無認知功能障礙的終末期腎病患者全腦皮質(zhì)厚度變化研究

董健衛(wèi) 左衛(wèi) 吳筠凡 華克磊 虞康惠 李國旻

終末期腎?。‥SRD）通常發(fā)生于慢性腎功能衰竭進展至腎功能永久性降低10%的情況下［1］。終末期腎病可以顯著增加認知功能障礙、神經(jīng)功能障礙和精神行為異常等諸多問題的患病風(fēng)險［2?5］。因此，對于尚未出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的終末期腎病患者，檢測其腦結(jié)構(gòu)改變，對疾病早期診斷、改善預(yù)后和降低病死率至關(guān)重要。神經(jīng)影像學(xué)為上述目標的實現(xiàn)提供可能途徑，并使得觀察終末期腎病相關(guān)白質(zhì)完整性［6?8］、灰質(zhì)體積［9］和功能體系結(jié)構(gòu)［10?11］成為可能，上述開創(chuàng)性研究在很大程度上促進臨床醫(yī)師對疾病的理解。然而，從灰質(zhì)形態(tài)學(xué)角度看，終末期腎病的神經(jīng)病理學(xué)基礎(chǔ)尚不明確?；隗w素的形態(tài)學(xué)分析（VBM）評價灰質(zhì)形態(tài)學(xué)特征在腦科學(xué)研究中應(yīng)用廣泛，包括皮質(zhì)厚度、皮質(zhì)表面積和皮質(zhì)折疊［12?15］，值得注意的是，圖像平滑程度、配準和標準化模板等因素可以降低VBM法的敏感性［12?13］。在本研究中，我們假設(shè)終末期腎病患者某些腦區(qū)大腦皮質(zhì)厚度改變，特別是雙側(cè)眶額葉皮質(zhì)、雙側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)（DLPFC）和左側(cè)顳中回［10，12］，且腎毒性作用或血液透析時間與大腦皮質(zhì)厚度改變有關(guān)，因此，我們采用Vertex?wise法計算終末期腎病患者大腦皮質(zhì)厚度，以為此類患者灰質(zhì)形態(tài)學(xué)改變提供直接證據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準 （1）終末期腎病患者的腎小球濾過率（GFR）＜15 ml/（min·1.73 m2）或者慢性腎功能衰竭進展至腎功能持續(xù)低于自身容量的10%［16?17］。（2）受試者簡易智能狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分≥22分［18］。（3）本研究經(jīng)廣東省第二人民醫(yī)院道德倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標準 （1）合并精神病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如重型顱腦創(chuàng)傷（sTBI）、腦卒中、癲或其他明確病變。（2）合并缺血性疾病，如急性缺血性腦血管病、急性外周動脈閉塞、晚期肝功能衰竭或心功能衰竭。（3）心電圖診斷為無癥狀性冠狀動脈缺血。（4）既往有糖尿病病史。（5）既往有物質(zhì)濫用史，包括藥物、酒精或尼古丁。

3.一般資料 （1）終末期腎病組（ESRD組）：選擇2011年8月-2013年7月在廣東省第二人民醫(yī)院器官移植科住院治療的終末期腎病患者共38例，均為右利手，由同一位經(jīng)驗豐富的影像科醫(yī)師雙盲對所有患者MRI圖像進行排查，剔除3例T2?FLAIR成像呈異常高信號的患者，最終納入35例患者，男性28例，女性7例；年齡18～61歲，平均（37.50±11.30）歲；受教育程度為3～16年，平均為（11.80±3.20）年；病程5～20年，平均（12.50±4.80）年；血液透析時間6～30個月，平均（15.50±6.60）個月；收縮壓（SBP）120 ～ 190 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），平均（159±19）mm Hg；舒張壓（DBP）60～110 mm Hg，平均（90±11）mm Hg；血紅蛋白為56～158 g/L，平均為（102.50±23.50）g/L；血清肌酐（Cr）為 80～2030 μmol/L，平均為（838.10±483.60）μmol/L；尿素氮（BUN）為 4.10～30.20 mmol/L，平均為（17.80±8.20）mmol/L；總膽固醇（TC）3.70～9.90 mmol/L，平均（5.10±1.40）mmol/L；血清鉀2.90～6.30 mmol/L，平均（4.50±0.90）mmol/L；采用Payne公式［17］校正血清鈣6.70～12.30 mmol/L，平均（9.30±1.30）mmol/L；MMSE評分22～30分，平均（26.90±1.90）分。（2）正常對照組：選擇同期在我院進行體格檢查的健康志愿者共40例，均為右利手，腎功能試驗于正常值范圍、腹部MRI未見明顯異常，男性32例，女性8例；年齡22～58歲，平均為（41.50±10.60）歲；受教育程度6～18年，平均（10.80±2.80）年；MMSE評分26～30分，平均（29.50±0.90）分。兩組性別（χ2=0.000，P=1.000）和年齡（t=1.581，P=0.119）比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而終末期腎病患者MMSE評分低于正常對照者且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=4.378，P=0.000）。

