輸血超敏反應(yīng)臨床研究進展

李廣秋 袁建喜

輸血不單是臨床治療重要組成部分，同時也是治療疾病和搶救的重要手段之一。但輸血不良反應(yīng)和輸血相關(guān)傳染性疾病隨時都有在臨床治療過程中發(fā)生的可能。要想很好地預(yù)防輸血不良反應(yīng)，定期調(diào)查分析輸血反應(yīng)是預(yù)防發(fā)生的重要方法[1]。輸注血漿成分引起的輸血過敏反應(yīng)（Ⅰ型速發(fā)性變態(tài)反應(yīng)）和血漿成分中IgG和IgM類抗體引起輸血類過敏反應(yīng)（Ⅱ型或Ⅲ型超敏反應(yīng)）是常見的輸血超敏反應(yīng)形式，所有輸血反應(yīng)中輸血超敏反應(yīng)發(fā)生率排第二。血漿輸注過敏反應(yīng)率最高，為1%～3%。雖然輸血超敏反應(yīng)的急救措施沒有顯著變化，但在該反應(yīng)病理生理學(xué)上取得了一些進展。本文結(jié)合國內(nèi)相關(guān)文獻研究進展，對該反應(yīng)的發(fā)生機制、病因?qū)W、臨床概況、預(yù)防性治療做出淺析?，F(xiàn)報道如下。

1 輸血超敏反應(yīng)的病因?qū)W

1.1 血漿蛋白的輸入 遺傳多態(tài)性造成異個體的血漿蛋白結(jié)構(gòu)存在差異，存在異體血漿輸注導(dǎo)致發(fā)生輸血反應(yīng)的可能。如屢次給不存在某種血漿蛋白的患者輸入普通的血漿制品，可引起患者發(fā)生輸血過敏反應(yīng)或類過敏反應(yīng)。

1.1.1 IgA同種免疫 IgA缺乏癥作為一種已知病因最為明確的輸血類過敏反應(yīng)，在1968年已經(jīng)報道[2]?？笽gA抗體分為類特異性和限制特異性兩大類，多為IgG型，抗原抗體反應(yīng)激活補體從而釋放出C5a、C3a等，引起類過敏反應(yīng)[2]。類特異性抗IgA患者血清中無IgA，產(chǎn)生的抗IgA與所有IgA可產(chǎn)生反應(yīng)，血清中滴度較高；限制特異性抗IgA患者的IgA含量正?；蚱?，但缺乏某一種IgA亞類，產(chǎn)生的抗IgA有局限性，僅僅與相應(yīng)缺乏的亞類IgA（如IgA1或IgA2）產(chǎn)生反應(yīng)，血清中滴度較低。

1.1.2 結(jié)合珠蛋白（haptoglobin，Hp） 輸入血漿制品多次的Hp缺乏癥患者可產(chǎn)生針對結(jié)合珠蛋白的抗體。4 138例案例顯示：由抗結(jié)合珠蛋白抗體引起的類過敏反應(yīng)比抗IgA高6倍，且在這些患者血清中都檢出IgE與IgG抗Hp抗體[3]。類似研究報道，在中國人群中尚未見。

1.1.3 IgG和IgM同種異型抗體 異個體間IgG重鏈（γ鏈）抗原性存在差異，輸血或者多次妊娠產(chǎn)生同種異型抗體（抗Gm），再次給予血漿或免疫球蛋白成分輸入，可引起輸血超敏反應(yīng)[4]。

1.1.4 被動獲得抗體 多次妊娠的經(jīng)產(chǎn)婦和過敏體質(zhì)者輸血時被動獲得與體內(nèi)相應(yīng)的抗原匹配的抗體，可引起超敏反應(yīng)[5]。用IgA缺乏的獻血者中的含抗IgA抗體的血小板輸注，發(fā)生反應(yīng)的概率并未增加[6-7]。

