藥物超敏反應(yīng)綜合征診治專家共識(shí)

中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)變態(tài)反應(yīng)性疾病專業(yè)委員會(huì)

藥物超敏反應(yīng)綜合征（drug induced hyper?sensitivity syndrome，DIHS）又稱伴嗜酸性粒細(xì)胞增多和系統(tǒng)癥狀的藥物反應(yīng)（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS），是一種少見且可危及生命的藥物不良反應(yīng)，其特征是潛伏期較長，伴皮疹、血液系統(tǒng)異常和內(nèi)臟損害［1?4］。本病的確切發(fā)病率不詳（其中抗癲癇藥物及磺胺類藥物約為 1/10 000），致死率可達(dá) 10%［2，5?8］。臨床上具有藥物過敏和病毒感染的復(fù)合特征，呈現(xiàn)多樣化表現(xiàn)，易誤診誤治。為提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)和處置水平，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)皮膚科醫(yī)師分會(huì)變態(tài)反應(yīng)性疾病專業(yè)委員會(huì)組織有關(guān)專家制定DIHS診療共識(shí)，供我國皮膚科及其他相關(guān)學(xué)科醫(yī)師參考。

一、病因和發(fā)病機(jī)制

DIHS的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，一般認(rèn)為是由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)、針對(duì)藥物及其活性代謝物的遲發(fā)性超敏反應(yīng)。發(fā)病機(jī)制除涉及藥物代謝過程中的相關(guān)酶缺陷外，還涉及藥物的理化特性、遺傳易感性、影響藥物代謝或排泄的基礎(chǔ)疾病、機(jī)體免疫狀態(tài)、潛伏感染病毒的再激活等因素。但這些因素如何相互作用導(dǎo)致疾病發(fā)生，目前尚不清楚［1，3，9?10］。攜帶編碼具有藥物代謝作用的相關(guān)酶突變基因的個(gè)體發(fā)生DIHS的風(fēng)險(xiǎn)較高。據(jù)推測，N-乙酰轉(zhuǎn)移酶2、人類白細(xì)胞抗原不同等位基因的表達(dá)、細(xì)胞色素P450亞型等藥物代謝酶異構(gòu)體及P糖蛋白等藥物轉(zhuǎn)運(yùn)體相關(guān)的基因變異，可能影響個(gè)體對(duì)藥物超敏反應(yīng)的遺傳易感性［11］。HLA?A*3101與卡馬西平、HLA?B*1301與氨苯砜和苯妥英鈉、HLA?B*5801與別嘌醇等誘發(fā)的DIHS的關(guān)系在中國人群中已得到證實(shí)［1，12?17］。細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型免疫反應(yīng)也可能參與DIHS發(fā)病。DIHS患者外周血總B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，早期血清免疫球蛋白（IgG、IgA和IgM）水平降低，這些現(xiàn)象提示患者存在一定程度的免疫抑制。DIHS患者可出現(xiàn)皰疹病毒的激活，包括人皰疹病毒（HHV）6/7、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、人類免疫缺陷病毒等，可能是致敏藥物誘導(dǎo)的免疫抑制的結(jié)果［1?2，5，10，18?20］。目前認(rèn)為，皰疹病毒、抗病毒免疫和藥物特異性免疫反應(yīng)之間存在復(fù)雜的相互作用。

可引起DIHS的常見致敏藥物包括抗癲癇藥物（卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉、拉莫三嗪）、抗生素（β內(nèi)酰胺類、磺胺類、抗結(jié)核病藥、四環(huán)素、氨苯砜、米諾環(huán)素）、阿巴卡韋、奈韋拉平、解熱鎮(zhèn)痛藥（布洛芬）、別嘌醇和柳氮磺吡啶等［3，5?7，9，21?22］。不同藥物誘發(fā)的DIHS在臨床特征上有一定區(qū)別。

二、臨床特征

潛伏期長是本病特征之一，皮膚癥狀一般于服用致敏藥物后2～6周（平均3周）出現(xiàn)?；颊咂ふ畛霈F(xiàn)數(shù)天前，常出現(xiàn)瘙癢和發(fā)熱的前驅(qū)癥狀，體溫可波動(dòng)在38～40℃，持續(xù)數(shù)周。早期皮損多為泛發(fā)的麻疹樣斑疹或斑丘疹，也可為濕疹樣或蕁麻疹樣，少數(shù)可出現(xiàn)無菌性膿皰和紫癜等損害［23］，嚴(yán)重者可出現(xiàn)類似剝脫性皮炎、Stevens?Johnson綜合征（SJS）、中毒性表皮壞死 松 解 癥（TEN）等 皮損［1?3，5?7，24?25］。此外，約 25%的患者可出現(xiàn)面部、眼瞼和/或手部水腫，這些體征對(duì)本病的早期診斷具有一定意義。與普通型藥疹不同的是，停止使用致敏藥物后皮疹不會(huì)很快消退，可出現(xiàn)再次加重（雙峰）或多次加重（多峰）現(xiàn)象，這可能與藥物交叉反應(yīng)、藥物誘導(dǎo)的免疫抑制及病毒再激活有關(guān)［19?20］。

