中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤異質(zhì)性影像學(xué)評(píng)價(jià)

徐凱 代岳

腫瘤異質(zhì)性主要指同一腫瘤內(nèi)部由于腫瘤細(xì)胞系不同而造成的腫瘤細(xì)胞差異，同時(shí)其基因、蛋白、生理學(xué)、組織病理學(xué)和影像學(xué)表現(xiàn)等多方面亦存在差異［1］。既往腫瘤異質(zhì)性?xún)H能在組織病理學(xué)檢查中被發(fā)現(xiàn)，隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，在抗原、免疫學(xué)、放射治療和藥物化療的敏感性等多方面均有體現(xiàn)［2］。在影像學(xué)方面，傳統(tǒng)影像學(xué)僅關(guān)注腫瘤病灶形狀、邊緣、血供、密度或信號(hào)，難以分辨腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，近年來(lái)隨著新技術(shù)的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)影像學(xué)從結(jié)構(gòu)性成像發(fā)展到功能成像乃至分子影像學(xué)的新階段，使腫瘤異質(zhì)性通過(guò)影像學(xué)進(jìn)行實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)成為可能，CT的X線衰減系數(shù)、fMRI、PET的標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUV）等均可以從不同角度評(píng)價(jià)腫瘤異質(zhì)性。醫(yī)學(xué)影像學(xué)對(duì)腫瘤的診斷與治療具有兩方面潛在優(yōu)勢(shì)［3］，一方面，針對(duì)某個(gè)病灶，影像學(xué)采集和分析的數(shù)據(jù)是整個(gè)病灶而非僅僅一個(gè)樣本，其完整數(shù)據(jù)可以提示腫瘤異質(zhì)性及潛在基因表達(dá)和突變可能，從而為進(jìn)一步相關(guān)檢測(cè)做準(zhǔn)備；另一方面，疾病進(jìn)展過(guò)程中影像學(xué)檢查可以實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤發(fā)展過(guò)程和變化，從而為研究疾病發(fā)生與進(jìn)展規(guī)律提供較為完整的影像學(xué)信息。近年來(lái)，隨著腫瘤異質(zhì)性的廣泛研究，放射組學(xué)應(yīng)運(yùn)而生，放射組學(xué)采用大量自動(dòng)化數(shù)據(jù)特征性算法將興趣區(qū)（ROI）的影像學(xué)數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為具有高分辨力、可挖掘的特征性空間數(shù)據(jù)［4?5］，為疾病的明確診斷、個(gè)體化治療和療效評(píng)價(jià)提供依據(jù)。

一、腫瘤異質(zhì)性的影像學(xué)基礎(chǔ)

研究顯示，放射組學(xué)可以提供腫瘤預(yù)測(cè)性信號(hào)，捕獲腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，并與潛在基因表達(dá)類(lèi)型相關(guān)［6］。鑒于腫瘤異質(zhì)性的復(fù)雜性，傳統(tǒng)組織病理學(xué)檢測(cè)難以準(zhǔn)確定位，且存在主觀取樣誤差；腫瘤異質(zhì)性亦可隨時(shí)間而變化，從而限制基于某一時(shí)間的組織病理學(xué)檢測(cè)方法。影像學(xué)在評(píng)價(jià)腫瘤異質(zhì)性方面具有特殊優(yōu)勢(shì)，通過(guò)相關(guān)圖像分析評(píng)價(jià)組織結(jié)構(gòu)、血流、代謝等生物學(xué)特征，不僅可以提供空間信息，還可以重復(fù)檢測(cè)。因此，采用影像學(xué)相關(guān)圖像分析特定參數(shù)可以量化腫瘤異質(zhì)性程度，為制定治療方案和評(píng)價(jià)預(yù)后提供指導(dǎo)。

1.CT圖像 CT圖像由一定數(shù)目的由黑至白不同灰度的像素按照矩陣排列構(gòu)成，這些像素反映相應(yīng)體素的X線衰減系數(shù)。CT圖像具有兩項(xiàng)主要優(yōu)勢(shì)，即較高的空間分辨力和較小的部分容積效應(yīng)，可以通過(guò)圖像灰度的空間分布反映腫瘤異質(zhì)性，如果腫瘤發(fā)生囊性變、壞死或出血等，局部圖像灰度存在差異，CT圖像尤其是CT增強(qiáng)圖像越來(lái)越多地應(yīng)用于腫瘤異質(zhì)性的評(píng)價(jià)。

