百令膠囊對(duì)慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者的干預(yù)效果

袁曉梅，李華旭，高新愿

(1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河南 衛(wèi)輝 453100；2.南昌大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江西 南昌 330001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種慢性炎性疾病，其反復(fù)急性加重會(huì)造成疾病的快速進(jìn)展，氧化應(yīng)激、黏液分泌過多、氣道和肺的炎性反應(yīng)等因素均可導(dǎo)致COPD。其與長(zhǎng)期吸入有害氣體、顆粒有關(guān)，隨著大氣污染和全球人口老齡化步伐的加快，該病發(fā)病率明顯升高?，F(xiàn)有的臨床治療方法只能緩解COPD的病情，不能從根本上改善患者預(yù)后。而COPD反復(fù)急性加重會(huì)導(dǎo)致患者的肺功能逐漸下降，病情不斷惡化，使其生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，甚至導(dǎo)致患者死亡。因此，在COPD穩(wěn)定期尋找有效的治療措施減少其急性加重頻率尤為重要。百令膠囊的主要成分為發(fā)酵蟲草菌粉，具有抗氧化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)等多種生物學(xué)特性[1]，而且具有補(bǔ)肺腎、填精益髓之功效，可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，因此，被認(rèn)為是治療穩(wěn)定期COPD 的一種有效方法[2]。本研究通過觀察百令膠囊對(duì)COPD穩(wěn)定期患者急性發(fā)作及血清淀粉樣蛋白A(serum amyloid protein A，SAA)水平的影響，旨在探討百令膠囊在COPD穩(wěn)定期患者長(zhǎng)期管理中對(duì)急性加重的預(yù)防效果及其可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1一般資料研究對(duì)象為新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科2013年1月至2016年6月收治的COPD患者100例，均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)會(huì)《慢性阻塞性肺病診治指南》并按《慢性阻塞性肺疾病診斷、處理和預(yù)防全球策略(2011年修訂版)》指南分級(jí)診斷為中、重度COPD[3]，急性加重被控制后病情平穩(wěn)≥2周，肺功能II級(jí)。隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組50例，其中對(duì)照組男36例，女14例，年齡45～72(57.2±10.2)歲；觀察組男32例，女18例，年齡49～70(58.1±11.7)歲；2組患者的年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選者簽署知情同意書。

1.2治療方法2組患者均給予常規(guī)治療藥物噻托溴銨粉霧劑(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060454)，每日1次，每次1吸(18 μg)吸入，觀察組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予百令膠囊(杭州中美華東制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10910036)0.5 g，口服，每日3次，療程12個(gè)月。

1.3臨床療效評(píng)價(jià)根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)[4]制定臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：(1)顯效：咳嗽、咳痰、氣促等癥狀、體征消失或者基本消失；(2)有效：咳嗽、咳痰、氣促等癥狀、體征有所改善；(3)無效：癥狀、體征無變化，甚至加重。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4急性加重次數(shù)觀察根據(jù)患者的日常記錄報(bào)告或者因呼吸系統(tǒng)疾病就診的病歷，觀察記錄患者1 a內(nèi)急性加重次數(shù)[5]。

1.5血清SAA水平測(cè)定入選患者均于治療前及治療3、6、12個(gè)月后抽取清晨空腹肘靜脈血3 mL，4 ℃ 3 500 r·min-1離心15 min，分離血清，置-20 ℃ 冰箱保存待測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清SAA水平，所用試劑盒均購于美國(guó)RD公司，嚴(yán)格按試劑盒說明書操作方法執(zhí)行操作。

2 結(jié)果

2.12組患者臨床療效比較治療12個(gè)月后，對(duì)照組50例患者中，顯效21例(42.0%)，有效15例(30.0%)，無效14例(28.0%)，總有效率為72.0%；觀察組50患者中，顯效26(52.0%)，有效16例(32.0%)，無效8例(16.0%)，總有效率為84.0%；觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.097，P<0.05)。

