針刺對腦卒中肢體痙攣期γ-氨基丁酸影響的研究進展*

謝莉娜,謝志強,黃麟荇,王彭漢,郭 斌,岳增輝

(湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙 410007)

隨著生活水平的不斷提高，腦卒中的發(fā)病率也有所增長，在美國腦卒中的死亡率極高，僅次于心臟病和癌癥之后,排第3位，更是人類致殘性疾病中最嚴重的一種[1]；同時我國流行病學(xué)統(tǒng)計也顯示，腦卒中已成為第一大致殘和第二大致死原因[2]。卒中后痙攣導(dǎo)致的殘疾正逐漸成為患者的重要健康問題[3]，據(jù)報道，每年約200萬人發(fā)生腦卒中，70%～80%患者因殘疾而喪失了獨立生活的能力[4]。足以顯見，腦卒中給社會帶來的極大的負面影響，是臨床上亟待解決的難題。據(jù)統(tǒng)計顯示約39%的腦卒中患者在首次發(fā)病后1年內(nèi)將會出現(xiàn)肢體痙攣[5]，主要表現(xiàn)為肌張力增高、肢體關(guān)節(jié)攣縮、運動功能障礙、腱反射異常，甚至出現(xiàn)疼痛等，如果治療不及時、失治或者誤治將致殘疾。

1 肢體痙攣的中醫(yī)病因病機

腦卒中在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“中風(fēng)”，首見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，其病因病機在唐宋以前多以正氣虧虛、風(fēng)邪入中立論，治療當(dāng)扶正祛邪；金元以后多以內(nèi)傷積損立論，治療當(dāng)以內(nèi)傷為主，自此腦血管病的病因徹底轉(zhuǎn)入了內(nèi)因?qū)W說[6]。而肢體痙攣作為中風(fēng)常見的并發(fā)癥，屬于祖國醫(yī)學(xué)“痙證”范疇[7]，病位在經(jīng)筋，“宗筋主束骨而利機關(guān)也”。中風(fēng)后的痙攣性偏癱的病因病機從古至今各醫(yī)家有著不同的見解， 《靈樞·經(jīng)筋》中云：“經(jīng)筋之病，寒則反折筋急，熱則筋弛縱不收，陰痿不用。陽急則反折，陰急則俯不伸”，表明因外邪侵襲，痹阻經(jīng)筋，陰陽失調(diào)，而發(fā)為本病；且陰陽學(xué)說也認為中風(fēng)后肢體痙攣狀態(tài)是陰陽失調(diào)所致[8]。張景岳則認為其病機在于陰虛血少、筋脈失養(yǎng)，“凡屬陰虛血少之輩，不能養(yǎng)營筋脈，如中風(fēng)之有此者……總屬陰虛之證”[9]?！杜R證指南醫(yī)案·痙厥》有熱盛生風(fēng)而發(fā)為痙的記載：“五液竭盡，陽氣與內(nèi)風(fēng)鴟張，遂變?yōu)榀d”；同時《溫?zé)峤?jīng)緯》又云:“木旺由于水虧，故得引火生風(fēng)，反焚其木，以致痙厥”。田豐瑋等[10]提出其病機根本在于陽氣虛衰、 濕陰血瘀，前者是致病根本原因，后者是筋脈痙攣的誘因，主要病變臟腑為脾胃。任正強[11]認為中風(fēng)后肢體痙攣病機乃以元陽虧虛、經(jīng)筋失養(yǎng)為主?？傮w而言，腦卒中后肢體痙攣的病機在于筋脈失養(yǎng)，可分為外感、內(nèi)傷兩方面，外感是因風(fēng)、寒、濕邪壅滯筋脈，氣血運行不暢，筋脈失養(yǎng),或火熱之邪耗劫津液，燔灼肝經(jīng)，筋脈失濡，肝風(fēng)內(nèi)動，發(fā)為本??；內(nèi)傷則為肝腎虧虛，陰虛血少，或久病不愈，脾胃不足，痰瘀阻絡(luò)，筋脈失養(yǎng)所致。

