骨質(zhì)疏松癥中藥防治研究進(jìn)展

李祥雨 姜勁挺,2* 李建國 鄭吉元 馬理元

1. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000 2. 甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000 3. 蘭州大學(xué)第二醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis，OP)是一種以骨量降低，骨小梁減少和骨皮質(zhì)變薄而致使骨脆性增加，易于并發(fā)生骨折為特征的全身代謝性骨病。近年來隨著我國人口老齡化速度加快，OP的發(fā)病率也顯著提高。根據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計全國原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率約達(dá)12.44%，已成為我國嚴(yán)重影響老年人生活質(zhì)量及危害老年人健康的公共健康問題[1]。此病發(fā)生的主要病理基礎(chǔ)是骨的成骨能力下降和破骨能力增強(qiáng)。提高成骨細(xì)胞的骨形成能力和抑制破骨細(xì)胞的骨吸收能力對于OP的防治具有直接意義[2]。近年來許多研究者從分子生物學(xué)水平研究中藥治療OP取得了明顯的進(jìn)展，越來越多的基礎(chǔ)研究證實中藥在治療OP中效果明顯。本文就常用中藥及復(fù)方作一分析總結(jié)。

1 中醫(yī)對OP病因與病機(jī)的認(rèn)識

骨質(zhì)疏松癥的西藥治療因存在一定的副作用，常常無法取得滿意的療效，中藥憑借其價廉、毒副作用小的優(yōu)勢，在骨質(zhì)疏松癥的治療中扮演著重要角色。在臨床實踐中，一大批方藥顯示出了優(yōu)良的抗骨質(zhì)疏松作用，這吸引了越來越多的研究者投入到中藥治療骨質(zhì)疏松的研究中來。根據(jù)OP的臨床癥狀、病因病機(jī)，中醫(yī)將其歸屬于“骨痿”“骨枯”“骨痹”等。中醫(yī)認(rèn)為“腎主骨生髓，為先天之本”，骨骼的生長、發(fā)育與腎精充盈的關(guān)系密切。腎精充盈則骨髓化生有源，骨骼強(qiáng)勁，腎精虧虛則骨髓不足以充養(yǎng)骨骼，骨的礦物質(zhì)含量下降，則發(fā)生“骨痿”“骨枯”等?！捌⒅魉闹俸。瑸楹筇熘尽?，脾胃不斷運化水谷精微以充養(yǎng)腎精，使骨骼強(qiáng)勁。如后天虧虛，則精虧髓空，而百骸痿廢。故曰“腎之精氣匱乏則發(fā)生骨病”“脾病則下流乘腎，土克水則骨乏無力，是為骨痿”。肝藏血，腎藏精，肝腎同源，肝血充盛則腎精足以滋養(yǎng)骨髓。脾為氣血化生之源以充盈肝血，故肝與脾密切相關(guān)。中醫(yī)則認(rèn)為OP與腎精虧虛、脾不運化、肝氣郁結(jié)等密切相關(guān)[3-5]。

2 治療骨質(zhì)疏松癥的常用中藥

2.1 經(jīng)典單味中藥對OP的治療

2.1.1骨碎補(bǔ)：骨碎補(bǔ)，始載于唐《本草拾遺》。其性溫，味苦，歸肝、腎經(jīng)。有補(bǔ)腎強(qiáng)骨、續(xù)傷止痛之功，臨床常用于治療腎虛腰痛、跌撲閃挫、筋骨折傷等。《本草綱目》記載“治耳鳴腎虛久泄”，《開寶本草》云“主破血，止血，補(bǔ)傷折”，《太平惠民方》記載“骨碎補(bǔ)散主治骨傷骨折病等”。骨碎補(bǔ)及其有效成分從細(xì)胞水平、動物實驗及臨床中對于骨質(zhì)疏松的治療已得到了證實及認(rèn)同[6]。目前研究發(fā)現(xiàn)骨碎補(bǔ)通過OPG /RANKL/RANK 通路、CTSK通路等信號通路調(diào)節(jié)骨吸收和通過Wnt/β-catenin 通路和BMP通路等通路調(diào)節(jié)骨形成來抗OP[7]。骨碎補(bǔ)含藥血清對乳鼠顱骨成骨細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)后，細(xì)胞增殖率、骨鈣素分泌量、鈣鹽沉積量明顯增加，由此證實骨碎補(bǔ)含藥血清能夠明顯促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及其成骨分化[8]。劉國巖等[9]研究表明骨碎補(bǔ)可以顯著促進(jìn)大鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMSCs)的增殖及成骨分化。上官文姬等[10]實驗表明骨碎補(bǔ)總黃酮能顯著提高去卵巢骨質(zhì)疏松大鼠的痛閾和骨密度(bone mineral density，BMD)。張春琪等[11]在臨床中采用骨碎補(bǔ)總黃酮對35例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis，PMO)進(jìn)行治療，總有效率達(dá)到91.4%。由此證實骨碎補(bǔ)總黃酮對于PMO的治療效果顯著且能有效緩解骨痛的臨床癥狀。

