布拉氏酵母菌在治療幽門螺桿菌感染中的應(yīng)用現(xiàn)狀

王 威(WANG Wei), 李金平(LI Jin-ping)，趙宗禹(ZHAO Zong-yu)

(中國人民解放軍第三一六醫(yī)院，北京 100093)

幽門螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)的致病作用已經(jīng)讓越來越多的人認(rèn)識(shí)，目前已明確Hp感染是引起慢性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤和胃癌的重要致病因子，屬于I類致癌原。Hp感染不僅可以造成胃十二指腸的疾病，其中高毒力株Hp還有可能導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高[1]。人們對(duì)根治Hp越來越重視，但由于抗菌藥物的濫用和不規(guī)范的Hp根治過程，Hp的耐藥現(xiàn)象越來越嚴(yán)峻。在耐藥與抗耐藥的交鋒中，醫(yī)務(wù)工作者在不斷嘗試新的辦法，延長療程、增加劑量、通過Hp培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)選用更敏感的抗菌藥物、應(yīng)用鉍劑以及選用更強(qiáng)的抑酸藥物，與之伴隨的往往是不斷增加的藥物安全風(fēng)險(xiǎn)和不夠理想的根除率，如何更安全更有效地根除Hp往往成為臨床醫(yī)生面臨的棘手問題。近年來，一種真菌類益生菌-布拉氏酵母菌被應(yīng)用于根除Hp治療中，取得一定的效果。但也有研究表明，布拉氏酵母菌雖然可以有效減少根除Hp治療時(shí)的不良反應(yīng)，但其對(duì)Hp根除率的作用尚有待進(jìn)一步研究?，F(xiàn)就布拉氏酵母菌在Hp根除治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀及存在問題作一綜述。

1 Hp耐藥的現(xiàn)狀

目前Hp耐藥現(xiàn)象較為普遍，不同國家、不同地域的Hp耐藥狀況不同，且隨時(shí)間不斷發(fā)生變化，使得抗菌藥物的選用受到明顯限制。2016年的一項(xiàng)研究顯示，Hp對(duì)甲硝唑的耐藥率在中國、越南、伊朗、巴基斯坦、印度、孟加拉國、不丹、印度尼西亞等國均超過60%，對(duì)克拉霉素的耐藥率在中國、越南、伊朗、巴基斯坦、印度、韓國、日本等國均超過15%，對(duì)左氧氟沙星的原始耐藥率在中國、越南、伊朗、巴基斯坦、韓國、日本、俄羅斯(遠(yuǎn)東地區(qū))等國均超過15%[2]。新加坡的一項(xiàng)研究[3]指出，從2000—2002年到2012—2014年，Hp對(duì)甲硝唑的耐藥率從24.8%上升到48.2%，對(duì)克拉霉素的耐藥率從7.9%上升到17.1%，對(duì)左氧氟沙星的耐藥率從5%上升到14.7%。有Meta分析指出，亞太地區(qū)Hp對(duì)克拉霉素的原發(fā)性耐藥率為47%，并有不斷升高的趨勢。2015年亞洲各國中對(duì)克拉霉素耐藥率較高的有柬埔寨(43%)、印度尼西亞(28%)。2016年對(duì)克拉霉素耐藥率較高的有越南(56.6%)、日本(35%)。Hp耐藥的情況在歐洲也不容樂觀，2014年法國首次接受根除Hp的人群中，Hp對(duì)克拉霉素耐藥率為22.2%，根治后復(fù)發(fā)的人群中耐藥率為73.9%，對(duì)甲硝唑耐藥率為45.9%，根治后復(fù)發(fā)的人群中耐藥率為78.3%[4]。傳統(tǒng)的根治方案在Hp耐藥的嚴(yán)峻形勢下越來越難以取得滿意的效果，然而，除傳統(tǒng)抗Hp治療外，有無新的手段進(jìn)一步提高Hp的根除率呢？

