甲惡性腫瘤的診療進展

周園 陳韡 王大光

210029南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院皮膚科

甲惡性腫瘤是發(fā)生于甲單元的惡性腫瘤，與同種類的皮膚腫瘤相比，常呈現(xiàn)出不同的形態(tài)學特征。甲惡性腫瘤主要包括甲鱗狀細胞癌（簡稱甲鱗癌）、黑素瘤，以及相對少見的基底細胞癌、甲母質(zhì)細胞癌（onychocytic carcinoma）、甲床上皮癌（onycholemmal carcinoma）等［1?2］。因甲惡性腫瘤解剖部位特殊，易延誤診斷，常造成指（趾）端功能受損。早期診斷甲惡性腫瘤并及時治療，有助于甲單元功能的保留。

一、甲鱗癌

甲鱗癌是甲單元最常見的惡性腫瘤［2］。甲鱗癌最常累及甲床，多數(shù)為原位癌，在很長時間內(nèi)局限于表皮而不侵犯基底膜，此時亦稱鮑恩病［3］。鮑恩病侵襲性弱，進展緩慢，病程可長達數(shù)年。甲鱗癌好發(fā)于50歲以上成年男性，以手部多見［4］。目前認為發(fā)生甲鱗癌的危險因素主要包括吸煙、創(chuàng)傷、砷中毒、免疫抑制、電離輻射、人乳頭瘤病毒（HPV）感染等［2，4］。約60%的甲鱗癌伴HPV感染，且以HPV16感染最常見［5?6］。

甲鱗癌的臨床表現(xiàn)多樣且缺乏特異性，可出現(xiàn)縱行紅甲、局部黃甲、局限或廣泛性角化過度、疣狀腫塊、甲床分離、甲營養(yǎng)不良、甲板破壞、潰瘍及滲液等［3?4，7］，其中，遠端甲床分離和局限性角化過度是最常出現(xiàn)的2個臨床征象［8］。許多甲病如慢性甲溝炎、甲真菌病、病毒疣、角化棘皮瘤、化膿性肉芽腫等均可出現(xiàn)相似的臨床表現(xiàn)［9］，造成誤診、漏診。皮膚鏡下，甲鱗癌可表現(xiàn)為甲板下局限性角化過度、甲板游離緣邊緣模糊或不規(guī)則、裂隙狀出血、縱行平行白線、甲板增厚等［8］。對于臨床及皮膚鏡下不能排除甲鱗癌的患者，需通過組織病理檢查確診。甲鱗癌的組織病理學與其他皮膚部位的鱗癌表現(xiàn)一致。對確診甲鱗癌的患者應行X線檢查，初步判斷腫瘤是否累及指（趾）骨。

目前推薦Mohs外科手術為甲鱗癌的一線治療方案，手術后甲鱗癌的局部復發(fā)率為3.5%，明顯低于其他治療方法［10］。即使X線檢查顯示腫瘤有指（趾）骨侵犯的征象，亦推薦Mohs手術先行治療，不推薦直接行截肢手術。因為甲鱗癌等外生性生長腫瘤的X線檢查陽性率高而特異性不足，繼發(fā)性炎癥或上方腫瘤壓迫均可造成骨累及的假陽性征象。Mohs手術證實甲鱗癌侵犯到下方指（趾）骨時，方可進行更徹底的截肢手術［11］。在沒有條件進行Mohs外科手術的情況下，鮑恩病及早期侵襲性甲鱗癌推薦向外擴切5 mm的外科安全邊距［1］。當無法進行外科治療時，可考慮放射治療、光動力治療、咪喹莫特軟膏等非手術治療，但這些治療不能準確把握腫瘤的組織學邊界，治療效果有待評估［2］。

甲鱗癌預后好，發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移者罕見［6］。各種治療方法下，甲鱗癌的局部復發(fā)率為30.6%［3］。與其他皮膚部位的鱗癌相比，甲鱗癌的局部復發(fā)率較高，這可能與高危HPV感染以及其腫瘤生物學生長特性有關［4］。