2.MRI圖像 MRI圖像不僅可以顯示出腫瘤組織結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，還可以采用不同序列和成像方法進(jìn)行功能成像，常用量化異質(zhì)性參數(shù)的成像方式有擴(kuò)散加權(quán)成像（DWI）和動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng) MRI（DCE?MRI）。（1）DWI：利用組織內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)特性成像，腫瘤細(xì)胞密度、核質(zhì)比例、細(xì)胞膜通透性、細(xì)胞外間隙和擴(kuò)散介質(zhì)黏滯性均可以影響腫瘤內(nèi)水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)，如腫瘤細(xì)胞密度較高，水分子擴(kuò)散程度受限，表觀擴(kuò)散系數(shù)（ADC）值降低；如果腫瘤生長(zhǎng)迅速，腫瘤中心常出現(xiàn)囊性變、壞死或出血等，腫瘤細(xì)胞密度減少，但腫瘤周?chē)鷧^(qū)域細(xì)胞密集、生長(zhǎng)迅速，鑒于腫瘤內(nèi)水分子擴(kuò)散速度不同，ADC值的差異可以評(píng)價(jià)腫瘤異質(zhì)性程度。（2）DCE?MRI：通過(guò)注射對(duì)比劑進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)，可以檢測(cè)血管通透性和腦血容量（CBV），并間接量化血管分布的多樣性。腫瘤內(nèi)血管分布呈多樣性，且與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是由于腫瘤內(nèi)促血管生成因子與抗血管生成因子表達(dá)失衡所致，腫瘤惡性程度越高，其產(chǎn)生促血管生成因子能力越強(qiáng)，故DCE?MRI可以定量分析腫瘤異質(zhì)性。

3.PET顯像 PET顯像越來(lái)越受到關(guān)注，18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG）是目前臨床最常用的示蹤劑，腫瘤細(xì)胞葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和己糖激酶水平升高，可以使18F?FDG在腫瘤內(nèi)聚集，這種現(xiàn)象不僅與腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝相關(guān)，同時(shí)也與組織成分、灌注、細(xì)胞增殖、壞死、微血管密度和缺氧等多種因素相關(guān)，腫瘤攝取18F?FDG的非均一性反映腫瘤異質(zhì)性，可以進(jìn)行定量描述和分析［7］。

二、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤異質(zhì)性影像學(xué)評(píng)價(jià)和相關(guān)臨床應(yīng)用

中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的常見(jiàn)疾病，近年來(lái)，隨著診斷技術(shù)的完善，其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。良性腫瘤生長(zhǎng)緩慢，病程較長(zhǎng)，預(yù)后相對(duì)較好；惡性腫瘤根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)分為低級(jí)別和高級(jí)別，其中高級(jí)別腫瘤生長(zhǎng)迅速、病程較短、病死率較高。盡管CT、MRI、PET等相關(guān)功能成像對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤有較高的診斷價(jià)值，但其對(duì)惡性腫瘤分級(jí)和預(yù)后的預(yù)測(cè)仍存在一定局限性。隨著放射組學(xué)和腫瘤異質(zhì)性的提出，有學(xué)者嘗試將傳統(tǒng)影像學(xué)和醫(yī)學(xué)圖像輔助檢測(cè)與診斷系統(tǒng)結(jié)合，常用分析方法包括紋理分析法、灰度?體積直方圖法和數(shù)學(xué)建模法［7］，可以定量分析腫瘤異質(zhì)性，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤分級(jí)和預(yù)后的預(yù)測(cè)。

1.膠質(zhì)瘤 膠質(zhì)瘤是最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性腫瘤，具有侵襲性強(qiáng)、生存期短和復(fù)發(fā)率高等特點(diǎn)，腫瘤異質(zhì)性與腫瘤發(fā)生發(fā)展、診斷與治療決策、預(yù)后判斷密切相關(guān)，低級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存期為5～10年，有5%～50%患者可達(dá)10年以上；高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的生存期僅約1年，且多于治療后數(shù)月復(fù)發(fā)［8］，因此，明確診斷和準(zhǔn)確分級(jí)至關(guān)重要。目前，膠質(zhì)瘤分級(jí)的“金標(biāo)準(zhǔn)”仍是組織活檢術(shù)，但該項(xiàng)技術(shù)為有創(chuàng)性檢查，取材的準(zhǔn)確性和局限性不能完整顯示出腫瘤異質(zhì)性。ADC圖像可以反映腫瘤內(nèi)微觀水分子擴(kuò)散能力，研究顯示，膠質(zhì)瘤級(jí)別越高、腫瘤異質(zhì)性越明顯、基于ADC圖像的紋理分析參數(shù)熵值越大（P=0.006），以熵值6.501作為分界值區(qū)分高級(jí)別與低級(jí)別膠質(zhì)瘤的靈敏度為78.1%、特異度為 87.5%、準(zhǔn)確度為 80%［9］。此外，Ki?67 抗原是反映腫瘤細(xì)胞增殖程度的相關(guān)抗原，分布于細(xì)胞核，是較理想的檢測(cè)腫瘤細(xì)胞增殖活性的指標(biāo)，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后高度相關(guān)［10］。Ryu 等［9］探討膠質(zhì)瘤異質(zhì)性與Ki?67抗原標(biāo)記指數(shù)的相關(guān)性，結(jié)果顯示，膠質(zhì)瘤異質(zhì)性熵值與Ki?67抗原標(biāo)記指數(shù)呈正相關(guān)，即腫瘤異質(zhì)性越明顯、Ki?67抗原標(biāo)記指數(shù)越高、膠質(zhì)瘤級(jí)別越高。Pope等［11］予59例膠質(zhì)瘤患者服用貝伐單抗并進(jìn)行為期42個(gè)月的隨訪，結(jié)果顯示，治療前ADC圖像可以預(yù)測(cè)疾病無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），ADC值較低患者預(yù)后較差。DCE?MRI可以定量反映腫瘤血管分布情況，腫瘤新生血管不成熟，分化差，基底膜不完整，內(nèi)皮細(xì)胞間隙增寬，從而導(dǎo)致微血管通透性增加，以此推斷腫瘤內(nèi)部Ktrans值高于正常區(qū)域。一項(xiàng)關(guān)于膠質(zhì)瘤DCE?MRI的研究顯示，DCE?MRI定量參數(shù)（Ktrans值）、血容量與腫瘤分級(jí)呈正相關(guān)（P=0.008）；另一方面，Ktrans值是預(yù)測(cè)患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，Ktrans值越大、生存期越短［12］。Pyka等［13］的18F?FDG PET 研究顯示，腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝能力不僅可以進(jìn)行術(shù)前腫瘤分級(jí)，還可以預(yù)測(cè)預(yù)后和生存率。

