圍絕經(jīng)期干眼研究進展

楊 華，尹連榮，高健生

2017年國際淚膜和眼表協(xié)會干眼工作組第二次會議發(fā)表報告中最新定義干眼是以淚膜失衡和伴隨的眼部癥狀為特征的多因素眼表疾病，淚膜不穩(wěn)定和高滲透性，眼表炎癥和損傷，以及感覺神經(jīng)異常在發(fā)病機制中起作用[1]。淚膜主要由三部分組成：瞼板腺分泌的脂質(zhì)層、淚腺分泌的水液層、結(jié)膜杯狀細(xì)胞分泌的黏蛋白層。淚液的生成、蒸發(fā)、排流和角膜上皮細(xì)胞、結(jié)膜杯狀細(xì)胞的功能及眼表炎癥在眼表穩(wěn)態(tài)中相互作用。干眼的臨床表現(xiàn)主要有眼部干澀、燒灼感、異物感、畏光、眼紅、視力下降等。目前世界范圍內(nèi)干眼發(fā)病率約為7%～33%，其中女性、老年人、亞洲人均為高發(fā)人群[2]。干眼已成為眼科很常見的疾病，患者人數(shù)僅次于屈光不正。

圍絕經(jīng)期是指婦女絕經(jīng)前后的一段時期 （從45歲左右開始至停經(jīng)后12個月內(nèi)的時期），包括從接近絕經(jīng)期出現(xiàn)與絕經(jīng)有關(guān)的內(nèi)分泌生物學(xué)和臨床特征起至最后一次月經(jīng)后一年期間，為女性卵巢功能逐漸衰退至完全消失的過渡時期，圍絕經(jīng)期女性的激素水平下降，卵巢功能退化、精神心理因素等導(dǎo)致內(nèi)分泌功能失調(diào)引起眼表的改變及干眼的發(fā)生[3-4]。這類患者不但表現(xiàn)為眼部干澀、燒灼等不適的局部癥狀，還常伴有煩躁易怒、烘熱汗出、心悸失眠或憂郁健忘等全身癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來圍絕經(jīng)期干眼的發(fā)病率呈上升趨勢，美國大規(guī)模流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)50歲以上女性干眼發(fā)病率接近男性的2倍[5]。干眼嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和心理健康，同時也造成了較大的社會經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。本文對圍絕經(jīng)期干眼的發(fā)病機制、西醫(yī)治療、中醫(yī)病因病機及辨證治療等方面的研究進展進行綜述。

1 圍絕經(jīng)期性激素失調(diào)引起干眼的發(fā)病機制

目前血清性激素與干眼臨床癥狀之間的確切關(guān)系還存在爭議。1998年，Mathers報道絕經(jīng)前及絕經(jīng)期的婦女的淚液分泌與性激素水平相關(guān)[6]。之后的研究證實雄激素、雌激素、孕激素和催乳素的受體存在于人、兔及鼠的淚腺、瞼板腺、角膜等眼表組織中[7]。性激素通過受體途徑調(diào)節(jié)眼部結(jié)構(gòu)和功能，而圍絕經(jīng)期女性雄激素和雌激素均減少，增加了干眼的發(fā)生機率。性激素的改變在圍絕經(jīng)期干眼的病理機制中起重要作用。

1.1 雄激素

雄激素水平下降可引起干眼。Ono[9]等在對Sj?gren’s綜合征(Sj?gren’s syndrome,SS)模型鼠的淚腺組織雄激素受體的免疫組化定位及激素調(diào)節(jié)進行研究時發(fā)現(xiàn)，淚腺上皮細(xì)胞為雄激素的靶細(xì)胞，在腺泡及腺管上皮細(xì)胞核上發(fā)現(xiàn)雄激素受體。Rocha[10]等對人眼組織雄激素受體免疫組化定位進行研究，發(fā)現(xiàn)瞼板腺也是雄激素靶器官,瞼板腺腺泡上皮細(xì)胞核上發(fā)現(xiàn)雄激素受體。

1.1.1 對淚液分泌功能的影響 研究表明雄激素與淚腺的分泌和功能相關(guān)[11]。羅豐年[12]等研究去勢雄兔眼表及淚膜的變化，發(fā)現(xiàn)雄兔去勢后，睪酮水平下降,其淚液分泌量減少,兩者間呈正相關(guān)。雄兔去勢后淚腺上皮細(xì)胞萎縮,腺泡泡狀黏液物質(zhì)消失,結(jié)膜杯狀細(xì)胞減少，導(dǎo)致淚液的質(zhì)與量均發(fā)生改變,角膜上皮干燥失活,淚膜穩(wěn)定性降低。近年來動物實驗和對人的研究[13]都發(fā)現(xiàn)SS患者雄激素水平降低是導(dǎo)致淚腺功能降低十分重要的原因。研究表明應(yīng)用雄激素治療可使淚腺中含有雄激素受體的細(xì)胞數(shù)量明顯增多，而且細(xì)胞核上的受體數(shù)量也明顯增多[9]。