二、研究方法

1.頭部MRI檢查 采用荷蘭Philips公司生產(chǎn)的Achieva 1.5T Nova Dual MRI掃描儀，16通道頭頸神經(jīng)血管線圈，梯度場強40 mT/m，掃描序列為三維T1WI（3D?T1WI），掃描參數(shù)：采用三維磁化準備快速梯度回波（3D?MPRAGE）序列，重復(fù)時間（TR）為1600 ms、回波時間（TE）2.13 ms、反轉(zhuǎn)時間（TI）為1000 ms，翻轉(zhuǎn)角（FA）9°，掃描視野（FOV）128 mm ×128 mm，矩陣256×224，平面分辨率1 mm2×1 mm2，掃描層厚1 mm、層間距為零，共掃描176層，范圍覆蓋顱底至顱頂全部腦組織。

2.圖像處理 本研究采用基于表面形態(tài)學(xué)（SuBM）的頂點分析法，通過FreeSurfer軟件包5.3.0版［19?21］（http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/）重 建 大 腦皮質(zhì)表面并測量大腦皮質(zhì)厚度。（1）重建大腦皮質(zhì)表面：①剝除頭皮，采用FreeSurfer軟件包5.3.0版中混合區(qū)域/表面變形程序提取大腦皮質(zhì)。②自動分割獲得腦脊液、白質(zhì)和深部灰質(zhì)結(jié)構(gòu)。③橫斷面切割雙側(cè)大腦半球和皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)，生成切割面。④修復(fù)分割內(nèi)孔。⑤通過灰白質(zhì)分界線的1個三角形網(wǎng)格和覆蓋灰白質(zhì)分界線的網(wǎng)格變形以形成灰白質(zhì)分界線（白質(zhì)表面）和灰質(zhì)?腦脊液分界線（軟腦膜表面）。⑥自動校正表面拓撲缺陷。⑦單個網(wǎng)格表面的膨脹。⑧采用球面配準法將每例受試者的大腦皮質(zhì)表面配準至FreeSurfer軟件包提供的Fsaverage模板。（2）測量大腦皮質(zhì)厚度：估算每一頂點的兩個距離，一個是軟腦膜表面頂點與白質(zhì)表面之間的最短距離，另一個是白質(zhì)表面頂點與軟腦膜表面之間的最短距離，以上述距離的平均值估算大腦皮質(zhì)厚度；以1 mm×1 mm×1 mm大小體素將圖像歸一至加拿大蒙特利爾神經(jīng)病學(xué)研究所（MNI）標準空間，再進行25 mm半高全寬（FWHM）的高斯平滑處理，以提高數(shù)據(jù)信噪比（SNR）和統(tǒng)計分析效果。

表1 終末期腎病患者大腦皮質(zhì)厚度減少的腦區(qū)Table 1. Brain regions of decreased cerebral cortical thickness in ESRD patients

3.統(tǒng)計分析方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示，采用χ2檢驗。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗，由此產(chǎn)生的統(tǒng)計t圖采用多重比較進行校正［P＜0.05，隨機場理論（RFT）校正］。終末期腎病患者大腦皮質(zhì)厚度與腎功能的相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、大腦皮質(zhì)厚度的比較

