地骨皮化學(xué)成分及生物活性研究

馬天宇 ，王磊 ，金鈴和 ，李世濤 ，韓笑 *

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南 250355；2.山東雨霖食品有限公司，山東煙臺(tái) 265200；3.萊陽(yáng)鄭李濟(jì)生物科技有限公司，山東煙臺(tái) 265200）

地骨皮（Cortex Lycii）為茄科植物枸杞（Lycium chineseMill.）或?qū)幭蔫坭剑↙ycium barbarumL.）的干燥根皮，又稱“杞根”“地節(jié)”“地骨”“地輔”等，主產(chǎn)于山西、河北、浙江、江蘇、寧夏等地。地骨皮味甘淡，性寒，入肺、腎二經(jīng)[1,2]；具有清熱、涼血的功效，因此被廣泛應(yīng)用于治療潮熱盜汗、肺熱咳喘、上膈吐血、消渴、惡瘡等病癥，也是被國(guó)家衛(wèi)計(jì)委認(rèn)可作為保健食品原料的中藥之一。本文就地骨皮的化學(xué)成分及生物活性的研究進(jìn)行整理總結(jié)，以期為地骨皮的進(jìn)一步開發(fā)利用提供依據(jù)。

1 化學(xué)成分

地骨皮中主要含有生物堿類化合物、苯丙素類化合物、蒽醌類化合物以及有機(jī)酸等成分，也有少量黃酮類、萜類及甾醇類化合物存在。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)地骨皮的化學(xué)成分研究有限。國(guó)內(nèi)研究主要集中在苯丙素類及蒽醌類化合物，而國(guó)外對(duì)生物堿及有機(jī)酸的研究較多。

1.1 生物堿類化合物

地骨皮中含有多種不同結(jié)構(gòu)類型的生物堿成分，主要為酰胺類生物堿、環(huán)肽類生物堿、莨菪烷型生物堿和哌啶類生物堿等。其中酰胺類生物堿為主要成分，目前已分離得到的有地骨皮甲素[3]、地骨皮乙素[4]、枸杞酰胺[5]、反式-N-二氫咖啡酰酪胺、反式-N-阿魏?；ゼ仔粮チ帧⒎词?N-咖啡酰酪胺、順式-N-咖啡酰酪胺[6]、反式-N-阿魏酰酪胺[7]、反式-N-對(duì)羥基香豆酰酪胺[8]。環(huán)肽類生物堿主要為 Lyciumin A、B、C、D[9，10]；莨菪烷型生物堿主要為東莨菪堿、阿托品[11]；哌啶類生物堿主要為蕎麥堿及6-脫氧頭孢菌素[12]。除上述成分外，地骨皮中還含有甜菜堿、膽堿[3]、1,2,3,4,7-五羥基-6-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷、1,4,7,8-四羥基-6-氮雜雙環(huán)[3,3,0]辛烷[13]、色氨酸衍生糖苷[10]、1β-氨基-3β,4β,5α-三羥基環(huán)庚烷以及 14 種打碗花 精 （C alystegine A3、A5、A6、B1、B2、B3、B4、C1、C2、N1、A7、B5，N-Methyl-calystegine B2、N-Methyl-calystegine C1）[12]等生物堿類化合物。

1.2 有機(jī)酸及其酯類化合物

地骨皮中含有豐富的有機(jī)酸類化合物，如亞油酸、亞麻酸、蜂花酸、肉桂酸[14]、棕櫚酸、硬脂酸、油酸[15]、對(duì)羥基苯甲酸[16]、香草酸、紫丁香葡萄糖苷、地骨皮苷甲[17]、阿魏酸二十八酯[18]、4-甲氧基水楊酸、煙酸[19]、玉米黃素二棕櫚酸酯[20]、(s)-9-羥-10E，12Z-十八碳二烯酸以及(s)-9-羥-10E，12Z，15E-十八碳三烯酸[21]等。潘姝[16]在地骨皮乙醇提取物中分離得到枸杞醇甲、枸杞醇乙，二者為首次在枸杞屬中發(fā)現(xiàn)的羥烷基阿魏酸酯類化合物。孟令杰等[19]分離得到兩種新的天然產(chǎn)物3,4-二羥基苯丙酸和3,4-二羥基苯丙酸甲酯。

1.3 苯丙素類化合物

地骨皮中的苯丙素類化合物有香草醛、異香草醛、濱蒿內(nèi)酯、莨菪亭[16]、東莨菪苷、Fabiatrin[17]、對(duì)羥基香豆素[19]、枸杞木質(zhì)素D、枸杞苯丙素A、(-)-南燭木脂素酚-4,9'-二 -O-β-D- 吡 喃 葡 萄 糖 苷 、intapilosin I、cedrusin、smiglabrol、lycifuranone[22]以及具有抑菌作用的(+)-Lyonimsinol-3-alpha-O-bata-D-glucopyranoside 等[23]。