2.1.2淫羊藿：淫羊藿首見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性溫，味辛、甘，歸肝、腎經(jīng)。主要功效為益腎壯陽、強(qiáng)筋健骨。主治陽痿不舉、筋骨痙攣疼痛，腰膝酸軟等?！夺t(yī)學(xué)入門》云“補(bǔ)腎虛，助陽。治偏風(fēng)手足不遂，四肢皮膚不仁?！薄侗窘?jīng)》記載“主陰痿…益氣力，強(qiáng)志?！蔽墨I(xiàn)證實[12-14]淫羊藿有效成分淫羊藿苷能促進(jìn)BMSCs及人類骨樣細(xì)胞(MG-63)的成骨分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨組織分泌 I 型膠原蛋白、提高LAP活性，從而加速骨鈣、磷沉積等抗OP。馮云波等[15]動物實驗發(fā)現(xiàn)淫羊藿可以通過保護(hù)大鼠性腺來抑制骨吸收，從而預(yù)防大鼠OP。梁廣勝等[16]研究證實一定濃度淫羊藿總黃酮通過BMP-2/Runx2/OSX信號通路來加速BMSCs的成骨分化。

2.1.3杜仲：杜仲，其性溫，味辛甘，有補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨之功，臨床主治腰膝疼痛等?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》云“主治脊痛…久服輕身耐老”。《民醫(yī)別錄》記載“治腳中痛，不欲踐地”。《圣惠方》記載杜仲散治外傷腰痛。現(xiàn)代藥理實驗顯示杜仲葉提取物能夠促進(jìn)BMSCs、成骨細(xì)胞、脂肪干細(xì)胞等增殖分化，加速骨形成[17]。曹旭等[18]體外培養(yǎng)實驗研究發(fā)現(xiàn)杜仲含藥血清通過增強(qiáng)細(xì)胞中堿性磷酸酶(alkaline phosphatase， ALP)、骨鈣蛋白(osteocalcin，OTC)及破骨細(xì)胞抑制因子(osteoprotegerin，OPG)/核因子-κb受體活化因子配體(receptor activator of nuclear factor-kb ligand，RANKL)系統(tǒng)的活性，從而促進(jìn)MC3T3-E1Subclone 14成骨細(xì)胞增殖與分化。張立超等[19]通過應(yīng)用不同濃度杜仲葉提取物對SD大鼠顱骨成骨細(xì)胞增殖分化研究顯示，杜仲葉提取物能夠顯著提高細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)及絲/蘇氨酸蛋白激酶活性的蛋白激酶(prote in k inase B，AKT)磷酸化水平，從而證實杜仲葉提取物通過ERK 通路及AKT通路來促進(jìn)大鼠成骨細(xì)胞的增殖分化，并且這種促進(jìn)作用具有濃度的依賴性。翁澤斌等[20]通過動物實驗研究表明杜仲生品及鹽制杜仲均能夠升高大鼠成骨細(xì)胞血清鈣、雌二醇的含量，降低骨鈣素及堿性磷酸酶的含量來改善大鼠股骨骨小梁結(jié)構(gòu)、增加骨小梁成骨細(xì)胞數(shù)量及增加大鼠股骨骨密度(bone mineral density，BMD)。從而得出生杜仲及鹽制杜仲均能對大鼠去卵巢所引起的OP具有顯著的治療作用，且鹽制杜仲的效果較杜仲生品更佳。