2 肢體痙攣的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機制

目前,腦卒中后肢體痙攣的具體病理生理機制尚未完全明確,大致有3種觀點被國內(nèi)外所認可：①中樞性運動抑制系統(tǒng)失調(diào)：Esquenazi A等[12]認為中樞性運動抑制系統(tǒng)的失調(diào)，造成了a運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元相互制約、相互作用失衡的局面，促使下運動神經(jīng)元上升為優(yōu)勢地位，導(dǎo)致中樞性運動抑制系統(tǒng)作用被削弱，低級中樞的原始功能釋放，最終引發(fā)了運動環(huán)路興奮性的亢進。因此，在臨床上出現(xiàn)了以上肢屈肌群和下肢伸肌群為主的肌張力增高的“Weinickee．Mann”體位；同時Simon O等[13]也提出可能是由于脊髓上神經(jīng)通路的調(diào)節(jié)作用失效，導(dǎo)致肌肉流變性質(zhì)改變,脊髓水平新神經(jīng)旁路的形成以及脊髓反射的亢進均是導(dǎo)致肢體痙攣的觀點。②神經(jīng)遞質(zhì)的失衡和紊亂：抑制性遞質(zhì):γ-氨基丁酸(γ-Aminobutyric acid，GABA)、甘氨酸(Glycine， Gly)；興奮性遞質(zhì):谷氨酸(Glutamic acid，Glu)、天門冬氨酸(Aspartic acid，Asp)；調(diào)節(jié)性遞質(zhì):去甲腎上腺素(Norepinephrine,noradrenalin，NA)、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine ，5-HT)、多巴胺( Dopamlile ，DA)[14]。抑制性遞質(zhì)缺乏或興奮性遞質(zhì)增加,均能引起和加重痙攣狀態(tài)[15]。③肌肉長期制動和廢用：Kamper DG等[16]認為腦卒中后肌張力增高、肢體痙攣除了是因上運動神經(jīng)元受損所致外，還與制動和廢用造成的肌肉無力等非中樞神經(jīng)系統(tǒng)有一定關(guān)系，長期的制動和廢用，會改變肌肉等組織生理特性，比如肌原纖維橫橋鏈接斷裂、肌小結(jié)節(jié)遞減、肌肉水分喪失、膠原粘滯性改變和沉積等可造成肌肉張力過高、甚至攣縮和僵硬。

以上3種機制揭示了中樞性運動抑制系統(tǒng)失調(diào)、神經(jīng)遞質(zhì)的失衡和紊亂、肌肉長期制動和廢用等相關(guān)機制均能引發(fā)肢體痙攣狀態(tài)。因此，到目前為止，對γ-氨基丁酸(GABA)與肢體痙攣的關(guān)系進行了大量基礎(chǔ)及臨床研究。

3 GABA的生理特點

GABA由大腦內(nèi)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)Glu在谷氨酸脫羧酶(Glutamate decarboxylase，GAD)的作用下脫去羧基生成，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中[17]。GABA分為3種亞型：離子型受體GABA A、GABA C，代謝型受體GABA B；其中GABA A、GABA B主要分布在海馬、皮質(zhì)等部位[18]。GABA可通過激活GABA受體(主要包括GABAα、GABAβ受體)，觸發(fā)神經(jīng)元細胞膜上的Cl-離子通道的改變，刺激神經(jīng)元細胞Ga2+、K+等的活動，從而發(fā)揮其突觸前、后的抑制效用[19]。另外，通過對GABA轉(zhuǎn)運蛋白(GAT)的表達調(diào)節(jié)，調(diào)控GABA 的回吸收，從而影響抑制性突觸間信號的傳遞過程[20]。

GABA在減輕缺血誘導(dǎo)的神經(jīng)元損傷的同時，它的升高可能對缺血性腦損傷具有保護作用[21]。研究表明：在細胞水平上GABA A受體和GABA B受體共激活具有很強的疊加保護效應(yīng)，這可能和GABA A受體可以提高 GABA B受體的細胞內(nèi)攝作用有關(guān)[22]；Hutchinson等[23]也認為在腦缺血時，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放劇增，可能是由于大腦半球在受到損害時形成的一種自身保護機制。

另外，作為腦內(nèi)最重要的抑制性遞質(zhì)之一、眾多抗痙攣藥物的靶點的GABA受體GABA B在腦癱中引起痙攣狀態(tài)有效藥物起重要作用[24]；Fink AJ等[25]通過研究發(fā)現(xiàn)選擇性基因敲除GABA合成酶Gad2表達的中間神經(jīng)元可影響肌肉活動,而增加GABA、運用GABA受體激動劑能緩解肢體痙攣癥狀。