DIHS可累及多個(gè)不同的臟器系統(tǒng)，最常累及淋巴結(jié)、血液系統(tǒng)和肝臟。淋巴結(jié)受累可見于75%的患者，表現(xiàn)為局部或泛發(fā)性淋巴結(jié)腫大。血液系統(tǒng)受累主要表現(xiàn)為白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目和比例升高。內(nèi)臟損害多遲于皮膚損害，也有部分患者發(fā)生在皮損之前。肝臟是最常受累的器官（發(fā)生率75%～94%），表現(xiàn)為肝腫大，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）和堿性磷酸酶（ALP）升高，可伴脾腫大。12%～40%的患者可出現(xiàn)不同程度腎損害，表現(xiàn)為血尿和蛋白尿，甚至出現(xiàn)間質(zhì)性腎炎并進(jìn)展為腎功能衰竭。1/3的患者可見肺臟損害，表現(xiàn)為肺功能降低、急性間質(zhì)性肺炎、胸膜炎、胸腔積液、肋膜炎甚至急性呼吸窘迫綜合征。4%～27%的患者可出現(xiàn)心臟損害，出現(xiàn)胸痛、呼吸困難、心悸和血壓下降，血肌酸酐和肌鈣蛋白升高，超聲心動(dòng)圖示射血分?jǐn)?shù)降低，心電圖示ST段和T波改變。神經(jīng)受累可出現(xiàn)腦脊髓膜炎、腦炎，表現(xiàn)為頭痛、昏迷、運(yùn)動(dòng)功能障礙［1，3，5，21，24，26］。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

多數(shù)患者可出現(xiàn)外周血白細(xì)胞增多，部分患者早期出現(xiàn)白細(xì)胞或淋巴細(xì)胞減少。大部分患者可出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和比例升高，但部分患者嗜酸性粒細(xì)胞的改變?cè)谠缙诓⒉伙@著，可在發(fā)病后1～2周才出現(xiàn)［3］。70%的患者ALT升高，少部分γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、總膽紅素和ALP升高，外周血非典型淋巴細(xì)胞比例增加。外周血出現(xiàn)非典型淋巴細(xì)胞對(duì)疾病診斷有一定價(jià)值。皮損組織病理常顯示真皮淺層血管周圍炎，可出現(xiàn)一定數(shù)目的嗜酸性粒細(xì)胞和非典型淋巴細(xì)胞［27］。受累淋巴結(jié)的組織學(xué)改變可表現(xiàn)為良性淋巴樣增生或假性淋巴瘤樣組織學(xué)模式。

在疾病早期，患者外周血CD4+或CD8+T細(xì)胞可增加。血清IgG、IgA和IgM則顯著下降，撤藥后1～2周最明顯，隨后水平逐漸恢復(fù)。這種現(xiàn)象在SJS/TEN和急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病一般很少出現(xiàn)，在鑒別診斷上有一定參考價(jià)值［3，25?26，28］。

四、診斷和鑒別診斷

1.診斷：臨床上遇到患者服藥后出現(xiàn)發(fā)熱、面頸部和/或手足部特征性水腫性紅斑、淋巴結(jié)腫大、內(nèi)臟器官受累和嗜酸性粒細(xì)胞升高時(shí)，應(yīng)高度懷疑DIHS。應(yīng)進(jìn)行病史采集、全面體檢和必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括服藥種類、皮疹出現(xiàn)時(shí)間和演變特點(diǎn)、內(nèi)臟受累的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等，并積極排除其他潛在的嚴(yán)重疾病，包括感染、腫瘤、自身免疫性疾病等。

由于DIHS的多器官受累特性、臨床皮疹多樣性和潛在致死性，診斷有一定難度，主要表現(xiàn)為疾病早期皮疹不具備特異性，嗜酸性粒細(xì)胞可能無明顯升高，難與普通發(fā)疹型藥疹鑒別，皮疹多少與內(nèi)臟損害程度不一致，目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3，6，9，26］。

