丙戊酸鈉預(yù)防癲癇所致高血氨腦病1例

符佩姝，胡曉蕾，靳詩，王 渝，何菊英

（中國人民解放軍陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第一醫(yī)院，重慶 400038）

1 臨床資料

患者，女，43歲，因“反復(fù)頭痛2年”于2015年9月6日入院，2年前無明顯誘因出現(xiàn)頭痛，呈脹痛，能忍受，以雙側(cè)顳部為主，持續(xù)約10 min，自行緩解，反復(fù)間斷發(fā)作，無畏寒發(fā)熱，無惡心嘔吐，無心慌氣促，無肢體抽搐，無大小便失禁，患者未引起重視，未作正規(guī)診治。體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查示均未見明顯異常。頭頸部CT檢查示：大腦大靜脈池內(nèi)結(jié)節(jié)影，建議MRI增強(qiáng)檢查進(jìn)一步明確。頭頸MRI檢查示：大腦大靜脈池結(jié)節(jié)影，考慮為血管畸形。頭顱MRA示：雙側(cè)大腦前動(dòng)脈共干，發(fā)自左側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈，左側(cè)后交通動(dòng)脈開放，右側(cè)胚胎型大腦后動(dòng)脈，余未見明確異常。初步診斷：大枕大池血管畸形，動(dòng)靜脈瘺？

完善術(shù)前檢查后，于2015年9月17日全麻下行腦血管造影＋介入栓塞術(shù)。術(shù)后給予“丙戊酸鈉0．4 g＋100 mL，bid，ivgtt”預(yù)防癲癇，“20% 甘露醇 250 mL，bid，ivgtt”脫水，“尼卡地平20 mg＋30 mL NS輸液泵靜推”抗血管痙攣，“奧拉西坦 4 g＋250 mL 水，qd，ivgtt”營養(yǎng)神經(jīng)，“依達(dá)拉奉 30 mL ＋100 mL，bid，ivgtt”清除自由基、改善腦缺血等。術(shù)后3 d（9月20日），患者神志清楚，精神尚可，進(jìn)食可，未述明顯頭痛，無嘔吐、咳嗽、咯痰，體溫正常，自解小便，能正確回答問題，記憶力減退，雙側(cè)瞳孔等大等圓（0．25 cm），光反射靈敏，頸軟，四肢肌力Ⅴ級(jí)，雙下肢病理征未引出。復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)，均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。術(shù)后5 d（9月22日），患者精神較差，呼之可應(yīng)，不愿言語，急查頭顱CT示顱內(nèi)彈簧圈在位，顱內(nèi)未見明顯缺血或梗死；20：30左右出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，坐位，不能按吩咐動(dòng)作，呼之無反應(yīng)，意識(shí)淡漠，雙眼凝視，左上肢輕微抖動(dòng)，無明顯肢體抽搐，雙側(cè)瞳孔等大等圓（約0．25 cm），對(duì)光反射靈敏。頸軟，四肢肌張力稍高，巴氏征陰性。予吸氧后，患者不自主動(dòng)作略有增多（床上左右翻身、撓頭等），行床旁腦電圖，提示雙側(cè)大腦半球全導(dǎo)可見同步及非同步持續(xù)性棘慢、尖慢復(fù)合波發(fā)放（以額、中央、頂部顯著），立即予苯巴比妥0．1 g肌肉注射，經(jīng)密切觀察，其癥狀仍無緩解，仍有較多不自主動(dòng)作，并伴有全身抖動(dòng)、小便失禁，約20 min后逐漸停止。加用“左乙拉西坦 0．5 g，bid，胃管注入”抗癲癇。術(shù)后 6 d（9 月 23日），患者呼之無反應(yīng)，刺激偶能睜眼，不回答問題，不能按吩咐動(dòng)作，四肢刺激可見輕微活動(dòng)，雙側(cè)瞳孔等大等圓（約0．4 cm），對(duì)光反射靈敏，頸軟，四肢肌張力稍高，雙側(cè)巴氏征陽性。查血氨為 137．00 μmol/L，2 次查丙戊酸血藥濃度分別為150 mg/L和148 mg/L，血常規(guī)、肝腎功能無異常?；颊哐奔氨焖徕c血藥濃度均升高，考慮丙戊酸鈉中毒所致，故停用丙戊酸鈉，換為“奧卡西平 300 mg，bid，胃管注入”。術(shù)后 7 d（9 月 24 日），患者意識(shí)狀況明顯改善，復(fù)查血氨為33．00 μmol/L，丙戊酸血藥濃度為92．0 mg/L。

術(shù)后8 d（9月25日），患者意識(shí)清楚，能正確回答問題，能按吩咐動(dòng)作，四肢可自主活動(dòng)，雙側(cè)瞳孔等大等圓（3 mm），光反射靈敏，四肢肌力肌張力正常，腱反射對(duì)稱引流，病理征陰性，頸阻陰性。復(fù)查丙戊酸血藥濃度為68．0 mg/L。1周后，患者神志清楚，未述頭昏、頭痛，無癲癇發(fā)作，能按吩咐動(dòng)作，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射靈敏，四肢肌力肌張力正常，腱反射對(duì)稱，病理征陰性，頸阻陰性。予以出院。