1.2 血漿蛋白衍生物的輸入

1.2.1 白蛋白 輸注白蛋白主要引起類過敏反應(yīng)，多次輸注白蛋白給過敏體質(zhì)者，可引起Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)[8]。另外，人血漿中含有激肽系統(tǒng)的血管活性物質(zhì)，若輸注含有激肽釋放酶原激活物（PKA）的白蛋白，可導(dǎo)致血壓下降、面部潮紅、呼吸困難等[9]。

1.2.2 免疫球蛋白（Immunoglobulin，Ig） Ig制劑多作用于IgA缺乏癥者，引起過敏反應(yīng)[10]。靜注Ig導(dǎo)致免疫球蛋白同種免疫，激活補體同時產(chǎn)生血管活性物質(zhì)和致敏毒素以及炎性介質(zhì)，釋放纖維蛋白溶酶、血管舒緩素、PKA等，是產(chǎn)生超敏反應(yīng)的主要原因。此外，較正常人而言，低丙種球蛋白血癥患者輸注免疫球蛋白制劑更易發(fā)生過敏反應(yīng)，即使采用肌注方式亦易發(fā)生[10]。

1.3 血小板輸注 近幾年的研究發(fā)現(xiàn)，因血小板成分輸注而引起的超敏反應(yīng)占比最大[6]。有研究報告發(fā)現(xiàn)，血小板成分輸注引起超敏反應(yīng)約占0.01%，遠超F(xiàn)FP成分輸注（0.003%）和紅細胞成分輸注（0.002%）[11]。對于這一現(xiàn)象，一種猜測是白細胞衍生的細胞因子因血小板室溫振蕩儲存導(dǎo)致濃度增高。但研究發(fā)現(xiàn)，無論去不去白或血漿的血小板引起的過敏和發(fā)熱反應(yīng)發(fā)生率相似[12]。鑒于此，正是去白細胞方法無法有效降低高反應(yīng)率的原因。

1.4 過敏體質(zhì)和特應(yīng)原 將使用過青霉素的供者血液輸入青霉素過敏者，過敏者體內(nèi)的青霉素型特異性IgE抗體可通過激活肥大細胞引起嚴(yán)重過敏。該過敏反應(yīng)發(fā)生率為0.017%～0.04%，是醫(yī)源性嚴(yán)重過敏反應(yīng)的第2大原因[13]。此外，鎳過敏的受血者使用鎳制品的輸血器后也可引起過敏反應(yīng)。

2 輸血超敏反應(yīng)的發(fā)生機制

經(jīng)典IgE介導(dǎo)的輸血過敏反應(yīng)，一般也稱“過敏反應(yīng)”，包括全身性輸血過敏反應(yīng)和無并發(fā)癥的輸血過敏反應(yīng)；其他機制（非IgE抗體）介導(dǎo)的輸血類過敏反應(yīng)與前者不易區(qū)分，故通稱“輸血過敏反應(yīng)”[14]。

2.1 經(jīng)典IgE介導(dǎo)的輸血過敏反應(yīng) 目前已理清該反應(yīng)的機制，由機體致敏逐漸過渡到激發(fā)階段，再到效應(yīng)階段，使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒產(chǎn)生多種炎癥介質(zhì)，最終導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，組胺是肥大細胞產(chǎn)生的主要介質(zhì)之一。在濃縮血小板和少漿紅細胞的血漿里也檢驗出組胺水平增高。血液儲存的時長與輸血過敏反應(yīng)概率的概率成正比。儲存過程中，MIP-1α、IL-8等化學(xué)趨化因子也會升高，招募和激活嗜堿性粒細胞釋放組胺。此外，由濃縮血小板中衍生的調(diào)節(jié)正常T細胞表達分泌因子（Regulated upon activated normal T cell expressed and secreted，RANTES）的濃度升高和儲存血液過程中產(chǎn)生的細胞因子都可增加輸血過敏反應(yīng)發(fā)生率。