二、甲黑素瘤

甲黑素瘤是皮膚黑素瘤中少見的亞型，也是發(fā)生于甲單元惡性程度最高的腫瘤［1?2］。白種人皮膚黑素瘤的總發(fā)病率高于有色人種，而甲黑素瘤的發(fā)病率沒有明顯的種族差異。因此，在有色人種中甲黑素瘤占皮膚黑素瘤的比例高于白種人［2］。與皮膚黑素瘤不同，紫外線照射不是甲黑素瘤的主要危險因素。有研究認為［12］，外傷是甲黑素瘤的主要危險因素之一，但二者的具體聯(lián)系尚不明。

甲黑素瘤通常起源于甲母質(zhì)，極少數(shù)起源于甲床和甲皺襞。甲床的黑素細胞稀少且處于靜止狀態(tài)，不產(chǎn)生黑素，起源于此的黑素瘤為無色素性甲黑素瘤，無典型的黑甲表現(xiàn)。無色素性甲黑素瘤缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，可出現(xiàn)扁平苔蘚樣損害、甲縱行裂隙、遠端甲床分離等征象［13?14］。甲母質(zhì)起源的甲黑素瘤早期僅出現(xiàn)縱行連續(xù)的甲黑線或輕度的甲營養(yǎng)不良，后期才有明顯的腫塊、潰瘍及滲液。黑甲是早期診斷甲黑素瘤的一個重要征象，但是種族、藥物、甲下出血、真菌感染、甲母痣、甲雀斑樣痣等良性病變均可引起黑甲［15］。Levit等［16］提出的ABCDEF標準是目前區(qū)分黑甲良惡性最常見的評估方法。該標準的6項指標與內(nèi)容包括①A：年齡（age），指發(fā)病年齡20～90歲，高峰50～80歲；非裔美國人（African Americans）、美國土著人（Native Americans）、亞洲人（Asians）；②B：色帶、寬度和邊界（band，breadth and border），指棕色或黑色的縱行色素帶且寬度≥3 mm，邊緣模糊或不規(guī)則；③C：變化（change），指條帶迅速變寬或變黑，按甲營養(yǎng)不良治療無效；④D：指（趾）端（digit），指受累部位拇指＞拇趾＞示指，單指（趾）＞多指（趾），優(yōu)勢手多見；⑤E：擴展（extension），指色素侵犯近端和兩側(cè)甲皺襞或甲游離緣皮膚；⑥F：家族史（family history），指有發(fā)育不良痣綜合征或黑素瘤的家族史或個人史。其中，色素帶向甲周皺襞擴散時稱為哈欽森征（Hutchinson′s sign），是診斷甲黑素瘤的重要線索。但是，種族因素、外傷、兒童性黑甲以及先天性痣等情況下，可出現(xiàn)偽哈欽森征，應注意鑒別。另外，黑素瘤家族史在亞洲人中并不多見。