1.4 蒽醌類化合物

魏秀麗等[17]從地骨皮中分離得到大黃素和大黃素甲醚。李友賓等[24]從地骨皮中分離得到2-甲基-1,3,6-三羥基-9,10-蒽醌和2-甲基-1,3,6-三羥基-9,10-蒽醌-3-O-(6'-O-乙?；?-α-鼠李糖基(1→2)-β-葡萄糖苷。

1.5 其他化學(xué)成分

除上述成分外，地骨皮中還含有柳杉酚、東莨菪素[21]、草酸鈣[25]、?；撬醄26]、北五加皮苷 M、2',5-二羥基-6,7,8,6'-四甲氧基黃酮[22]以及以正十三烷和正三十三烷為主的具有15～33個(gè)碳原子的正烷烴等[15]。

2 生物活性

Funayama S等研究發(fā)現(xiàn)，地骨皮具有降血壓、降血糖、抑菌抗炎、解熱鎮(zhèn)痛、治療皮膚創(chuàng)傷等生物活性[1-3]。

2.1 降血壓

地骨皮的煎劑、浸劑、酊劑及注射劑均有明顯的降壓作用[27]。Funayama S等[3]發(fā)現(xiàn)靜脈注射粗生藥0.5g/kg地骨皮的甲醇提取物對(duì)大鼠有明顯的降壓作用，后又分離得到降血壓的活性物質(zhì)地骨皮甲素。Morota等[21]從地骨皮的氯仿提取物中分離得到兩種對(duì)血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化酶（ACEⅠ）有明確抑制作用的活性物質(zhì) (s)-9-羥-10E，12Z-十八碳二烯酸和 (s)-9-羥-10E，12Z，15E-十八碳三烯酸及其鹽。Lyciumin A和B對(duì)血管緊張肽原酶和ACEⅠ有抑制作用，抑制活性分別為90.9%和79.0%[9]。

2.2 降血糖

地骨皮水煎劑可使四氧嘧啶所致糖尿病大鼠的血糖值降低，其降血糖作用有時(shí)間依賴性，且與劑量呈正相關(guān)[28]。地骨皮提取液可以顯著降低Ⅱ型糖尿病大鼠的胰島素抵抗，保護(hù)胰島B細(xì)胞，且醇提液作用優(yōu)于水提液[29]。同時(shí)也有研究表明，地骨皮中酸性及堿性組分有明顯降血糖作用，中性組分無(wú)降糖作用[30]。地骨皮的降血糖機(jī)制主要有①抑制α-葡萄糖苷酶活性，控制血糖濃度[31]；②抗氧化應(yīng)激，抑制細(xì)胞產(chǎn)生脂質(zhì)過(guò)氧化作用，從而改善胰島β細(xì)胞功能[32，33]；③地骨皮中的脂肪酸類化合物作為主要的PPARγ受體激動(dòng)劑，可以調(diào)節(jié)機(jī)體內(nèi)糖脂代謝[34，35]。

地骨皮對(duì)糖尿病腎病、血管內(nèi)皮損傷等糖尿病并發(fā)癥也有治療效果。地骨皮中的甜菜堿和山奈酚可通過(guò)平衡糖尿病所致的腎小球系膜細(xì)胞（GMCs）增殖與細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的分泌，達(dá)到抑制過(guò)度的GMCs增殖和ECM分泌的效果，從而改善GMCs形態(tài)，延緩腎小球硬化[36]。另外，地骨皮醇提物可以調(diào)控信號(hào)通路AKT、NF-KB的表達(dá)，從而改善H2O2所致人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，保護(hù)血管，其中55%地骨皮醇提物效果最佳[37]。地骨皮煎煮液還可以通過(guò)增強(qiáng)多囊卵巢模型大鼠的卵巢組織中胰島素PI3K/PKB途徑的信號(hào)傳導(dǎo)，改善機(jī)體胰島素抵抗，降低大鼠高胰島素及高雄激素血水平的作用，從而改善卵巢功能，其效果與二甲雙胍類似[38]。