2.2 IgG和IgM抗體介導(dǎo)的輸血類過敏反應(yīng) 輸血類過敏反應(yīng)與過敏反應(yīng)的發(fā)生機制相似，但不涉及IgE抗體。輸血類過敏反應(yīng)主要通過IgG和IgM抗體形成免疫復(fù)合物從而導(dǎo)致補體激活，產(chǎn)生C3a、C4a、C5a等過敏毒素，并激活肥大和嗜堿性粒細胞。另外，IgG4的亞類抗體結(jié)合到肥大細胞和嗜堿性粒細胞的Fc受體上，結(jié)合過敏原，介導(dǎo)細胞的活化和脫顆粒[15]。IgA以外的其他血漿蛋白的缺乏（補體、vWF因子、結(jié)合珠蛋白的缺乏等）也可引起過敏反應(yīng)或類過敏反應(yīng)，IgA同種免疫成為最典型的輸血類過敏反應(yīng)例子。

2.3 血小板導(dǎo)致的輸血超敏反應(yīng) 同肥大細胞作用原理一樣，血小板表面固有表達（Fc段ε受體Ⅰ和Ⅱ）與特異性IgE結(jié)合而被激活[16]。釋放或代謝產(chǎn)生5-羥色胺、血小板第4因子、血小板活化因子、RANTES、β-血小板球蛋白等多種生物活性介質(zhì)，從而導(dǎo)致血管通透性增強及白細胞的招募和聚集，同時加快血小板激活。研究證明，血小板第4因子還會參與堿性粒細胞和肥大細胞組胺的釋放[17]。板活化因子具有充當(dāng)引起過敏性休克活動介質(zhì)的可能，動物實驗結(jié)果證明，青霉素引起的全身性過敏反應(yīng)，循環(huán)中血小板活化因子水平升高迅速[18]。血小板活化因子拮抗劑和抑制物則可避免血小板活化因子誘導(dǎo)和過敏性休克導(dǎo)致的死亡[19]。肥大細胞缺陷的小鼠實驗證實，沒有肥大細胞的參與，血小板介導(dǎo)的超敏反應(yīng)仍能發(fā)生[20]。有研究顯示，參與超敏反應(yīng)和血小板活化的可能還有血小板表面的趨化因子受體[21]。研究表明，導(dǎo)致高反應(yīng)率的也可能是血小板膜衍生微顆粒[22]。正常生理條件下，經(jīng)血小板活化后，帶負電荷的磷脂酰絲氨酸和帶負電荷的磷脂酰乙醇胺翻轉(zhuǎn)到膜表面或微顆粒膜外，以助于激活凝血途徑。然而帶負電荷的血小板微粒膜表面也助于激活補體途徑，可引起超敏反應(yīng)。有些患者傾向于對含量高并滲透性強的負電荷分子引起的超敏反應(yīng)，而反應(yīng)過程中抗原抗體并未參與。

3 輸血超敏反應(yīng)的臨床概況

3.1 臨床分型及臨床表現(xiàn) 輸血超敏反應(yīng)可從臨床表現(xiàn)上分為無并發(fā)癥的輸血過敏反應(yīng)和嚴(yán)重過敏反應(yīng)或類過敏反應(yīng)兩大類。前者發(fā)生率高，發(fā)生率為1%～3%，主要伴有較輕的全身或局部皮疹、皮膚瘙癢，無發(fā)熱伴寒戰(zhàn)；可用抗組胺治療快速緩解。后者發(fā)生率低于前者，為0.1%～0.2%，多為全身性嚴(yán)重反應(yīng)，涉及消化、呼吸系統(tǒng)和心血管等，常伴隨喉頭水腫、低血壓、支氣管痙攣等臨床表現(xiàn)，發(fā)熱伴寒戰(zhàn)。有的患者甚至出現(xiàn)過敏性休克，發(fā)生率為0.002%～0.005%，可導(dǎo)致死亡[22]。以上兩種反應(yīng)為同一體的不同組成部分，過敏體質(zhì)的患者發(fā)生反應(yīng)的概率更高。