2.1.4補(bǔ)骨脂：補(bǔ)骨脂，其味溫，性辛、苦，歸脾、腎經(jīng)，有溫腎助陽、固精縮尿，溫脾止瀉之功效。臨床常用于治療腎陽不足之腰膝冷痛、小便頻數(shù)、陽痿、遺精等。《本草經(jīng)疏》云“補(bǔ)骨脂，能暖水土…壯火益土之要藥也”?！端幮哉摗酚涊d“治男子腰痛、膝冷…腹中冷”?！逗蛣┚址健吩啤把a(bǔ)骨脂丸主治腎虛陽痿”?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)其有效成分具有顯著抗OP的作用。王劍等[21]對去卵巢小鼠連續(xù)2個月用補(bǔ)骨脂素灌胃，結(jié)果發(fā)現(xiàn)小鼠股骨下段骨小梁的厚度、體積、數(shù)量顯著提高，同時明顯降低脂肪細(xì)胞的增殖。并且免疫熒光提示RUNX2、PPAR-γ表達(dá)強(qiáng)度升高，由此說明異補(bǔ)骨脂素能顯著促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化。李浩等[22]通過體外細(xì)胞實驗顯示補(bǔ)骨脂含藥血清通過 MMP3-OPN-MAPK 通路激活骨重建、促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化來防治OP。高倩倩等[23]通過對PMO患者成骨細(xì)胞體外實驗證實，補(bǔ)骨脂中9種黃酮類化合物對成骨細(xì)胞的增殖分化作用最強(qiáng)的為補(bǔ)骨脂二氫黃酮，且黃酮類化合物對成骨細(xì)胞的促進(jìn)作用與其化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)。由此顯示補(bǔ)骨脂及其有效成分可以促進(jìn)PMO中成骨細(xì)胞分化或成骨細(xì)胞增殖分化來抗OP。

2.1.5續(xù)斷：續(xù)斷因能“續(xù)折接骨”而得名。性微溫，味辛、苦，入肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)益肝腎、強(qiáng)筋健骨、療傷續(xù)折的功效，臨床常用于治療跌打損傷、腰背酸痛、骨折等?！侗静萁?jīng)疏》云“…理腰腎之要藥也”。陶益等[24]通過動物實驗顯示續(xù)斷能夠通過調(diào)控 OPG/RANK/RANKL 軸系成骨細(xì)胞成骨，抑制破骨細(xì)胞對骨的吸收，有效維持骨形成與骨吸收之間的關(guān)系來治療OP。武密山等[25]通過大鼠體外實驗證實川續(xù)斷皂苷Ⅵ使 Cbfa1 mRNA 的表達(dá)升高、提高BMSCs的ALP及骨鈣素來促進(jìn)大鼠BMSCs向成骨細(xì)胞分化，從而促進(jìn)骨形成來有效防治骨質(zhì)疏松。王威等[26]通過細(xì)胞實驗顯示續(xù)斷含藥血清能夠刺激細(xì)胞ALP生成分泌作用來促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖分化，且雌性大鼠的血清中表達(dá)顯著高于雄性大鼠，由此認(rèn)為續(xù)斷可以有效防治PMO。

2.1.6黃芪：黃芪素有“補(bǔ)藥之長”的美稱。其性微溫，味甘，歸肺、脾、腎經(jīng)。有補(bǔ)中益氣、利水消腫、脫毒排膿等功效，臨床中多用于治療中氣下陷，氣虛水腫，癰疽久潰不斂等?！侗静輩R言》云“補(bǔ)肺健脾，實收斂”?！短m室秘藏》云“當(dāng)歸補(bǔ)血湯補(bǔ)氣生血，主治氣血不足”。仇軍[27]在臨床中對64例OP患者分別采用口服鈣爾奇-D(30例)與口服鈣爾奇-D配合黃芪注射液穴位注射(34例)進(jìn)行連續(xù)6個月的治療，證明黃芪注射液穴位注射對原發(fā)性骨質(zhì)疏松性骨折具有顯著的治療效果。崔紅等[28]動物實驗表明黃芪水提液能提高股骨BMD和降低骨組織氧化應(yīng)激水平，從而通過抑制氧化應(yīng)激來抗OP。王芳等[29]動物實驗證實黃芪散含藥血清在高糖條件下成骨細(xì)胞增殖分化具有促進(jìn)作用，由此表明黃芪散對糖尿病性O(shè)P具有良好的防治作用。潘靜華等[30]對去卵巢大鼠黃芪提取液灌胃30 d時骨的有機(jī)質(zhì)、骨磷、ALP明顯升高，抗酒石酸酸性磷酸酶(tartrate-resistant acid phosphatase，TRAP)改變不顯著。實驗由此得出黃芪通過提高骨磷、ALP活性和抑制骨膠原等能有效防治OP。

