艾滋病合并馬爾尼菲青霉菌病的臨床特征及誤診原因

鄭小勤，張美，汪雯

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院感染科，北京100000)

馬爾尼菲青霉菌(Penicillium marneffei，PM)是目前所證實的300多種青霉菌中唯一能使人類致病的青霉菌，該菌可引起馬爾尼菲青霉菌病(penicilliosismarneffei，PSM)，是一種少見的深部真菌感染性疾病。該病屬于地方流行病，主要見于東南亞地區(qū)，以泰國、越南、中國南方(如廣西、廣東、云南等)[1]、老撾、馬來西亞、印度及印度尼西亞居多[2]。而中國北方地區(qū)該病少見，臨床上極易誤診、漏診。但隨著艾滋病患者增多及人口流動性增加，PSM有逐漸蔓延趨勢，北方地區(qū)發(fā)病率也隨之逐年增加，而PSM臨床表現(xiàn)多種多樣，從而對其診斷及治療提出了新的挑戰(zhàn)。目前國內(nèi)外文獻多聚焦于PSM的臨床特點、預(yù)后等方面，而對PSM誤診方面多為病例個案報道。因此，筆者對北京佑安醫(yī)院2007年1～3月收治的21例艾滋病(AIDS)合并馬爾尼菲青霉菌感染患者的臨床資料及誤診原因進行回顧性分析，報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料本組21例，均為男性，年齡22～53歲，平均33.7歲。10例人類免疫功能缺陷病毒(HIV)感染途徑為明確同性性傳播，11例感染途徑不詳。11例患者來自于中國南方地區(qū)，10例患者來自中國北方地區(qū)，其中1例中國北方患者有明確的東南亞旅居史，1例中國北方患者有長期南方居住史。HIV感染診斷依據(jù)國際指南[3]，由北京市或當(dāng)?shù)丶膊☆A(yù)防控制中心(CDC)確證實驗室進行蛋白印跡(WB)檢測而確診。PM感染診斷基于病原學(xué)診斷(培養(yǎng)或鏡檢鑒定馬爾尼菲青霉菌結(jié)果陽性)。

1.2 臨床表現(xiàn)患者主要臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、肝脾腫大、淋巴結(jié)腫大等，見表1。發(fā)熱者共20例，其中低熱2例，中度發(fā)熱4例，高度發(fā)熱13例，超高度發(fā)熱1例，體溫高峰最低37.5℃，最高41.5℃。皮疹者13例，其中10例為中央壞死凹陷如“臍凹”狀，稱之為“傳染性軟疣樣”皮疹，2例為丘疹樣皮疹，1例為充血性皰疹樣皮疹。肝脾腫大者3例，脾大者9例，腹腔淋巴結(jié)增大者12例。本組21例均合并其他感染，其中PCP 6例，肺結(jié)核6例，肺結(jié)核不除外1例，腹腔淋巴結(jié)結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎3例，腹腔淋巴結(jié)結(jié)核不除外1例，結(jié)核性心包炎1例，細菌性肺炎10例，EB病毒感染2例，CMV病毒感染、CMV視網(wǎng)膜炎5例，口腔真菌感染7例，MODS 3例，骨髓抑制1例，分支桿菌感染1例，結(jié)直腸潰瘍伴出血1例。

表1 AIDS合并播散型馬爾尼菲青霉菌病感染患者的臨床資料

1.3 實驗室檢查

1.3.1 血常規(guī)及CD4+T淋巴細胞計數(shù)13例白細胞＜4×109/L，14例淋巴細胞計數(shù)＜0.5×109/L。13例血紅蛋白(HGB)＜110 g/L，其中9例HGB≤90 g/L。8例血小板(PLT)＜100×109/L。就診時15例CD4+T淋巴細胞＜50個/uL。

1.3.2 血生化檢查7例谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)40～80 U/L，4例總膽紅素(ALT)＞80 U/L。6例TBIL升高，其中4例＞2 ULN。3例合并腎功能不全(血肌酐＞88.4μmol/L)。1例未檢測凝血功能，6例合并凝血功能異常血漿凝血酶原時間測定[(PTA)＜80%，其中3例PTA60%～70%，2例PTA70%～80%，1例PTA未凝集]。

1.3.3 病原學(xué)檢查典型的馬爾尼菲青霉菌為雙相生長菌：25℃培養(yǎng)條件下呈菌絲相生長，在沙保羅培養(yǎng)基上菌落基部可出現(xiàn)特征性的葡萄酒色水溶性色素，而轉(zhuǎn)至腦心浸液平板于37℃培養(yǎng)條件后，真菌呈酵母相生長，鏡下可見部分菌體中部有透明分隔。本組21例均行不同部位取材標(biāo)本培養(yǎng)馬爾尼菲青霉菌，結(jié)果2例陰性，19例陽性，其中僅皮膚活檢培養(yǎng)陽性5例，僅血培養(yǎng)陽性10例，僅結(jié)腸鏡下腸黏膜活檢培養(yǎng)陽性1例，皮膚活檢及血培養(yǎng)同時陽性2例，骨髓培養(yǎng)及血培養(yǎng)同時陽性1例。