可以采用皮膚鏡鑒別黑甲。皮膚鏡下非黑素來源的黑甲，甲下出血主要表現(xiàn)為紫紅到棕黑的球狀體、絲狀末端、外周褪色，真菌感染表現(xiàn)為多種顏色沉著、黃色斑點、黑色顆粒等。對于黑素來源的黑甲，根據(jù)皮膚鏡下條帶的背景顏色進一步區(qū)分病變源自甲黑素細胞的活化還是甲黑素細胞的增生［17］；灰色均勻背景伴或不伴灰色規(guī)則線條提示甲黑素細胞活化，臨床上無需特別處理［18］；棕色背景的條帶提示甲黑素細胞增生，應仔細區(qū)分其良惡性。若黑甲條帶寬度≤3 mm，棕色背景伴或不伴棕黑色平行線且線條的寬度、間隔和顏色規(guī)則，則多數(shù)為甲母痣、甲雀斑樣痣、色素痣等良性黑素細胞增生性疾病，囑患者定期隨診即可；若黑甲條帶寬度≥5 mm，出現(xiàn)不規(guī)則黑色線條、微哈欽森征、呈平行嵴模式的甲床色素沉著，應高度懷疑甲黑素瘤的可能，并行組織病理檢查明確診斷［19］。對于無色素性黑素瘤，臨床無黑甲表現(xiàn)，皮膚鏡下最常出現(xiàn)的征象為多形血管模式，表現(xiàn)為中心模糊的紅色區(qū)域和不規(guī)則血管伴外周出血點和血痂［20］。對臨床和皮膚鏡表現(xiàn)可疑的患者，應采取組織病理學檢查以最終明確診斷，甲黑素瘤首選全切后行組織病理檢查。甲母質(zhì)中核深染的散在不典型黑素細胞、免疫組化S100和/或人類黑素瘤蛋白45（HMB45）陽性是診斷甲黑素瘤的重要證據(jù)［21］。

對于組織病理學確診的甲黑素瘤患者，應根據(jù)其Breslow深度、有絲分裂計數(shù)和是否潰瘍進行分期，根據(jù)分期進行合理的手術治療。浸潤不深（Breslow深度＜0.5 mm）、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或原位黑素瘤患者可采取保守性的甲單元局部切除手術聯(lián)合二期全層皮膚移植［22］，切除范圍包括甲母質(zhì)、甲床、甲板、甲周皺襞等在內(nèi)的全部甲附件，切除的組織邊緣必須留有6 mm以上的安全邊距（若存在哈欽森征，擴切10 mm）［1］。有條件的醫(yī)院可以進行Mohs手術切除。傳統(tǒng)Mohs手術中冰凍切片常出現(xiàn)基底層假性空泡，影響對基底層黑素細胞的觀察，經(jīng)改良的慢Mohs手術使用常規(guī)石蠟切片代替快速冰凍切片，可解決這個問題［23］。與傳統(tǒng)的截肢手術相比，保守性手術最大程度地保留了患肢的功能，二者的預后亦沒有明顯差異［24］。對于浸潤較深的甲黑素瘤患者，應注意排除淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，目前截肢手術仍然是最佳選擇。

甲黑素瘤的預后不如其他部位的皮膚黑素瘤，無黑甲表現(xiàn)的甲黑素瘤預后不如有黑甲表現(xiàn)者，甲黑素瘤整體5年生存率約為67%［25］。

三、其他甲惡性腫瘤

甲基底細胞癌、甲母質(zhì)細胞癌、甲床上皮癌是甲單元極為少見的3種腫瘤［1］，后2種為甲單元特有的惡性腫瘤。

甲基底細胞癌由Eisenklam［26］在1931年首次報道，常累及拇指、拇趾［27］，臨床上可出現(xiàn)紅斑、甲床分離、縱行黑甲、潰瘍等非特異性征象，常誤診為甲溝炎、濕疹、化膿性肉芽腫、真菌感染及其他甲單元腫瘤［28］。外傷后甲皺襞潰瘍經(jīng)久不愈是甲基底細胞癌最常見的臨床表現(xiàn)，因此甲單元出現(xiàn)該表現(xiàn)時應考慮甲基底細胞癌［28］。目前推薦削片切除組織病理學檢查以明確診斷［27］。確診甲基底細胞癌需行X線檢查確定腫瘤是否侵犯其下的指（趾）骨。Mohs外科手術是目前治療較好的選擇，可在切凈腫瘤下保留完整的甲母質(zhì)，防止術后甲板缺失或甲營養(yǎng)不良［29］。此外，局部外用5%咪喹莫特軟膏亦有一定療效［28］。