2.2 傳統(tǒng)經(jīng)典復(fù)方對OP的治療

2.2.1左歸丸：左歸丸為“陽中求陰”的代表方，由熟地、山藥、枸杞、山茱萸等 8 味藥組成，具有填精補(bǔ)髓之功。張景岳根據(jù)“善補(bǔ)陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”之理創(chuàng)此方?！毒霸廊珪肪砦迨唬骸爸握骊幠I水不足…以培左腎之元陰，而精血自充矣。宜此方主之?！眲游飳嶒炞C實左歸丸通過 G 蛋白偶聯(lián)受體GPR48 信號通路來促進(jìn)成骨細(xì)胞的成骨和抑制破骨細(xì)胞的骨吸收來抗OP[31]。另有實驗表明左歸丸通過提高Runx2、Col-Ⅰ、BGP 基因和蛋白表達(dá)與降低血清β-CTX、ALP、Pi含量來提高BMD，促進(jìn)骨形成[32]。歐陽峰松等[33]在臨床中對50例肝腎陰虛型老年性骨質(zhì)疏松患者進(jìn)行左歸丸加減治療，其中有效率為92.0%，能明顯改善患者的臨床癥狀、減輕患者的疼痛及提高患者的BMD。

2.2.2六味地黃丸：六味地黃丸為宋代錢已據(jù)《金匱要略》中“崔氏八味丸”去附子桂枝而成，六味合用，補(bǔ)中有瀉，補(bǔ)藥用量重于瀉藥，是以補(bǔ)為主，肝、脾、腎三陰并補(bǔ)，但以補(bǔ)腎陰為主，全方三補(bǔ)三瀉共奏通補(bǔ)開合之劑?！缎核幾C直覺》記載“仲陽……以為幼兒補(bǔ)陽專藥”，《醫(yī)方考》云“此方非但治肝腎不足，實三陰并治之劑……大開大和，三陰并治，洵補(bǔ)方之正鵠也”。孫美華等[34]在臨床上采用加味六味地黃湯對40例PMO患者進(jìn)行臨床觀察，治療12 w、14 w后股骨頸、股骨粗隆及華氏三角區(qū)BMD顯著增加，患者疼痛明顯減輕。大量臨床報道證實六味地黃湯治療PMO患者具有較好的療效，能夠顯著減輕患者的疼痛、提高患者的生活質(zhì)量[35-36]。

2.3 中成藥對OP的治療

2.3.1仙靈骨葆膠囊：仙靈骨葆膠囊是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代科技相結(jié)合的產(chǎn)物，以苗族民間經(jīng)驗方的基礎(chǔ)上研發(fā)的新型民族中成藥。仙靈骨葆膠囊具有滋補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋健骨等功效。研究表明仙靈骨葆膠囊治療PMO可能通過下調(diào)RANKL，上調(diào)血清護(hù)骨素的表達(dá)來實現(xiàn)，通過對30例患者6個月的治療觀察得出患者骨密度，血清護(hù)骨素、RANKL 水平顯著提高，總有效率達(dá)到93.30%[37]。臨床試驗證明仙靈骨葆膠囊對中老年骨質(zhì)疏松也具有良好的治療作用，劉寶玉等[38]對67例患者6個月的治療后患者的臨床癥狀顯著改善，疼痛明顯緩解，骨密度顯著增加，患者預(yù)后良好。覃裕等[39]在臨床對80例原發(fā)性骨質(zhì)疏松患者采用仙靈骨葆膠囊持續(xù)治療6個月療程，結(jié)果顯示治療組患者BMD、骨鈣素成正相關(guān)性增加，能有效改善患者的骨轉(zhuǎn)換及骨代謝狀態(tài)，增加骨的密度，減小骨量的丟失，從而有效治療OP。