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前尚無統(tǒng)一的DIHS診斷標(biāo)準(zhǔn)，歐洲和日本的診斷標(biāo)準(zhǔn)在臨床上應(yīng)用較廣泛［3，28］。歐洲重癥藥疹研究組常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)基于癥狀和實(shí)驗(yàn)室結(jié)果的分類評(píng)分系統(tǒng)，評(píng)定患者是排除、可疑、可能或確診DIHS。評(píng)估指標(biāo)包括①發(fā)熱；②淋巴結(jié)腫大；③嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于0.7×109/L，或白細(xì)胞計(jì)數(shù)低于4×109/L時(shí)嗜酸性粒細(xì)胞高于10%或絕對(duì)計(jì)數(shù)升高；④出現(xiàn)非典型淋巴細(xì)胞；⑤皮疹累積超過體表面積50%；⑥皮膚組織病理提示DIHS；⑦器官受累；⑧皮膚恢復(fù)期超過15 d等［26，28］。日本診斷標(biāo)準(zhǔn)包括：①從藥物開始使用至出現(xiàn)斑丘疹超過3周；②停止使用致敏藥物后臨床癥狀依然持續(xù)；③發(fā)熱（體溫＞38℃）；④肝功能異常（ALT＞100 U/L）或其他臟器損害；⑤白細(xì)胞升高（＞11×109/L）、非典型淋巴細(xì)胞（＞5%）、嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.5×109/L，至少1項(xiàng)；⑥淋巴結(jié)增大；⑦HHV6再激活。符合前5項(xiàng)為非典型DIHS，所有都符合為典型 DIHS［1，3，28?29］。

鑒于DIHS臨床表現(xiàn)的多樣性和復(fù)雜性，根據(jù)中國人群的臨床特征和國內(nèi)外診斷現(xiàn)狀［5，12，16?17，25，30］，本共識(shí)制訂組專家建議，如果患者出現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)異常，應(yīng)考慮DIHS的可能，①遲發(fā)性皮疹：從服藥到皮疹出現(xiàn)時(shí)間大于3周；②淋巴結(jié)腫大：≥2個(gè)部位的淋巴結(jié)腫大；③發(fā)熱：體溫＞38℃；④內(nèi)臟損害：ALT為正常值2倍以上、間質(zhì)性腎炎、間質(zhì)性肺炎或心肌炎；⑤血液學(xué)異常：白細(xì)胞升高或降低，嗜酸性粒細(xì)胞≥1.5×109/L或不典型淋巴細(xì)胞＞5%；⑥復(fù)發(fā)病程：盡管停用誘發(fā)藥物并給予治療，疾病仍出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)或加重。符合前5條可確診DIHS。

3.鑒別診斷：臨床上主要與病毒感染相關(guān)疾?。ㄈ鐐魅拘詥魏思?xì)胞增多癥、麻疹、川崎?。⑵渌愋退幷睿▌兠撔云ぱ?、SJS/TEN、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰型藥疹等）［31］和淋巴瘤相關(guān)疾?。ㄈ缪苊庖吣讣?xì)胞淋巴結(jié)病、淋巴瘤性紅皮病、藥物性假性淋巴瘤）等相鑒別。在出現(xiàn)系統(tǒng)癥狀前，DIHS的皮疹通常很難與普通藥疹相鑒別［1，3?4，9，29］。

五、治療

1.一般治療：早期診斷和停用致敏藥物對(duì)改善患者的預(yù)后至關(guān)重要。應(yīng)根據(jù)患者病史、服用藥物的理化特性、潛伏期以及既往報(bào)道來判斷藥物與本病的相關(guān)性。對(duì)癥治療包括降溫、外用糖皮質(zhì)激素軟膏減輕皮膚癥狀。急性期應(yīng)避免經(jīng)驗(yàn)性使用抗生素或非甾體抗炎藥，因?yàn)樗幬镩g交叉反應(yīng)可能加重臨床癥狀或使其復(fù)雜化［2，6，29，31?32］。

2.糖皮質(zhì)激素治療：近年來更多的研究支持早期使用中等劑量糖皮質(zhì)激素可顯著改善臨床癥狀?？煽诜?1.0 mg·kg?1·d?1（兒童 1.5 mg·kg?1·d?1）潑尼松或同等劑量其他糖皮質(zhì)激素，癥狀無改善或出現(xiàn)加重，可考慮靜脈給予0.5～1.0 g/d（兒童20 mg·kg?1·d?1）甲潑尼龍沖擊治療3 d。臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)穩(wěn)定后開始逐漸減量，療程需適當(dāng)延長至數(shù)周甚至數(shù)月以減少疾病的反復(fù)。需要注意的是，少部分患者使用糖皮質(zhì)激素后可能會(huì)導(dǎo)致病毒（HHV6或巨細(xì)胞病毒）的再激活進(jìn)而加重病情［2，6，29，31?32］。