2.3 抑菌抗炎

楊風(fēng)琴等[39]研究了地骨皮不同濃度的醇提液對(duì)12種常見細(xì)菌的體外抑菌活性，結(jié)果表明地骨皮75%乙醇提取物抑菌活性最強(qiáng)，其MIC范圍為0.125～0.25mg/mL。體內(nèi)抗菌活性試驗(yàn)表明，地骨皮能夠抑制由PGN、CpG DNA及內(nèi)毒素（LPS）誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞RAW264.7釋放TNF-α，其中地骨皮中的肽類生物堿成分可以與膿毒血癥小鼠體內(nèi)LPS的活性中心類脂A結(jié)合，抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化，而地骨皮乙素對(duì)CpGDNA具有較高的親和力，能夠顯著抑制炎癥介質(zhì)的釋放[40-42]。另外，地骨皮醇提液可抑制糖尿病腎病大鼠腎組織中NF-κB的活化，控制過(guò)強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，從而減輕腎臟的病理?yè)p害，改善腎功能[43]，經(jīng)進(jìn)一步研究表明其有效成分為反式-對(duì)羥基苯乙基咖啡酰胺[35]；謝練武等[44]利用活性跟蹤法對(duì)地骨皮進(jìn)行分離純化后得到四種酚酰胺類化合物，均可抑制對(duì)腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的NF-κB的活性，阻礙促炎靶標(biāo)基因的快速轉(zhuǎn)錄，四種酚酰胺類化合物的抑制率大小順序?yàn)榉词?咖啡酰酪胺＞二氫咖啡酰酪胺＞反式-阿魏酰酪胺≈反式-對(duì)羥基肉桂酰酪胺。

2.4 解熱鎮(zhèn)痛

有學(xué)者研究表明地骨皮乙醇提取物對(duì)角叉菜膠所致的大鼠體溫升高有明顯的抑制作用，其中寧夏產(chǎn)地骨皮的解熱效果與阿司匹林相當(dāng)，解熱作用時(shí)間長(zhǎng)達(dá)7h，而北方地骨皮發(fā)揮解熱作用的時(shí)間為5h左右[45]。衛(wèi)琮玲等[46]經(jīng)過(guò)小鼠扭體法、熱板法以及家兔齒髓刺激致痛實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)地骨皮可明顯提高物理性和化學(xué)性致痛的疼痛閾值，顯示地骨皮有顯著的鎮(zhèn)痛活性。另外，在臨床應(yīng)用方面，地骨皮已被應(yīng)用于治療各種常見牙痛，尤其對(duì)風(fēng)蟲牙痛和虛火牙痛效果最佳[47]。

2.5 治療皮膚創(chuàng)傷

李志勇等[48]研究發(fā)現(xiàn)地骨皮水提物與乙醇提取物能夠抑制小鼠燙傷受損皮膚中透明質(zhì)酸的活性，其中乙醇提取物還可以促進(jìn)創(chuàng)面愈合，修復(fù)受損皮膚結(jié)構(gòu)；同時(shí)地骨皮的乙醇、氯仿、石油醚提取物能夠提高皮膚羥脯氨酸含量，促進(jìn)膠原沉積和皮膚修護(hù)。葉田園等[49]經(jīng)進(jìn)一步研究表明地骨皮石油醚提取物會(huì)加快小鼠已燙傷受損細(xì)胞的凋亡，而對(duì)正常皮膚成纖維細(xì)胞的增殖有促進(jìn)作用。

此外，地骨皮還具有降血脂、抗氧化、免疫調(diào)節(jié)、改善睡眠、治療骨質(zhì)疏松以及神經(jīng)退行性疾病等生物活性[50-55]。

3 小結(jié)

本文根據(jù)近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究成果，對(duì)地骨皮中已知的化學(xué)成分進(jìn)行整理和歸納，并概述了地骨皮中的單體或混合成分的生物活性。研究表明地骨皮中主要有生物堿、有機(jī)酸及其酯、苯丙素、蒽醌等四類化學(xué)成分，其提取物具有降血壓、降血糖、抗炎抑菌、解熱鎮(zhèn)痛、治療皮膚創(chuàng)傷等作用，其在治療高血壓、糖尿病及并發(fā)癥、傳染性疾病、皮膚病等方面具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。隨著地骨皮藥理作用研究的深入與臨床治療經(jīng)驗(yàn)的豐富，更廣泛的作用被呈現(xiàn)出來(lái)。如因其具有顯著的清熱之效，地骨皮結(jié)合桑白皮等還可用于治療咳嗽的變異性哮喘[56]及支氣管擴(kuò)張[57]。但就目前地骨皮的研究現(xiàn)狀來(lái)看，其化學(xué)成分研究主要集中在小極性的提取物部分，對(duì)大極性部分研究較少；地骨皮的主要活性成分尚不明確，目前所知的生物活性無(wú)法與具體化合物相關(guān)聯(lián)；在中藥資源問(wèn)題上，地骨皮存在明顯的供應(yīng)缺口，導(dǎo)致地骨皮混偽品的現(xiàn)象嚴(yán)重，亟需建立統(tǒng)一的藥材真?zhèn)舞b別方法與質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)要注重開發(fā)和保護(hù)并舉，更加合理地開展地骨皮的研究與利用工作[58]。

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