2 布拉氏酵母菌在根除Hp治療中的應(yīng)用

目前，在根除Hp治療中通常采用四聯(lián)療法，但隨藥物劑量、種類和療程的不斷增加，藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率也越來越高。研究[5-6]發(fā)現(xiàn)，布拉氏酵母菌與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法或標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法聯(lián)合都可以提高Hp的根除率并降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。國內(nèi)曾有一項(xiàng)納入1 307例患者的Meta分析指出，布拉氏酵母菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法可以顯著提高Hp根除率，并可降低三聯(lián)療法總體相關(guān)性不良反應(yīng)尤其是腹瀉的發(fā)生率[7]。近年來又有一項(xiàng)納入2 624例患者的Meta分析表明，布拉氏酵母菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法有利于提高Hp根除率，并降低總不良反應(yīng)發(fā)生率[8]。對(duì)于兒童患者來說，Hp感染還與特發(fā)性血小板減少性紫癜等胃腸外疾病有較為密切的關(guān)系，而血小板減少性紫癜患兒在抗Hp感染治療后復(fù)發(fā)率顯著降低[9]。但對(duì)于14歲以下的兒童患者，由于鉍劑使用受限，往往采用三聯(lián)療法治療，難以獲得理想的根除率。有研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用布拉氏酵母菌取代標(biāo)準(zhǔn)四聯(lián)療法中的鉍劑，既可以獲得與鉍劑相當(dāng)?shù)母?，而且不良反?yīng)的發(fā)生率明顯降低[10]?？梢哉f布拉氏酵母菌的應(yīng)用為Hp患者尤其是兒童患者根除Hp帶來了新的機(jī)遇。

2.1 布拉氏酵母菌對(duì)Hp根除率的影響 在傳統(tǒng)的抗Hp治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用布拉氏酵母菌可有效提高Hp根除率。2016年國外一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究中，應(yīng)用布拉氏酵母菌聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素、蘭索拉唑三聯(lián)7天療法的實(shí)驗(yàn)組對(duì)Hp的根除率達(dá)到93.3%，安慰劑組根除率為81.8%，兩者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11]。國內(nèi)有臨床試驗(yàn)根據(jù)聯(lián)合應(yīng)用布拉氏酵母菌的療程不同，分為28 d的長療程組和14 d的短療程組，結(jié)果顯示，按方案治療根除率在長療程組(90.3%)和短療程組(90.6%)較單純應(yīng)用克拉霉素、替硝唑、雷貝拉唑三聯(lián)14 d療法的對(duì)照組(70.6%)均顯著增加[12]。國內(nèi)外有不少研究證實(shí)布拉氏酵母菌聯(lián)合傳統(tǒng)抗Hp治療可有效提高根除率[13]，而單獨(dú)應(yīng)用布拉氏酵母菌也仍具有一定的抗Hp作用，伊朗一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)研究[14]顯示，兒童Hp感染患者單獨(dú)應(yīng)用布拉氏酵母菌可以使Hp糞便抗原表達(dá)顯著下降[由(0.40±0.32)下降至(0.21±0.27)]。對(duì)于改善伴隨Hp感染出現(xiàn)的消化性潰瘍以及相關(guān)癥狀，布拉氏酵母菌也有不錯(cuò)的表現(xiàn)。有研究[15]指出聯(lián)用布拉氏酵母菌根除Hp，不僅可以提高根除率，也可以有效縮小潰瘍面積、減輕臨床癥狀。此外，對(duì)于中老年Hp感染患者，在傳統(tǒng)三聯(lián)抗Hp治療的基礎(chǔ)上加用布拉氏酵母菌還可以調(diào)節(jié)Hp陽性消化性潰瘍患者的激素水平，與傳統(tǒng)三聯(lián)抗Hp治療相比，加用布拉氏酵母菌可以增加血漿胃動(dòng)素分泌并減少胃泌素的分泌[16]。

2.2 布拉氏酵母菌對(duì)抗Hp藥物相關(guān)不良反應(yīng)的作用 由于抗Hp藥物的劑量、種類增加和療程延長，越來越多的人由于腹瀉、惡心、嘔吐、腹脹等藥物不良反應(yīng)而終止治療。2016年國外一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[11]中，應(yīng)用布拉氏酵母菌聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素、蘭索拉唑三聯(lián)7天療法的試驗(yàn)組不良反應(yīng)的發(fā)生率為17.7%，安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率為28.6%，兩者之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。2017年一項(xiàng)最新的研究[17]顯示，在阿莫西林、呋喃唑酮、雷貝拉唑和枸櫞酸鉍鉀四聯(lián)療法的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用布拉氏酵母菌14 d或28 d均可減少藥物不良反應(yīng)的總體發(fā)生率和腹瀉、腹脹的發(fā)生率。有Meta分析[18]指出，布拉氏酵母菌與其他益生菌相比較，在三聯(lián)10天療法中，可以更有效地減少藥物不良反應(yīng)。尤其是對(duì)于兒童患者的抗菌藥物相關(guān)性腹瀉，既有有效的預(yù)防作用，又有顯著的治療作用[19-20]。在各種藥物不良反應(yīng)中，布拉氏酵母菌對(duì)于減少腹脹和抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的作用尤為顯著[21-22]。也有研究表明，除腹瀉外，布拉氏酵母菌還可以顯著減少惡心的發(fā)生率[23]。