3.免疫球蛋白沖擊療法：不宜采用糖皮質(zhì)激素沖擊療法以及糖皮質(zhì)激素沖擊治療無效的重癥DIHS患者，可考慮使用靜脈注射免疫球蛋白（IVIG），一般用量為 0.2～0.4 g·kg?1·d?1，3 d后如果效果不明顯，劑量可增至0.6～0.8 g·kg?1·d?1。聯(lián)用糖皮質(zhì)激素優(yōu)于單用免疫球蛋白大劑量沖擊療法［29，31，33?34］。

4.免疫抑制劑治療：免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素和單克隆抗體（如腫瘤壞死因子α拮抗劑［35］）也有作為替代治療的報(bào)道。需注意的是，有報(bào)道在使用糖皮質(zhì)激素的同時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑環(huán)磷酰胺會(huì)使病情加重，故在應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素時(shí)要慎重考慮免疫抑制劑的應(yīng)用［10，29，31?32］。

5.抗病毒治療：抗病毒治療的價(jià)值存在爭議。有學(xué)者認(rèn)為并非所有DIHS都伴有病毒的再激活。但對(duì)伴有腦脊髓膜炎的DIHS患者抗病毒治療非常重要。有研究顯示，DIHS患者使用更昔洛韋抗皰疹病毒治療可阻止或減少HHV6再激活。部分學(xué)者認(rèn)為聯(lián)合抗病毒治療可預(yù)防免疫重建綜合征［1，29，31］。

6.建議的治療流程：DIHS的臨床變異較大，治療應(yīng)注意個(gè)體化原則，治療方案應(yīng)根據(jù)內(nèi)臟器官受累的嚴(yán)重程度選擇。首先應(yīng)停用致敏藥物，輕中癥患者可給予外用糖皮質(zhì)激素、支持治療和必要的系統(tǒng)治療；情況嚴(yán)重時(shí)（轉(zhuǎn)氨酶大于5倍正常值、腎臟受累、肺炎、嗜血現(xiàn)象和心臟受累）可給予相當(dāng)于1 mg·kg?1·d?1糖皮質(zhì)激素；若出現(xiàn)危及生命的現(xiàn)象如伴有骨髓衰竭的嗜血細(xì)胞綜合征、腦炎、重癥肝炎、腎功能衰竭和呼吸功能衰竭等，可給予糖皮質(zhì)激素和IVIG聯(lián)用，并邀請(qǐng)多學(xué)科專家會(huì)診。如果證實(shí)重癥患者有相關(guān)病毒的再激活，可在糖皮質(zhì)激素和IVIG治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗病毒藥物（如更昔洛韋）。

六、預(yù)后

多數(shù)DIHS患者停止致敏藥物后可完全康復(fù)。但臨床病程和預(yù)后在個(gè)體間存在較大差異，有些患者迅速恢復(fù)且不出現(xiàn)長期并發(fā)癥，而有些患者可出現(xiàn)終生的系統(tǒng)損害。皮膚方面的主要后遺癥是慢性剝脫性皮炎，也可出現(xiàn)色素改變和瘢痕。10%的患者在數(shù)月到數(shù)年后出現(xiàn)自身免疫性疾病，包括1型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、硬皮病樣移植物抗宿主病樣皮損、紅斑狼瘡和白癜風(fēng)等，稱為免疫重建綜合征。DIHS可危及生命，主要死因?yàn)楦渭?xì)胞壞死［20?21，25，29，31，36］。

聲明本共識(shí)不存在利益沖突

參加共識(shí)起草專家名單（按姓氏筆畫排名）王剛（第四軍醫(yī)大學(xué)西京皮膚醫(yī)院）、方紅（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院）、李若瑜（北京大學(xué)第一醫(yī)院）、李恒進(jìn)（解放軍總醫(yī)院）、李鐵男（沈陽市第七人民醫(yī)院）、李鄰峰（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院）、宋志強(qiáng)（陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院）、楊斌（廣東省皮膚病醫(yī)院）、陸前進(jìn)（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院）、郝飛（陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院）、姚煦（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院）、晉紅中（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院）、顧恒（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院）、徐金華（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院）、謝志強(qiáng)（北京大學(xué)第三醫(yī)院）、程波（福建醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院）

執(zhí)筆者宋志強(qiáng)、郝飛