與正常對照組相比，終末期腎病患者右側(cè)前額葉皮質(zhì)厚度減少且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，RFT校正；表1，圖1），包括4個局部峰值頂點，即外側(cè)前額葉皮質(zhì)（峰值1和2；均P＜0.05，RFT校正）、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（峰值3；P＜0.05，RFT校正）和腹側(cè)前額葉皮質(zhì)（峰值4；P＜0.05，RFT校正；表1，圖2）。

二、終末期腎病患者大腦皮質(zhì)厚度與腎功能的相關(guān)分析

Pearson相關(guān)分析顯示，終末期腎病患者外側(cè)前額葉皮質(zhì)厚度（峰值1：r=?0.344，P=0.043；峰值2：r=?0.335，P=0.049）和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)厚度（峰值3：r= ?0.387，P=0.021）均與血清肌酐水平呈負相關(guān)；外側(cè)前額葉皮質(zhì)厚度（峰值1：r=?0.384，P=0.023；峰值 2：r= ?0.380，P=0.024）、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)厚度（峰值3：r=?0.470，P=0.004）和腹側(cè)前額葉皮質(zhì)厚度（峰值4：r=?0.440，P=0.009）均與血清尿素氮水平呈負相關(guān)；內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)厚度（峰值3）與血紅蛋白水平呈正相關(guān)（r=0.339，P=0.046），與血清鉀水平呈負相關(guān)（r=?0.335，P=0.049）；外側(cè)前額葉皮質(zhì)厚度（峰值2）與校正血清鈣水平呈正相關(guān)（r=0.354，P=0.037）。

圖1 終末期腎病患者與正常對照者大腦皮質(zhì)厚度的比較：與正常對照者相比，終末期腎病患者右側(cè)前額葉皮質(zhì)厚度減少（藍色區(qū)域所示） 1a 終末期腎病患者與正常對照者大腦皮質(zhì)厚度比較的t值圖 1b 終末期腎病患者與正常對照者大腦皮質(zhì)厚度比較的P值圖Figure 1 Comparison of cerebral cortical thickness between ESRD patients and normal controls:compared with normal controls,ESRD patients had decreased thickness of right prefrontal cortex(blue areas indicate) Comparison of cerebral cortical thickness between ESRD patients and normal controls(t value,Panel 1a). Comparison of cerebral cortical thickness between ESRD patients and normal controls(P value,Panel 1b).

圖2 終末期腎病患者與正常對照者前額葉皮質(zhì)4個峰值頂點的比較：與正常對照者相比，終末期腎病患者右側(cè)前額葉皮質(zhì)（包括外側(cè)前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和腹側(cè)前額葉皮質(zhì)）厚度減少（藍色區(qū)域所示）Figure 2 Comparison of 4 local peak vertices in right prefrontal cortex between ESRD patients and normal controls:compared with normal controls,ESRD patients had decreased thickness ofrightprefrontalcortex,including lateral prefrontal cortex(Peak 1 and 2),medial prefrontal cortex(Peak 3)and ventral prefrontal cortex(Peak 4,blue areas indicate).

討 論

本研究結(jié)果顯示，與正常對照組相比，終末期腎病患者右側(cè)前額葉皮質(zhì)集群的皮質(zhì)厚度減少，包括4個局部峰值頂點，即外側(cè)前額葉皮質(zhì)（峰值1和2）、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（峰值3）和腹側(cè)前額葉皮質(zhì)（峰值4）；Pearson相關(guān)分析顯示，終末期腎病患者3個峰值頂點（外側(cè)前額葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)）皮質(zhì)厚度與血清肌酐呈負相關(guān)，4個峰值頂點（外側(cè)前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和腹側(cè)前額葉皮質(zhì)）皮質(zhì)厚度均與血清尿素氮呈負相關(guān)，峰值3頂點（內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)）皮質(zhì)厚度與血紅蛋白呈正相關(guān)、與血清鉀呈負相關(guān)，峰值2頂點（外側(cè)前額葉皮質(zhì)）皮質(zhì)厚度與校正血清鈣呈正相關(guān)。