4 針刺對腦卒中肢體痙攣期GABA影響的研究

針灸治療腦卒中肢體痙攣已有悠久歷史，其中《靈樞·熱病》篇提及:“偏枯，身偏不用而痛……病在分腠之間，巨針取之，益其不足，損其有余，乃可復(fù)也”；而近些年來，針刺治療腦卒中肢體痙攣期研究越來越多，療效顯著。目前對于腦卒中肢體痙攣期的針刺治療主要包括：單純針刺治療(電針、平衡針、經(jīng)筋刺法、陽明刺法等)、針刺與康復(fù)結(jié)合治療、針刺與藥物結(jié)合治療等。同時，針刺對腦卒中肢體痙攣期GABA影響的研究也日益增多，無論是動物實驗還是臨床研究，均可表明對于腦卒中后肢體痙攣治療，針刺可通過調(diào)控GABA神經(jīng)遞質(zhì)，起到顯著的療效。

4.1 針刺對GABA影響的基礎(chǔ)研究

在基礎(chǔ)研究中，通過電針、平衡針、針刺督脈法等手法對痙攣模型大鼠進行治療，調(diào)節(jié)腦內(nèi)及脊髓GABA含量，對痙攣的緩解產(chǎn)生重要的影響。

4.1.1 電針刺法 電針作為一種特殊針刺手法，能夠更加精準(zhǔn)的控制刺激量，在發(fā)揮針刺和脈沖的疊加作用的基礎(chǔ)上，改善局部組織血液循環(huán)[26]，緩解痙攣狀態(tài)。秦思[27]通過腦卒中后肢體痙攣大鼠電針，表明電針蹺脈腧穴可降低缺血性腦卒中大鼠中樞系統(tǒng)中GABA轉(zhuǎn)運體(Vesicular GABA transporter，VGAT)、琥珀酸半醛脫氨酶(Succinic semialdehyde dehydrogenase，SSADH)和GABA(GABA-T)轉(zhuǎn)氨酶的活性，使GABA在突觸間隙中濃度增高，發(fā)揮其抑制性突觸的傳遞作用，達到改善腦卒中肢體痙攣的目的。另外毛雪蓮等[28]通過實驗，進一步證明了電針可降低中樞系統(tǒng)中SSADH的釋放，使GABA在突觸間隙中濃度增高，加強GABA的抑制作用，從而緩解腦卒中肢體痙攣。綜觀以上實驗，表明電針可通過增高突觸間隙中GABA濃度，加強GABA的抑制性作用，而調(diào)節(jié)腦卒中肢體痙攣。

4.1.2 平衡針刺法 平衡針刺法通過刺激機體平衡系統(tǒng)軀體神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的陰陽平衡[29]。目前平衡針刺法對腦卒中肢體痙攣大鼠GABA影響的研究較少。曾友華等[30]通過大腦中動脈內(nèi)栓線阻斷法制備腦卒中后肢體痙攣大鼠的模型,在光鏡下觀察腦干組織GABABR 1蛋白的表達情況，結(jié)果提示，平衡針刺組與其他組相比較，蛋白細胞表達更為明顯。因此可通過該實驗可得知，平衡針刺法可能通過調(diào)控神經(jīng)細胞膜周圍GABABR 1蛋白，而調(diào)節(jié)GABAB水平，達到緩解痙攣的目的。

4.1.3 針刺督脈法 督脈為陽脈之海，上絡(luò)于腦；腦為諸陽之會，因此督脈與腦密切相關(guān)，針刺督脈法改善腦缺血，促進缺血區(qū)腦灌注，保護神經(jīng)元。在基礎(chǔ)研究中，針刺督脈法治療腦卒中肢體痙攣期大鼠不勝枚舉，但對于痙攣期大鼠的GABA少之又少。 楊進廉等[31]對腦卒中肢體痙攣期的SD大鼠采用針刺督脈法進行干預(yù)，最終檢測指標(biāo)可看出：針刺督脈組能明顯升高痙攣大鼠模型腦內(nèi)及脊髓內(nèi)GABA含量，而且針刺患側(cè)加督脈組提高GABA含量，其他兩組無明顯影響。該實驗表明了針刺督脈和患側(cè)能夠調(diào)控痙攣大鼠腦和脊髓內(nèi)與痙攣有關(guān)的GABA含量，最終緩解肢體痙攣。