3.2 Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ型超敏反應(yīng) 在一定條件下，抗原性物質(zhì)作用于機體，會產(chǎn)生特異性抗體或致敏淋巴細胞，如果與進入的抗原再次結(jié)合，可導(dǎo)致機體生理功能紊亂及組織損害的免疫病理反應(yīng)[23]。變應(yīng)原作為導(dǎo)致該反應(yīng)的抗原性物質(zhì)，分為完全抗原和半抗原?；ǚ邸惙N動物血清、寄生蟲、組織細胞、動物皮毛、微生物等稱為完全抗原，非那西汀、磺胺、青霉素等藥物，或生漆等低分子物質(zhì)稱為半抗原。超敏反應(yīng)又因不同性質(zhì)的反應(yīng)原、參與因素、進入途徑、個體反應(yīng)性和發(fā)生機制的不同而差異。（1）Ⅰ型超敏反應(yīng)：機體進入反應(yīng)原后，會有選擇的引誘特異性B細胞產(chǎn)出免疫球蛋白，與嗜堿性粒細胞表面的FcεRI或肥大細胞結(jié)合，使機體致敏，當(dāng)抗原再次進入機體時，會和已結(jié)合在致敏靶細胞上的免疫球蛋白特異性結(jié)合，出現(xiàn)細胞脫顆粒反應(yīng)，從而導(dǎo)致毛細血管擴張、平滑肌收縮、腺體分泌增加等一系列病理變化[24]。（2）Ⅱ型超敏反應(yīng)：抗體與靶細胞膜上的相應(yīng)抗原結(jié)合后，可通過抗體的ADCC和調(diào)理作用、補體作用和刺激或阻斷靶細胞等三條途徑殺傷靶細胞，主要引起輸血反應(yīng)、免疫性血細胞減少癥、新生兒溶血癥等疾病。（3）Ⅲ超敏反應(yīng)：循環(huán)免疫復(fù)合物是引起組織損傷的始動因素，損傷主要引起類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清病、過敏性休克樣反應(yīng)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、毛細支氣管炎、感染后腎小球腎炎等疾病[25]。（4）Ⅳ超敏反應(yīng)：是一種無關(guān)補體和抗體，以細胞變性壞死及單核細胞浸潤為主要特征的超敏反應(yīng)，包括接觸性皮炎、傳染性超敏反應(yīng)、結(jié)核菌素反應(yīng)、移植排斥反應(yīng)等臨床疾病。

4 輸血超敏反應(yīng)的預(yù)防治療

一旦輸血超敏反應(yīng)發(fā)生，應(yīng)立刻停輸血液，輸注氯化鈉注射液保證靜脈輸液暢通，可給予抗組織胺藥物以有效減輕超敏反應(yīng)。針對有反應(yīng)史的成年患者，讓其在輸血前1 h及輸血時兩個時間段各口服50 mg苯海拉明；若輸血后仍意外發(fā)生超敏反應(yīng)，輕度可采取另一靜脈注射撲爾敏10 mg或苯海拉明25 mg；重度可皮下注射1∶1 000腎上腺素0.4 mL；過敏休克可選擇1∶1 000腎上腺素0.1 mL緩慢靜脈注射；發(fā)生會厭水腫，立即實施氣管切開或喉插管術(shù)，并注射氫化可的松。對有反應(yīng)史的患者輸血時應(yīng)注意：不選用有過敏史及注射過或服用過藥物的獻血者血液；排除使用含有抗IgA或抗HLA陽性的經(jīng)產(chǎn)婦或有輸血史的獻血者血液；儲備缺IgA血液，便于提供給缺IgA患者使用；禁用血漿制品和血漿，使用冷凍紅細胞、洗滌紅細胞或洗滌濃縮血小板。

輸血過敏反應(yīng)作為一種由多種誘因引起，具有不同發(fā)病病因及機理的臨床綜合征。由于目前只掌握了少部分有關(guān)輸血超敏反應(yīng)的病因和發(fā)生機制，因此還沒有非常全面和可行的檢測方法。在現(xiàn)有進展的基礎(chǔ)上，深層次掌握發(fā)生機制，研制靈敏度更高的檢測方法，對提高診斷率、減少發(fā)生率、改善或建立更為有效的防治策略，具有積極的意義。

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