1.1.2 對瞼板腺分泌功能的影響 雄激素調(diào)節(jié)瞼板腺脂質(zhì)的基因的表達(dá)和分泌量,雄激素水平降低后瞼板腺分泌脂質(zhì)減少，淚液蒸發(fā)增強，淚膜破裂時間縮短，淚膜不穩(wěn)定[14]。動物實驗研究發(fā)現(xiàn),引起淚膜不穩(wěn)定的原因可能是當(dāng)雄激素水平降低時,瞼板腺分泌的脂質(zhì)層中膽固醇含量相對升高，導(dǎo)致淚膜不穩(wěn)定[15]。Schirra[16]等發(fā)現(xiàn)雄激素可上調(diào)或下調(diào)小鼠瞼板腺數(shù)個基因，其中包括瞼板腺脂質(zhì)代謝途徑的相關(guān)調(diào)控基因。

1.1.3 對炎癥反應(yīng)的影響 雄激素水平降低，淚液分泌減少后眼表干燥，可刺激淚腺腺泡細(xì)胞表達(dá)自身抗原，引起炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞因子加重淚腺萎縮，而后者進一步促進炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[17]。另外，雄激素水平下降促進的炎癥反應(yīng)過程，誘導(dǎo)上皮凋亡，引起角結(jié)膜損傷，促進干眼的發(fā)生[9]。

1.2 雌激素

Wickham等檢測到在淚腺及瞼板腺中存在雌激素受體[7]，表明雌激素可能影響淚腺及瞼板腺的功能。Sutuzi等發(fā)現(xiàn)，雌激素水平的降低使眼表的炎癥反應(yīng)加重，從而導(dǎo)致干眼的發(fā)生[18]。也有學(xué)者認(rèn)為絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女由于卵巢分泌功能減退可引起瞼板腺分泌減少，淚膜脂質(zhì)成分減少，水分蒸發(fā)過強，增加干眼的發(fā)生幾率[19]。趙萍等[20]研究發(fā)現(xiàn)，雌性大鼠雙側(cè)卵巢切除術(shù)后，大鼠淚液分泌量減少，淚膜穩(wěn)定性下降，且血清T和雌二醇（E2）水平均低于術(shù)前；全身應(yīng)用雌激素治療后，淚腺組織上皮細(xì)胞促凋亡因子基因表達(dá)增加，抑制凋亡因子基因表達(dá)減少，應(yīng)用雄激素全身治療后結(jié)果相反，由此可見，雌激素加重去勢大鼠淚腺上皮凋亡，而雄激素則減輕其凋亡。該結(jié)果提示雄激素水平降低或雌激素水平相對升高可促使淚腺上皮凋亡，從而發(fā)生干眼。

2 圍絕經(jīng)期干眼的中醫(yī)病因病機

干眼屬中醫(yī)“白澀癥”、“干澀昏花癥”及“神水枯瘁癥”范疇。古代文獻未專門提及圍絕經(jīng)期干眼。明代傅仁宇[21]在《審視瑤函》中首次提出“白澀癥”。該書云“不腫不赤，爽快不得，沙澀昏朦，名曰白澀?！辈⒄J(rèn)為本病可因肝腎陰虛或肺陰不足，虛火上炎，灼傷津液而致，亦可由濕熱蘊結(jié)脾胃，火伏氣分而發(fā)。《諸病源候論》曰:“夫五臟六腑皆有津液，通于目者為淚?！币鉃榕K腑功能失調(diào)，津液缺乏而致干眼?！赌拷?jīng)大成·卷之二·八十一癥》云:“此臟表火作，雖真元未必遽絕，而自致之邪妄耗膏液?！闭J(rèn)為干眼乃因虛火而致，固與肝腎陰虛密切相關(guān)[22]。明代王肯堂[23]提出“治惟滋陰養(yǎng)水，略帶抑火，以培其本”來治療“干澀昏花癥”，認(rèn)為該癥主要是陰虛為本，火熱為標(biāo)，因此治療應(yīng)予補陰兼抑火為法。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為“女子七七,腎氣漸衰,任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭”。天癸者,陰精也,陰精虧耗,目竅失養(yǎng)。另外,淚為肝之液,肝腎同源,腎為水之下源,肝腎陰虛,致淚液生化無源,則兩目干澀昏花?！端貑枴ど瞎盘煺嬲摗分性疲骸捌咂呷蚊}虛、太沖脈衰少，天癸竭、地道不通，故形壞而無子也。”古文獻中并沒有關(guān)于圍絕經(jīng)期綜合征的病名記載，本病屬于“經(jīng)斷前后諸癥、百合病、臟燥”等范疇。圍絕經(jīng)期出現(xiàn)的一系列臨床表現(xiàn)多由腎氣不足，天癸衰少，以至陰陽平衡失調(diào)，引起心、肝、脾、腎等臟腑功能紊亂所致。腎虛乃是致病之本，由于腎的陰陽失去平衡則出現(xiàn)腎陰不足，水不涵木，肝陽上亢；或腎陽虛衰，脾失溫煦；或腎精不足，腎水不能上濟于心而致心腎不交；此外，肝腎同源，腎精不足，肝失所養(yǎng)，失于條達(dá)或思慮過度，勞傷心脾，心脾兩虛，導(dǎo)致氣血失調(diào)，影響沖任，亦可引起絕經(jīng)前后諸證。