2.3.2骨康膠囊：骨康膠囊為我國首個防治OP的中成藥，由淫羊藿、熟地、骨碎補(bǔ)等組成，具有補(bǔ)腎強(qiáng)骨，益氣養(yǎng)血之功。已有研究者報道骨康膠囊對于治療PMO具有較好的療效，余賢斌等[40]在臨床上對30例PMO患者采用骨康膠囊聯(lián)合鈣爾奇D治療，治療6個月后患者BMD顯著增加，血清中骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列顯著降低，有效改善了患者的臨床癥狀，提高了患者的生存質(zhì)量。王斌等[41]對63例絕經(jīng)后患者采用中成藥骨康膠囊連續(xù)治療3個月，臨床效果顯著，患者BMD顯著提高，且臨床癥狀顯著改善，患者疼痛消失，起床站立時間明顯縮短，研究表明骨康膠囊對PMO患者效果顯著，可明顯縮短病程。

3 問題與展望

近20年來，中醫(yī)藥在治療OP的理論探究、實驗研究和臨床探索方面做了大量工作，取得了一定的成果。中醫(yī)學(xué)“天人合一”的整體觀和辯證論治等理論特色及中藥作用多系統(tǒng)、多靶點等特點，使中醫(yī)藥在治療日益高發(fā)的OP方面有著巨大的優(yōu)勢。目前的研究存在著許多問題，如對單味中藥的研究以動物實驗居多，缺乏大樣本的臨床研究；復(fù)方制劑中藥成分復(fù)雜，難以確定其中的有效成分，有待于精簡配方，合理配伍方劑；多數(shù)臨床試驗缺乏用藥長期性和安全性的研究，應(yīng)加強(qiáng)長期的療效觀察及追蹤報道；各種試驗數(shù)據(jù)的重復(fù)性較差，難以推動中藥的廣泛使用；對OP缺乏統(tǒng)一的病因病機(jī)認(rèn)識及辯證分型，不利于中藥統(tǒng)一用藥治療。

因此，在今后的研究中，首先應(yīng)強(qiáng)調(diào)對基礎(chǔ)理論、實驗研究和臨床探索的有機(jī)結(jié)合，讓基礎(chǔ)理論學(xué)習(xí)和實驗研究更好地服務(wù)于臨床；其次要加強(qiáng)重要配伍、量效研究，通過現(xiàn)代化醫(yī)學(xué)手段深挖中藥的作用機(jī)理，尋找具有多靶點、多效應(yīng)、副作用小的中藥；最后應(yīng)以多中心、大樣本的循證醫(yī)學(xué)研究為重心，證明中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥的科學(xué)性、先進(jìn)性。讓中醫(yī)藥治療骨質(zhì)疏松癥被世界主流醫(yī)學(xué)所接受。

中藥是千百年來中華民族與疾病抗?fàn)幍慕Y(jié)晶，孕育于傳統(tǒng)中醫(yī)對疾病的認(rèn)識，與西醫(yī)學(xué)認(rèn)識疾病有著不同的視角。由于中西醫(yī)藥理機(jī)制的差異，給中藥作用機(jī)制的研究帶來了巨大障礙。部分學(xué)者著力于單味中藥或復(fù)方中有效成分的結(jié)構(gòu)測定與分離提純，不僅忘記了中藥相互作用產(chǎn)生新物質(zhì)的事實，而且忽視了疾病與藥物作用的復(fù)雜性。隨著后人類基因組計劃的完成，更多模式對中藥作用機(jī)制的探索將成為可能，生物芯片、高通量篩選、蛋白質(zhì)組學(xué)等生物信息學(xué)和平行分析技術(shù)將為尋找具有骨質(zhì)疏松易感基因的中藥提供條件，加快從基因水平進(jìn)行新藥開發(fā)的研究，為中藥治療OP提供更好的平臺。