1.4 治療情況

1.4.1 誤診疾病本組21例中10例入院時誤診為結(jié)核，其中肺結(jié)核5例，腸結(jié)核1例，腹腔結(jié)核1例，結(jié)核性關(guān)節(jié)破壞1例，淋巴結(jié)結(jié)核2例。誤診為淋巴瘤、發(fā)熱伴皮疹查因、傳染性單核細胞增多癥、食道念珠菌病各1例。7例入院時考慮診斷馬爾尼菲青霉菌病，其中確診2例，疑似診斷5例。

1.4.2 確診時間2例入院時即確診，入院后7 d內(nèi)確診共10例，8～14 d確診共6例，15～28 d確診共2例，28 d之后確診1例(確診時間為42 d)。

2 治療及轉(zhuǎn)歸

本組21例中僅4例發(fā)病前已啟動ART，時間為15 d～6+個月，均為拉米夫定+替諾福韋+依非韋倫方案，其中1例啟動ART治療半月后自行停藥。21例中1例放棄治療，17例經(jīng)靜脈兩性霉素B誘導(dǎo)2周[0.6 mg/(kg·d)]后，改用口服伊曲康唑(200 mg/次，2次/d)，維持10周，然后序貫口服伊曲康唑(100 mg/次，2次/d)長期維持，1例起始治療即為單藥口服伊曲康唑(200 mg/次，2次/d)，2例起始治療為靜脈兩性霉素B聯(lián)合伏立康唑，后改為伊曲康唑口服治療。1例放棄治療者轉(zhuǎn)歸不詳，余20例中4例死亡，16例好轉(zhuǎn)，見表2。

表2 AIDS合并馬爾尼菲青霉菌病感染患者誤診、確診、治療及轉(zhuǎn)歸

3 討論

PM感染主要見于免疫力低下患者，其中AIDS患者最常見，特別是CD4+T淋巴細胞小于100個/μL者[2]。宿主的免疫狀態(tài)不同，PSM的臨床表現(xiàn)形式和病情嚴重性也各異，缺乏特征性。PSM可局限于肺部、皮膚和淋巴結(jié)，也可以通過血液循環(huán)播散至全身，引起肺、肝、脾、腎、皮膚、骨髓及心包等全身多臟器損害，但較少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。PSM常見的臨床特征包括發(fā)熱、貧血、體重減輕、皮損、淋巴結(jié)腫大、咳嗽、肝腫大、腹瀉、脾腫大、心包炎、溶骨性損害、關(guān)節(jié)炎等。胸部X線檢查缺乏特征性。PSM的診斷主要依據(jù)宿主因素、臨床表現(xiàn)、胸部影像學(xué)、病原學(xué)和病理檢查確定。對于有廣泛的皮膚丘疹、曾在PSM流行區(qū)有旅居史的患者應(yīng)想到本病可能。

3.1 PSM需與以下幾種常誤診疾病鑒別

3.1.1 結(jié)核PSM的臨床特征包括發(fā)熱、貧血、體重減輕、淋巴結(jié)腫大、腹瀉、咳嗽等，胸部X線或CT常形成結(jié)節(jié)，可呈彌漫性或局限性網(wǎng)結(jié)節(jié)狀陰影、局灶性肺泡浸潤影、肺門淋巴結(jié)及縱膈淋巴結(jié)腫大、彌漫性粟粒狀影、多發(fā)結(jié)節(jié)等[4]。由于結(jié)核的臨床表現(xiàn)與其相似[5]，且結(jié)核為常見病、多發(fā)病，因此在國內(nèi)PSM最易被誤診為肺結(jié)核[6]、腸結(jié)核、結(jié)核性腹膜炎等。但結(jié)核患者病變可見鈣化灶，涂片或培養(yǎng)可見抗酸桿菌，抗結(jié)核治療有效，而PSM存在特征性皮疹，行皮膚活檢、骨髓穿刺、骨髓培養(yǎng)、血培養(yǎng)等可見馬爾尼菲青霉菌陽性，抗酸桿菌陰性，抗結(jié)核治療無效。本組21例中10例入院時誤診為結(jié)核，其中肺結(jié)核5例，腸結(jié)核1例，腹腔結(jié)核1例，結(jié)核性關(guān)節(jié)破壞1例，淋巴結(jié)結(jié)核2例，與文獻報道相一致。上述10例中僅血培養(yǎng)陽性6例，僅皮膚活檢陽性2例，皮膚活檢及血培養(yǎng)同時陽性1例，無病原學(xué)陰性1例，但該例患者來自廣西，存在典型“臍凹樣”皮疹。上述10例中9例經(jīng)抗真菌治療病情好轉(zhuǎn)(包括無病原學(xué)檢查結(jié)果的1例患者)，1例放棄治療轉(zhuǎn)歸不詳。故當(dāng)臨床考慮結(jié)核，但多次病原學(xué)檢查未找到抗酸桿菌，或經(jīng)積極抗結(jié)核治療臨床效果欠佳時，應(yīng)想到PSM可能，積極尋找PM病原學(xué)依據(jù)。