3 布拉氏酵母菌的作用機(jī)制

布拉氏酵母菌是一種非致病性的真菌類微生態(tài)制劑，具有天然耐抗菌藥物性和耐酸性，易定植于胃腸道，其提高Hp根除率的作用機(jī)制可能與以下因素有關(guān)：產(chǎn)生抑制Hp的抗菌物質(zhì)，產(chǎn)生乳酸、短鏈脂肪酸、細(xì)菌素、過氧化氫等物質(zhì)直接抑制Hp。乳酸和短鏈脂肪酸均可減弱尿素酶活性，抑制Hp在胃內(nèi)定植生長[24]，其中乳酸還可以通過改變Hp的形態(tài)抑制Hp的定植[25]。細(xì)菌素和過氧化氫則可以直接抑殺Hp。抑制Hp在胃黏膜的黏附，分泌蛋白與胃腸道上皮細(xì)胞受體連接，競爭Hp的胃黏膜結(jié)合位點(diǎn)，抑制Hp在胃黏膜定植。改善胃內(nèi)微生態(tài)，阻止Hp定植：正常的胃內(nèi)微生態(tài)環(huán)境本身對(duì)Hp就有一定的抑制作用，布拉氏酵母菌可改善胃內(nèi)微生態(tài)，促進(jìn)胃黏膜通透性的恢復(fù)，加強(qiáng)胃黏膜屏障作用，阻止Hp黏附[26]。布拉氏酵母菌降低不良反應(yīng)總體發(fā)生率的機(jī)制可能為：中和、鈍化以及降解細(xì)菌毒素，并可黏附細(xì)菌將其排出體外[27-28]。抑制炎癥反應(yīng)，修復(fù)損傷黏膜，促進(jìn)黏膜通透性恢復(fù)，重建黏膜屏障功能。

4 布拉氏酵母菌在治療幽門螺桿菌感染中的問題

國內(nèi)外絕大多數(shù)研究都表明布拉氏酵母菌可降低抗Hp藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但對(duì)于其對(duì)Hp根除率的影響，大家的觀點(diǎn)并不一致，也有研究表明，布拉氏酵母菌提高Hp根除率的作用并不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17]。正因?yàn)椴祭辖湍妇梢詼p少藥物不良反應(yīng)，提高患者治療的依從性，使得應(yīng)用布拉氏酵母菌的患者能夠更好的完成Hp根除治療，從而提高根除率。這是否也正是布拉氏酵母菌提高Hp根除率的原因，尚需大規(guī)模的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。盡管布拉氏酵母菌為Hp的根除治療帶來了新的思路，但布拉氏酵母菌無法取代抗菌藥物的地位，根除Hp仍在很大程度上依賴抗菌藥物的應(yīng)用，這也就很難改變Hp耐藥的現(xiàn)狀。

5 結(jié)語

目前很多臨床試驗(yàn)表明，與單純應(yīng)用傳統(tǒng)抗Hp治療相比，聯(lián)用布拉氏酵母菌可以有效提高根除率，降低藥物不良反應(yīng)，大大減少因不良反應(yīng)而中止治療的風(fēng)險(xiǎn)。這在目前嚴(yán)峻的Hp耐藥形勢下，為我們提供了更好的選擇。但布拉氏酵母菌并不觸及Hp耐藥的根本原因，無法徹底解決這一難題。要進(jìn)一步提高根除率，仍要重視規(guī)范的根除方案并進(jìn)一步推廣Hp培養(yǎng)和藥敏試驗(yàn)，嚴(yán)格抗菌藥物的使用，以更好的應(yīng)對(duì)Hp耐藥的問題。

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