Frias等［22］的研究支持終末期腎病患者發(fā)生前額葉皮質(zhì)形態(tài)學(xué)改變。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）表達下調(diào)與神經(jīng)變性病的神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元萎縮和凋亡具有相關(guān)性。PET研究也提示終末期腎病患者前額葉皮質(zhì)異常：Song等［23］進行一項18F?脫氧葡萄糖（18F?FDG）PET研究，結(jié)果顯示，慢性腎臟?。–KD）患者進行血液透析時可見腦組織數(shù)個像素集群葡萄糖代謝顯著降低，主要包括左側(cè)前額葉皮質(zhì)（Brodmann 9區(qū)）、右側(cè)前額葉皮質(zhì)（Brodmann 10區(qū)）、左側(cè)顳上回（Brodmann 42區(qū)）、右外側(cè)前額葉皮質(zhì)（Brodmann 46區(qū)）、右外側(cè)前額葉皮質(zhì)（Brodmann 44區(qū)）、右側(cè)頂下小葉（Brodmann 39區(qū)）、左側(cè)前扣帶回（Brodmann 32區(qū)）、左側(cè)運動前區(qū)皮質(zhì)（Brodmann 6區(qū)）、左側(cè)顳橫回（Brodmann 41區(qū)）、左側(cè)顳中回（Brodmann 19區(qū)）和左側(cè)角回（Brodmann 39區(qū)）。既往研究大多集中于終末期腎病患者局 部大腦灰質(zhì) 體積或密度 變化［10?11，24?25］：Ma等［10］的研究顯示，終末期腎病患者雙側(cè)前額葉內(nèi)側(cè)回、前扣帶回、顳上回、顳中回、舌回、海馬旁回、殼核、尾狀核、腦島和右側(cè)扣帶回內(nèi)側(cè)灰質(zhì)體積減少。Zhang等［25］發(fā)現(xiàn)，終末期腎病患者存在廣泛灰質(zhì)體積縮小，在伴明顯認知功能障礙的情況下，灰質(zhì)體積進一步縮??；他們還發(fā)現(xiàn)，上述腦區(qū)灰質(zhì)體積縮小與血清尿素氮水平呈負相關(guān)。Qiu等［24］的研究顯示，終末期腎病患者雙側(cè)眶額葉皮質(zhì)內(nèi)側(cè)、腹外側(cè)前額葉皮質(zhì)和左側(cè)顳中回皮質(zhì)體積明顯縮??；他們采用VBM法觀察到終末期腎病患者雙側(cè)前額葉皮質(zhì)體積明顯縮小。Zhang等［25］的研究顯示，終末期腎病患者額葉皮質(zhì)體積彌漫性縮??；進一步研究發(fā)現(xiàn)，與雙側(cè)枕葉、舌回、距狀裂，雙側(cè)顳上回、顳極、鉤回、扣帶回后部和（或）楔前葉、楔葉，右側(cè)梭狀回、海馬旁回、杏仁核以及左側(cè)海馬、海馬旁回體積變化與血清尿素氮呈負相關(guān)。然而，VBM法可能降低腦結(jié)構(gòu)異常在腦病診斷中的敏感性，這是由于發(fā)生灰質(zhì)體積和皮質(zhì)厚度改變、灰質(zhì)表面積改變、皮質(zhì)折疊［14?15］。

在本研究中，我們在VBM法基礎(chǔ)上采用SuBM的頂點分析法，為終末期腎病患者的腦形態(tài)學(xué)提供更加精確的信息，結(jié)果顯示，右側(cè)前額葉皮質(zhì)集群皮質(zhì)厚度減少。前額葉皮質(zhì)有助于調(diào)節(jié)認知功能，人類大腦前額葉皮質(zhì)參與運動行為和認知功能的調(diào)控過程［26?28］以及對行為和環(huán)境反饋的動機反應(yīng)評價［27，29?30］。多項研究顯示，終末期腎病患者進行性認知功能 障 礙 的 患 病 風(fēng) 險 增 加［4，31?32］。 本 研 究 發(fā) 現(xiàn)的腦形態(tài)學(xué)改變可以作為終末期腎病患者發(fā)生認知功能障礙腦結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)性依據(jù)。fMRI研究亦有類似發(fā)現(xiàn)，終末期腎病患者前額葉皮質(zhì)功能整合被破壞［10?11］。上述研究表明，前額葉皮質(zhì)在終末期腎病患者認知功能障礙的進展中發(fā)揮重大作用，是終末期腎病患者認知功能障礙的潛在觀察指標。