2.腦膜瘤 腦膜瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的發(fā)生于顱內(nèi)腦組織外的原發(fā)性腫瘤，約占成人中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的30%［14］，通常生長(zhǎng)緩慢，WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)將其按照生物學(xué)潛能分為WHOⅠ、Ⅱ和Ⅲ級(jí)，WHOⅠ級(jí)包括腦膜內(nèi)皮細(xì)胞型、纖維型、過(guò)渡型、砂粒體型、血管瘤型、微囊型、分泌型、富于淋巴漿細(xì)胞型和化生型腦膜瘤；WHOⅡ級(jí)包括非典型、透明細(xì)胞型、脊索樣腦膜瘤；WHOⅢ級(jí)包括乳頭狀、間變型、橫紋肌樣型腦膜瘤，且腦膜瘤分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療具有指導(dǎo)意義［15］。WHOⅠ級(jí)腦膜瘤僅需手術(shù)治療，而WHOⅡ和Ⅲ級(jí)腦膜瘤則需手術(shù)治療輔助放射治療。文獻(xiàn)報(bào)道，WHOⅠ、Ⅱ和Ⅲ級(jí)腦膜瘤手術(shù)切除后復(fù)發(fā)率分別為4.8%、38.7%和68.8%［16］。因此，術(shù)前對(duì)腦膜瘤明確診斷和準(zhǔn)確分級(jí)至關(guān)重要。Zhao等［17］從基因紋理分析角度鑒別腦膜瘤類(lèi)型，分為軟和硬兩種類(lèi)型，二者的主要區(qū)別在于編碼基因不同，從而導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）成分差異，為研究二者病理學(xué)機(jī)制和分子靶向治療提供依據(jù)。Fatima等［18］采用新的病理紋理分析法鑒別WHOⅠ級(jí)腦膜瘤的4種亞型（腦膜內(nèi)皮細(xì)胞型、纖維型、過(guò)渡型、砂粒體型），通過(guò)病理學(xué)檢查觀察細(xì)胞和胞核紋理和形態(tài)結(jié)構(gòu)，采用計(jì)算機(jī)輔助軟件進(jìn)行灰階量化，其鑒別診斷的準(zhǔn)確度達(dá)92.5%。近年也有學(xué)者嘗試采用影像學(xué)圖像中腫瘤位置、邊界、內(nèi)部信號(hào)和成分進(jìn)行腦膜瘤分類(lèi)［19?20］，但難以實(shí)現(xiàn)定量檢測(cè)，故其準(zhǔn)確性和客觀性受到極大限制。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)腦膜瘤異質(zhì)性的影像學(xué)研究較少，然而以膠質(zhì)瘤異質(zhì)性研究作為參照，在功能影像學(xué)方法和計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)的幫助下，相信很快可以實(shí)現(xiàn)腦膜瘤異質(zhì)性的影像學(xué)評(píng)價(jià)，甚至可以更好地?cái)U(kuò)展到其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，為制定治療策略和評(píng)價(jià)預(yù)后提供依據(jù)。

三、展望

從“放射組學(xué)”概念的提出到腫瘤異質(zhì)性影像學(xué)評(píng)價(jià)的廣泛應(yīng)用，臨床醫(yī)師逐漸認(rèn)識(shí)到影像學(xué)方法與計(jì)算機(jī)輔助技術(shù)相結(jié)合對(duì)腫瘤明確診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)的重要性。2016年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)在組織病理學(xué)特征基礎(chǔ)上增加分子分型［21］，提出分子病理學(xué)時(shí)代的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類(lèi)和診斷的新概念。盡管本文僅列舉兩種最常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤異質(zhì)性的影像學(xué)評(píng)價(jià)，但是腫瘤異質(zhì)性是從基因?qū)用孀C實(shí)的特征性生物學(xué)特性，面對(duì)放射組學(xué)帶來(lái)的新挑戰(zhàn)和新機(jī)遇，將腫瘤異質(zhì)性與放射組學(xué)相結(jié)合，不僅可以用于腫瘤的明確診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)，而且可以用于其他部位腫瘤的定量診斷和預(yù)后評(píng)價(jià)，必將為臨床治療提供重要指導(dǎo)意義。

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