甲母質(zhì)細胞癌由Perrin等［30］于2013年提出，是起源于甲母質(zhì)上皮的低度惡性腫瘤，目前文獻僅見4例報道，其典型臨床表現(xiàn)為縱行甲板增厚伴繼發(fā)性甲板彎曲、變黃或變黑［1］。臨床上主要與甲母質(zhì)瘤（onychomatricoma）、甲母質(zhì)細胞瘤（onychocytic matricoma）鑒別，二者亦可出現(xiàn)甲板的縱行增厚、彎曲及變色。甲母質(zhì)瘤為良性纖維上皮性腫瘤，其特異性表現(xiàn)為增厚的甲板內(nèi)可出現(xiàn)沿甲板縱行延伸的手指樣突起，內(nèi)含毛細血管等結(jié)締組織，可引起甲板內(nèi)裂隙狀出血或修剪指（趾）甲時出血，此外，在增厚的甲板末端橫截面可見大量小孔［31］。甲母質(zhì)細胞瘤臨床表現(xiàn)與甲母質(zhì)細胞癌類似，最終須依靠組織病理檢查以明確診斷。組織病理學檢查顯示，甲母質(zhì)細胞癌是一種境界清楚的惡性上皮性腫瘤，全層正常的甲母質(zhì)上皮被輕度異形的角質(zhì)形成細胞所取代，并異常表達毛發(fā)角蛋白K85、K31等甲母質(zhì)分化標志物［30］。良性甲母質(zhì)瘤和甲母質(zhì)細胞瘤病理學檢查無異形增生的角質(zhì)形成細胞，可作為鑒別的依據(jù)。甲母質(zhì)細胞癌在治療上可采取手術完整切除腫瘤。目前尚缺乏大規(guī)模的臨床預后研究。

甲床上皮癌由Alessi等［32］在2004年提出，甲床上皮癌生長緩慢，常表現(xiàn)為外生性、無痛性長期存在的腫塊，表面常有滲液，此外還可出現(xiàn)甲板周圍皮膚紅斑、腫脹以及甲床分離等征象［33］。甲床上皮癌的組織病理學顯示，腫瘤向真皮內(nèi)浸潤性生長，鏡下可見大量非典型或間變性角質(zhì)形成細胞，此外尚可見瘤內(nèi)多發(fā)微小囊性結(jié)構，內(nèi)部充滿嗜酸性無定形角質(zhì)蛋白。多發(fā)囊性結(jié)構是甲床上皮癌重要的鏡下特征，因此有專家認為，微囊性甲床癌（microcystic nail bed carcinoma）這一命名更符合這種腫瘤的起源以及特點［34］?，F(xiàn)有的報道均采用了截肢的治療手段，術后隨訪尚未有遠處轉(zhuǎn)移的報道［35］。根據(jù)腫瘤生長緩慢、侵襲性低的特性，有文獻推薦Mohs顯微手術以及放療為主要的治療手段，以充分切除腫瘤并保留指（趾）端功能［33］。但目前尚無Mohs手術及放療治療甲床上皮癌的臨床報道，缺乏長期療效評估的依據(jù)。

四、總結(jié)

發(fā)生于甲單元的惡性腫瘤十分少見，主要包括相對常見的甲黑素瘤、甲鱗癌以及罕見的甲基底細胞癌、甲母質(zhì)細胞癌和甲床上皮癌。甲惡性腫瘤的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，應綜合皮膚鏡和組織病理學檢查結(jié)果診斷，避免不必要的誤診、漏診而造成患者指（趾）端功能受損。傳統(tǒng)的截肢手術創(chuàng)傷大，術后患指（趾）功能受損，患者滿意度不佳。Mohs手術減少了正常組織的切除，并盡可能地保證腫瘤切緣的干凈，為指（趾）端功能的保留與恢復提供了可能，提高了患者術后的生存質(zhì)量。然而，Mohs手術技術難度高，耗時長，且甲單元本身解剖復雜，使得Mohs手術在甲惡性腫瘤治療中的推廣及應用受到了一定的限制。