3.1.2 腫瘤PSM可累及全身多臟器，表現(xiàn)為多部位淋巴結(jié)腫大、局部腫塊、消瘦等，故易誤診為腫瘤，尤其對于非傳染病醫(yī)院，及未發(fā)現(xiàn)患者感染HIV前。文獻報道PSM可誤診為多種腫瘤，包括淋巴瘤[7]、胸腺瘤、腹部腫瘤、鼻咽癌等[8]。但腫瘤患者多無高熱，或僅表現(xiàn)為低熱，且體溫可自行降至正常。而PSM患者多高熱，PM病原學(xué)陽性，且經(jīng)抗真菌治療后腫大的淋巴結(jié)及腫塊均可消失。本組21例中1例誤診為淋巴瘤，經(jīng)兩性霉素B治療后死亡，死亡原因為膿毒癥、肺部感染。

3.1.3 細菌性肺炎細菌性肺炎在AIDS患者中多見，可表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、咯血、胸水等，胸片或CT可見斑片影，痰培養(yǎng)可見細菌，積極抗細菌治療有效。PSM患者亦可有上述臨床表現(xiàn)，故可誤診為細菌性肺炎[9]。但PSM患者有特殊的旅居史，同時伴有皮疹、多臟器損害等，且胸部CT或胸片表現(xiàn)與之不同，抗細菌治療無效，兩性霉素B等治療有效。本組21例中2例入院時考慮細菌性肺炎不除外(同時誤診結(jié)核)，經(jīng)抗細菌治療效果欠佳，后PM病原學(xué)結(jié)果回報陽性，給予抗真菌治療后病情好轉(zhuǎn)。

3.1.4 其余疾病馬爾尼菲青霉菌病表現(xiàn)多種多樣，可誤診的疾病種類繁多。目前已有病例報道的疾病包括：敗血癥并膿腫、組織胞漿菌病[8]、傷寒、亞急性重型肝炎[9]、非結(jié)核分支桿菌感染[10]、白血病等。

3.2 誤診原因分析PSM易誤診為其余多種疾病的原因：(1)對PSM缺少認識：本病多見于免疫功能缺陷人群，但健康人群亦可出現(xiàn)，且患者常以中國南方多見，故部分臨床醫(yī)師對本病認識不足，甚至聞所未聞，導(dǎo)致警惕性降低，極易漏診或誤診。加之部分醫(yī)院條件簡陋，無法完成血培養(yǎng)、皮膚活檢、骨髓培養(yǎng)等檢查，無法找到PM病原學(xué)證據(jù)，從而加大了診斷本病的難度。(2)PSM臨床表現(xiàn)缺乏特異性：PSM臨床表現(xiàn)隨著患者的免疫狀態(tài)、疾病階段、受累臟器等不同而表現(xiàn)形式多樣，若臨床醫(yī)師缺乏經(jīng)驗，無法理解疾病的多樣化概念，則容易漏診、誤診。臨床醫(yī)師應(yīng)認真采集病史、完成體格檢查，并本著“一元論”原則，綜合患者的多種臨床表現(xiàn)。而對于診斷不清的患者，應(yīng)多次、多部位送檢病原學(xué)檢查或病理檢查，其中血培養(yǎng)最為簡單易行，可反復(fù)多次送檢。同時臨床醫(yī)師應(yīng)注意不斷完善醫(yī)學(xué)知識儲備，則可一定程度上減少誤診。(3)PSM患者病情復(fù)雜多樣：PSM患者多為免疫功能缺陷人群，故常合并多種感染、不同基礎(chǔ)疾病，使PSM臨床表現(xiàn)更加錯綜復(fù)雜，從而進一步加大本病診斷的難度。

AIDS合并PSM病情進展快，病死率較高，但若能早期診斷、早期抗真菌治療，絕大部分預(yù)后較好。本研究對21例中國北方AIDS合并PSM患者的誤診原因進行了探討，填補了近年相關(guān)研究的空白。但本研究也存在樣本量偏小等不足，期望更多大樣本量的研究為臨床工作提供幫助。

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