2 討論

此例患者使用注射用丙戊酸鈉（商品名漢非，南開允公藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20141211，規(guī)格為每支0．4g）。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測合作中心關(guān)于藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分析，患者用藥第5天血氨明顯升高，符合第1項(xiàng)用藥與不良反應(yīng)有合理的時(shí)間關(guān)系；該藥品說明書中明確指出，該藥可能導(dǎo)致高氨血癥，符合第2項(xiàng)屬于該藥已知的不良反應(yīng)類型；患者停藥后1 d，血氨明顯下降，符合第3項(xiàng)停藥后反應(yīng)明顯減輕；患者好轉(zhuǎn)后未再次使用該藥，故第4項(xiàng)再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的反應(yīng)表示情況不明；患者出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍，意識(shí)淡漠時(shí)急查頭顱CT提示顱內(nèi)未見明顯缺血或梗死，合并藥物尼卡地平、奧拉西坦、依達(dá)拉奉均無導(dǎo)致血氨升高的相關(guān)報(bào)道，故該不良反應(yīng)不可用并用藥品的作用、病情的進(jìn)展、其他治療措施來解釋。該患者由丙戊酸鈉導(dǎo)致的高血氨腦病的不良反應(yīng)符合關(guān)聯(lián)程度級(jí)別的“很可能”。

丙戊酸鈉是一線抗癲癇藥物，用于治療癲癇已有40余年，在精神科，用于治療雙相情感障礙、驚恐障礙和精神分裂癥等，也有10余年之久[1]。神經(jīng)外科術(shù)后使用丙戊酸鈉防治癲癇也較廣泛，目前是抗癲癇治療的一線藥物。高血氨腦病是患者在使用丙戊酸鈉期間出現(xiàn)的非常少見但極其嚴(yán)重的并發(fā)癥，通常表現(xiàn)為急性意識(shí)障礙，局灶性神經(jīng)功能缺失，癲癇頻率增加等[1-2]。由于神經(jīng)外科術(shù)后有多種因素導(dǎo)致意識(shí)障礙，如腦內(nèi)血腫、水腫、電解質(zhì)紊亂、腦干損傷、麻醉藥物等，高血氨腦病很難及時(shí)診斷，可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，故正確認(rèn)識(shí)本病并及時(shí)處理至關(guān)重要。

高血氨腦病中高血氨的病理生理機(jī)制是丙戊酸鈉抑制了氨基甲酰磷酸合成酶Ⅰ，后者是與NH3代謝有關(guān)的尿素循環(huán)的重要酶[3]。其他作用機(jī)制包括丙戊酸鈉可降低血清和肝臟肉毒堿的濃度，抑制線粒體功能，最終影響尿素循環(huán)[4]，另外，丙戊酸鈉還可加速谷氨酸鹽在腎臟中的分解代謝或減慢合成代謝[5]。各種原因引起的血氨升高，使神經(jīng)系統(tǒng)門冬氨酸受體的過度興奮，導(dǎo)致癲癇閾值的下降、細(xì)胞水腫等不良后果[6]。

Landau等[7]報(bào)道了8例神經(jīng)外科手術(shù)的患者使用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇，術(shù)后第1天即出現(xiàn)了難以解釋的意識(shí)障礙，停藥后意識(shí)恢復(fù)，這可能與高血氨腦病有關(guān)，盡管在當(dāng)時(shí)沒有血氨值的檢測，這也許是目前發(fā)現(xiàn)最早的神經(jīng)外科術(shù)后預(yù)防癲癇出現(xiàn)高血氨腦病的報(bào)道。在神經(jīng)外科領(lǐng)域，高血氨腦病更容易誤診。一方面，一些不典型癥狀如惡心、嘔吐、頭暈、乏力等在術(shù)后比較常見；另一方面，嚴(yán)重的癥狀如頻繁癲癇、昏迷、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定等，往往首先歸咎于顱內(nèi)并發(fā)癥或系統(tǒng)疾病，尤其是當(dāng)高血氨合并了顱內(nèi)并發(fā)癥或系統(tǒng)疾病后，尋找患者不良狀態(tài)的根本原因具有一定的挑戰(zhàn)性。

使用丙戊酸鈉可以導(dǎo)致血氨升高，但約有一半的患者沒有癥狀，只有少數(shù)人最終發(fā)展成高血氨腦病[2]?；仡櫼酝牟±齕8-9]，血氨均高于正常值（103 ～217 μmol/L），但目前無文獻(xiàn)報(bào)道，血氨上升的程度與意識(shí)水平下降程度有任何對(duì)應(yīng)關(guān)系，高血氨腦病的確診應(yīng)結(jié)合血氨濃度及患者的臨床癥狀，患者術(shù)后出現(xiàn)譫妄癥狀，血氨升高，及時(shí)停藥，患者意識(shí)恢復(fù)正常。De Wolfe等[10]發(fā)現(xiàn)，快速靜脈給藥后，容易引起頻繁、短暫的血氨升高。提示使用丙戊酸鈉預(yù)防癲癇，血氨的動(dòng)態(tài)監(jiān)測及患者臨床癥狀的觀察非常必要，當(dāng)患者血氨升高伴有不能用顱內(nèi)問題解釋的臨床癥狀時(shí)，停藥是第一選擇。

雖然在使用丙戊酸鈉治療癲癇發(fā)生高血氨腦病概率低，但如不能及時(shí)診斷，可造成嚴(yán)重后果，必須予以警惕。臨床藥師應(yīng)掌握藥品不良反應(yīng)，及時(shí)為醫(yī)生提供藥品的基本信息，提示醫(yī)生監(jiān)測血氨，這是最直接而有效鑒別疾病因素或藥物因素導(dǎo)致患者意識(shí)障礙的辦法。一旦出現(xiàn)高血氨腦病，停藥是關(guān)鍵，也可選擇其他輔助治療方案，該病總體預(yù)后良好。