綜觀以上動物實驗，大多采用MCAO法制作肢體痙攣模型，與其他對照組進行對比，分析腦內(nèi)及脊髓內(nèi)等有關(guān)GABA含量中GABABR 1、GABA轉(zhuǎn)運體(VGAT)、GABA轉(zhuǎn)氨酶等，通過各種針刺手法調(diào)控GABA含量，改善肢體痙攣。

4.2 針刺對GABA影響的臨床研究

在臨床研究中，主要是通過電針、陽陵泉透刺陰陵泉法、經(jīng)筋刺法、針?biāo)幗Y(jié)合法等手法治療腦卒中肢體痙攣，分析對照組與治療組的血清及腦脊液GABA含量及Glu/GABA值，探討其與緩解肌痙攣的關(guān)系。

4.2.1 單純針刺療法 單純針刺療法主要包括電針、透刺療法、經(jīng)筋刺法等手法，均在臨床上取得了明顯的療效。李良[32]通過64例患者觀察電針對腦卒中肢體痙攣期血清Glu、GABA含量及Glu/GABA值的影響，3個療程結(jié)束后，研究提示：通過下調(diào)血清的Glu含量及Glu/GABA的比值、增加血清中的GABA含量,電針緩解腦卒中肢體痙攣取得了明顯療效。舒麗華[33]通過對60例腦卒中后下肢痙攣患者治療，表明陽陵泉透刺陰陵泉可通過其強烈的刺激感，增強了反射的敏感化、神經(jīng)遞質(zhì)釋放與抑制的影響，從而提高了血清中的GABA含量，緩解肢體痙攣。另外，岳增輝等[34]通過經(jīng)筋刺法調(diào)節(jié)腦脊液中GABA的濃度改善了56名腦卒中患者的肢體痙攣癥狀。

4.2.2 針?biāo)幗Y(jié)合療法 除了單純的針刺療法，同時在臨床有大量通過針?biāo)幗Y(jié)合療法來調(diào)節(jié)GABA濃度，緩解肢體痙攣的研究，其療效顯著，值得推廣。劉嘉林等[35]為探討瀉陰補陽針刺法聯(lián)合化痰通絡(luò)解痙湯治療腦卒中痙攣性癱瘓的臨床療效，對186例患者進行治療，結(jié)果顯示：與對照組相比，研究組的治療率占明顯優(yōu)勢，血清中GABA水平呈增高狀態(tài)。同時李中等[36]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)針刺八脈穴聯(lián)合活血榮絡(luò)顆粒可升高血清GABA含量而起到緩解痙攣狀態(tài)的作用。從以上實驗表明，針?biāo)幗Y(jié)合治療，也能夠上調(diào)GABA含量，降低神經(jīng)元的興奮性，減輕痙攣。

綜觀以上臨床實驗，研究者們通過對針刺治療腦卒中肢體痙攣的治療，促進痙攣患者血清及腦脊液中GABA的釋放，下調(diào)Glu/GABA的比值，從而達到緩解痙攣的療效。

5 結(jié)語

現(xiàn)今醫(yī)學(xué)界對腦卒中肢體痙攣的治療主要包括針灸、藥物、康復(fù)、手術(shù)等療法。針刺作為一種無藥毒副作用的、經(jīng)濟實用的、療效顯著的中醫(yī)特色療法，已經(jīng)得到了廣大人民的認可[37]。但是從近些年來的文獻可以看出針刺對腦卒中后肢體痙攣期GABA影響的研究存在些許不足，具體如下：第一，近些年基礎(chǔ)研究中，肢體痙攣模型的大多采用MACO法，與電毀損、電凝法等造模方法相比，是否為最為切實可行的模型，有待研究；第二，臨床研究中，樣本量較少，檢測指標(biāo)過于單一，診斷標(biāo)準(zhǔn)、療效評分等不統(tǒng)一影響了最終療效的判定，缺乏大樣本的、更規(guī)范的、多中心的隨機對照實驗；第三，GABA分為離子型受體GABA A、GABA C、代謝型受體GABA B，在針刺治療腦卒中肢體痙攣研究的文獻中，對于這3種受體與肢體痙攣更為明確深入的相關(guān)機理探討十分匱乏。因此，盼在今后有關(guān)于腦卒中肢體痙攣的針刺研究能更加完善，從多種角度去探究其理論機制，為針刺治療腦卒中后肢體痙攣提供更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，更大程度的提高患者的生活質(zhì)量，加快其回歸社會的進程。