本研究亦發(fā)現(xiàn)，終末期腎病患者腦形態(tài)學(xué)改變與血液生化指標存在相關(guān)性，前額葉皮質(zhì)的4個局部峰值頂點分別是外側(cè)前額葉皮質(zhì)（峰值1和2），內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)（峰值3）和腹側(cè)前額葉皮質(zhì)（峰值4），3個峰值頂點（外側(cè)前額葉皮質(zhì)和內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)）皮質(zhì)厚度與血清肌酐呈負相關(guān)，4個峰值頂點（外側(cè)前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和腹側(cè)前額葉皮質(zhì)）皮質(zhì)厚度與血清尿素氮呈負相關(guān)，峰值3頂點（內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)）皮質(zhì)厚度與血紅蛋白呈正相關(guān)、而與血清鉀呈負相關(guān)，峰值2頂點（外側(cè)前額葉皮質(zhì)）皮質(zhì)厚度與校正血清鈣呈正相關(guān)。典型終末期腎病伴低血紅蛋白血癥可能進一步加重營養(yǎng)不良。既往研究顯示，慢性營養(yǎng)不良可以導(dǎo)致大腦養(yǎng)分供應(yīng)不足，從而引發(fā)如腦組織缺氧、血液黏滯度降低等問題，最終導(dǎo)致腦組織低灌注和（或）低代謝［33?34］。晚近研究證實腦組織正常代謝對建立和保持各腦區(qū)之間相互協(xié)調(diào)的重要性［35?36］，這也是認知行為的基礎(chǔ)［37］。由此可見，由于低血紅蛋白血癥可以導(dǎo)致腦組織能量代謝不足，故前額葉皮質(zhì)形態(tài)學(xué)改變可能引起終末期腎病患者認知功能障礙［38?39］。Galons等［40］發(fā)現(xiàn)，血清尿素氮在透析失衡綜合征導(dǎo)致腦水腫的發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用。Zhang等［25］采用VBM法發(fā)現(xiàn)，血清尿素氮在終末期腎病相關(guān)腎性腦病中發(fā)揮重要作用，與我們的研究結(jié)果相一致。終末期腎病患者由于腎功能衰竭導(dǎo)致腦組織尿毒癥毒素（如血清肌酐和尿素氮）沉積［41?42］。本研究結(jié)果可以提供腎毒性物質(zhì)致神經(jīng)元損害的客觀證據(jù)。

本研究尚存在不足之處：首先，樣本量相對較小，MRI參數(shù)未達到最佳標準。因此，對腦結(jié)構(gòu)細微改變的檢測受限，下一步研究我們將采用更大的樣本量、更先進的技術(shù)和更優(yōu)化的參數(shù)。其次，抑郁癥可能使終末期腎病復(fù)雜化。晚近研究顯示，抑郁癥可以影響神經(jīng)元的變化［43?44］，下一步研究我們將采用更嚴格的試驗以排除抑郁癥的影響。

綜上所述，本研究采用MRI和基于SuBM的頂點分析法證實終末期腎病患者右側(cè)前額葉皮質(zhì)（包括外側(cè)前額葉皮質(zhì)、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和腹側(cè)前額葉皮質(zhì)）厚度減少，且與腎功能具有一定相關(guān)性，為終末期腎病患者大腦灰質(zhì)形態(tài)學(xué)異常提供有力證據(jù)，也表明腎功能可能是預(yù)測腦結(jié)構(gòu)改變的關(guān)鍵因素。

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