3 圍絕經(jīng)期干眼的西醫(yī)治療

3.1 干眼的常規(guī)治療

目前人工淚液為干眼的一線用藥，激素及免疫抑制劑為二線用藥，激素可以減輕干眼患者角結(jié)膜炎癥，動物實驗表明，環(huán)孢素（CsA）能增加杯狀細(xì)胞密度，減少上皮細(xì)胞凋亡，減輕眼表炎癥[24]。CsA滴眼液可用于治療重度干眼。他克莫司為更強的免疫抑制劑，對于干燥綜合征的患者有一定的療效。非甾體類抗炎藥抑制炎癥反應(yīng)，從而改善干眼癥狀。除局部藥物治療外，濕房鏡及角膜接觸鏡、硅膠眼罩、淚道栓塞、瞼板腺治療也能改善干眼癥狀。這種治療并沒有針對圍絕經(jīng)期干眼這一特殊群體，不能針對圍絕經(jīng)期干眼的病因進行治療。

3.2 激素替代療法

臨床研究發(fā)現(xiàn)在絕經(jīng)后婦女接受激素替代治療者干眼癥的發(fā)病率明顯低于未接受激素替代療法（HRT）的絕經(jīng)婦女[25]。劉香瓊[26]等人臨床研究結(jié)果顯示,治療組應(yīng)用尼爾雌醇，在淚膜穩(wěn)定性方面及基礎(chǔ)淚液分泌方面均優(yōu)于對照組；且自覺癥狀緩解優(yōu)于對照組，表明HRT治療圍絕經(jīng)期干眼臨床療效較好。張姝等[27]收集門診絕經(jīng)期干眼患者78例，隨機分為治療組和對照組，治療組應(yīng)用尼爾雌醇口服、玻璃酸鈉滴眼液點眼，對照組應(yīng)用玻璃酸鈉滴眼液點眼，治療組總有效率97.44%。張素紅等[28]應(yīng)用HRT加聚乙二醇滴眼液點眼，后者應(yīng)用HRT加心理干預(yù)，前者有效率達(dá)93.4%，后者有效率為90.9%，認(rèn)為對圍絕經(jīng)期干眼癥患者采用HRT的個體化治療療效滿意。研究表明[29]植物雌激素可以穩(wěn)定體內(nèi)雌、雄激素的水平，從而改善淚腺、瞼板腺的分泌；減輕全身及眼局部的自身免疫反應(yīng)；可以抑制細(xì)胞凋亡，最終達(dá)到治療性激素失調(diào)導(dǎo)致的干眼。劉院斌等[30]臨床研究表明聚乙二醇滴眼液聯(lián)合大豆異黃酮片可顯著改善絕經(jīng)期后婦女干眼的癥狀。

雄激素治療被證實能夠改善淚腺分泌功能，雄激素替代療法對于雄激素減少的女性、應(yīng)用雄激素阻滯劑患者以及雄激素不敏感綜合征同時患有干眼的患者有效[31]。但雄激素對圍絕經(jīng)期女性也有很明顯的副作用。因此，雄激素滴眼液這種減少全身吸收的劑型成為最新的研究方向。但雄激素溶解度差，患者有明顯的刺痛感。減輕刺痛感的最新方法是應(yīng)用增溶劑—環(huán)糊精，對大多數(shù)患者而言，這種帶有增溶劑的滴眼液是可以接受的。

最理想的治療關(guān)鍵在于辨別哪種患者最能在性激素療法中受益，研究表明HRT只在小于50歲的患者中效果明顯，并與年齡呈負(fù)相關(guān)[32]。

性激素替代療法目前成為此類干眼唯一的對因治療方法，但其長期使用會有嚴(yán)重的副作用，增加了冠心病、乳腺癌、腦卒中和肺栓塞等的發(fā)生率。目前尚缺乏HRT治療圍絕經(jīng)期干眼的大樣本臨床前瞻性研究和長時間觀察。因此，激素替代療法對干眼的治療之利弊及療效均存在很多爭議。

