的治療：雖然BPs常規(guī)用于OI治療，但是在兒童非OI導(dǎo)致的原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松中，特別是那些低骨轉(zhuǎn)換的情況，應(yīng)用非常少。低骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)，比如制動導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松(杜氏肌營養(yǎng)不良(DMD)或腦癱)，被認(rèn)為對BPs的反應(yīng)不如高骨轉(zhuǎn)化。在一項DMD患兒的研究中，BPs治療后可以100%改善后背疼痛及椎體高度，盡管VFs沒有加劇，但7名患兒有2名出現(xiàn)了新發(fā)的VFs，均為輕度或無癥狀[14]。

3.3.2合成代謝藥物： 相較抗骨吸收藥物，合成代謝藥物對于兒童骨代謝異常更是迫切需要，特別是對于低骨轉(zhuǎn)化的患者，合成代謝的藥物例如人重組甲狀旁腺素，用于成人主要刺激骨形成，在兒童中有禁忌，主要是在嚙齒類動物模型中有增加骨肉瘤的風(fēng)險。WNT信號通路抗體抑制劑(骨硬化蛋白和DICK-1)看起來值得期待[15]。生長激素也是一種合成代謝藥物，可以增加皮質(zhì)骨厚度及提高骨量。生長激素聯(lián)合雙膦酸鹽用于治療嚴(yán)重的OI，提高骨密度和身高優(yōu)于單用BPs治療，但是報道中對骨折發(fā)生幾率沒有差異[16]，仍需要大型的設(shè)計良好的多中心研究來驗證這些獲益。

4 結(jié)論

兒童骨質(zhì)疏松可累及各個年齡，必須對這些患者加強(qiáng)重視。OI是一種少見的疾病，需要多中心、多專業(yè)共同管理，治療重點(diǎn)應(yīng)更多關(guān)注功能預(yù)后而不是提高骨密度，盡管OI的治療在過去的幾十年有了飛速發(fā)展，但因難以防治，致殘率高，預(yù)后不佳。非OI的原發(fā)性骨質(zhì)疏松非常少見但報道逐漸增多，需要合適的診療工具進(jìn)行早期篩查。

若兒童存在或疑似繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的風(fēng)險，早期識別和干預(yù)至關(guān)重要。除運(yùn)動外，應(yīng)重視合理營養(yǎng)，規(guī)范鈣劑和維生素D的應(yīng)用，盡可能減少骨毒性藥物暴露。值得注意的是越小的孩子越存在較大的生長潛能以及腰椎塑形，有臨床自發(fā)緩解的可能，應(yīng)盡量避免不必要的治療。這種潛能同樣會受到基礎(chǔ)疾病和治療的影響，基于有限的證據(jù)，亟待完善相關(guān)研究。

對于兒童，雙膦酸鹽是兒童骨質(zhì)疏松的首選治療方案，但目前治療的持續(xù)時間、強(qiáng)度以及長期治療的安全性有待商榷，一些新的值得期待的藥物在兒童骨質(zhì)疏松治療上證據(jù)不足，特別是合成代謝的藥物，亟待一些高質(zhì)量的研究去填補(bǔ)兒童骨質(zhì)疏松管理的空缺。