4 圍絕經(jīng)期干眼的中醫(yī)治療

4.1 針刺治療

廖良[33]等臨床研究表明滋水涵木法針刺配合人工淚液能夠改善更年期女性干眼癥狀、體征及視覺相關(guān)生活質(zhì)量，同時能夠改善患者的不良情緒。選用太溪、太沖、三陰交、足三里、睛明、承泣、絲竹空透魚腰為治療干眼的主穴。秦智勇[34]等發(fā)現(xiàn)杞菊地黃湯加味配合針刺治療對圍絕經(jīng)期干眼癥明顯優(yōu)于對照組，并且認(rèn)為對關(guān)元、三陰交配穴行針后能升高血清中雌二醇，降低促卵泡激素和黃體生成素含量。張燕[35]觀察了針刺眼周穴位治療圍絕經(jīng)期婦女干眼癥的療效，結(jié)果有效率73.21%。周丹等[36]臨床研究表明針刺治療組有效率94.44%，玻璃酸鈉對照組有效率75.0%，治療組優(yōu)于對照組，且針刺治療組治療前后血清雌二醇水平有所提高。針灸治療圍絕經(jīng)期干眼簡便易行，在辨證得當(dāng)?shù)幕A(chǔ)上效果顯著。

4.2 中醫(yī)辨證治療

4.2.1 滋補肝腎法 杞菊地黃湯內(nèi)服聯(lián)合超聲霧化治療圍絕經(jīng)期干眼可顯著緩解眼部癥狀，延長淚膜破裂時間，促進淚液分泌，且治療后黃體生成素(LH)、促卵泡激素（FSH）降低，E2升高[37]。李艷[38]應(yīng)用加味六味地黃丸聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液治療圍絕經(jīng)期干眼，能夠明顯改善患者臨床癥狀、淚膜破裂時間，且LH、FSH水平降低，E2水平升高。陳茲滿[39]等應(yīng)用益眼明口服液治療圍絕經(jīng)期中重度干眼有較好的臨床療效。韋東[40]等采用科室協(xié)定方潤目舒口服液治療圍絕經(jīng)期干眼，該方以熟地、生地為君，麥冬、玄參、枸杞子、石斛共為臣藥,佐以菊花、鬼針草，具有滋補肝腎、生津潤燥的功效，在有效緩解眼部癥狀、延長淚膜破裂時間、促進淚液分泌方面較單純?nèi)斯I液治療效果更加明顯。

4.2.2 疏肝解郁法 在《靈樞·五音五味》中亦云曰：“婦人之生，有余于氣，不足于血，……”一指女子血之不足，二指女子易為肝氣郁結(jié)，導(dǎo)致氣機不暢。當(dāng)機體進入圍絕經(jīng)期，氣血陰陽由舊的平衡向新的平衡過渡時，因先天之精的虛衰，后天氣血的不足，肝的疏泄功能失常首當(dāng)其沖。 同時，這個時期情緒不穩(wěn)，易為“七情所傷”，致肝氣不舒，氣失調(diào)暢，進而發(fā)生氣結(jié)、氣逆、氣亂等氣機不暢，肝失調(diào)達(dá)。臨床報道應(yīng)用加味逍遙散治療圍絕經(jīng)期干眼可明顯改善眼部癥狀[41]。

4.2.3 溫陽補陰、疏肝解郁法 于靜[42]等臨床應(yīng)用經(jīng)驗方劑“葆青湯”治療圍絕經(jīng)期干眼，可緩解眼部不適癥狀、延長淚膜破裂時間、促進淚液分泌、改善角膜熒光染色情況，該方主要組成藥物為：仙茅、仙靈脾、巴戟天、知母、黃柏、當(dāng)歸、柴胡、半夏、黃芩、人參、甘草、生姜、大棗等，即為二仙湯合小柴胡湯加減而成。方中二仙湯是上海中醫(yī)藥大學(xué)張伯訥教授創(chuàng)制的治療更年期綜合征的經(jīng)驗方。

5 展望

綜上所述，西醫(yī)對圍絕經(jīng)期干眼的治療主要應(yīng)用局部對癥治療及激素替代療法，而局部對癥治療沒有圍絕經(jīng)期的特異性，激素替代療法尚存爭議。中醫(yī)主要采用滋補肝腎或溫陽補陰、疏肝解郁、清肝和脾法進行治療，療效較好，可以開展大樣本的臨床前瞻性研究以更好地探討該病的中醫(yī)病因病機、辯證及治療，并將好的治療方法進一步推廣。