2.22組患者1a內(nèi)急性加重次數(shù)比較對(duì)照組50例患者中，1 a內(nèi)發(fā)生急性加重者47例，急性加重次數(shù)為84次，平均(1.68±0.59)次；觀察組50例患者中，1 a內(nèi)發(fā)生急性加重者39例，急性加重次數(shù)為56次，平均(1.12±0.35)次；觀察組患者1 a內(nèi)急性加重次數(shù)顯著少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.32組患者血清SAA水平比較結(jié)果見表1。治療前、治療3個(gè)月時(shí)，2組患者的血清SAA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6、12個(gè)月時(shí)，觀察組患者的血清SAA水平均顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者治療3個(gè)月時(shí)的血清SAA水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療6、12個(gè)月時(shí)，2組患者的血清SAA水平均顯著低于治療前及治療3個(gè)月時(shí)(P<0.05)；治療12個(gè)月時(shí)，2組患者的血清SAA水平均顯著低于治療6個(gè)月時(shí)(P<0.05)。

表12組患者血清SAA水平比較

注：與治療前比較aP<0.05；與治療3個(gè)月比較bP<0.05；與治療6個(gè)月比較cP<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較dP<0.05。

3 討論

COPD是以不完全可逆的氣流持續(xù)受限為特征且進(jìn)行性發(fā)展的慢性呼吸道炎癥[6]，其病理改變主要為慢性支氣管炎及肺氣腫的病理變化。近年來，COPD患病人數(shù)呈逐年增多趨勢(shì)，給社會(huì)和患者家庭造成極大的負(fù)擔(dān)。COPD的影響因素很多，吸煙、污染空氣吸入、缺氧、感染等均可導(dǎo)致疾病發(fā)作，增加COPD患者體內(nèi)氧化負(fù)荷，進(jìn)一步上調(diào)炎性因子表達(dá)，進(jìn)而加重COPD患者氣道黏膜炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病情進(jìn)展。COPD急性加重的機(jī)制主要為呼吸道高反應(yīng)、炎性反應(yīng)以及氧化應(yīng)激反應(yīng)，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的程度增加，從而導(dǎo)致白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-6、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、C-反應(yīng)蛋白、SAA 等炎性物質(zhì)的大量產(chǎn)生，引起支氣管化膿，造成管腔堵塞、黏膜充血以及呼吸道重塑，致使患者的肺功能受到嚴(yán)重影響[7]。因此，抑制細(xì)胞炎性因子，控制呼吸道炎癥，抗氧化反應(yīng)，是預(yù)防COPD急性加重的一個(gè)途徑。所以，應(yīng)用有效藥物控制病情，使患者能長(zhǎng)期處于穩(wěn)定期，以避免患者病情反復(fù)急性加重造成肺功能的進(jìn)一步惡化，是治療的目的。在COPD穩(wěn)定期尋找有效的治療措施減少其急性加重頻率尤為重要。

目前，臨床對(duì)于COPD穩(wěn)定期患者主要采取藥物治療，通常采用抗膽堿類藥物、β2-腎上腺素受體激動(dòng)劑、糖皮質(zhì)激素、祛痰藥、茶堿類藥物以及各類藥物復(fù)合制劑等，以達(dá)到減少急性加重的治療目的。噻托溴銨是一種抗膽堿能支氣管擴(kuò)張類藥物，其對(duì)人體多種毒蕈堿受體有良好親和力，與支氣管平滑肌上的毒蕈堿受體相結(jié)合可以有效地阻滯副交感神經(jīng)末端釋放乙酰膽堿，起到緩解氣管收縮、擴(kuò)張支氣管的效果，從而有效治療COPD[8]。作為一種常用的支氣管擴(kuò)張劑，以噻托溴銨為主要成分的噻托溴銨粉吸入劑可顯著地改善中、重度COPD穩(wěn)定期患者的日?；顒?dòng)能力及呼吸困難等癥狀，因此，主要用于COPD的維持治療[9]。

百令膠囊是一種中藥制劑，其有效成分為冬蟲夏草菌粉經(jīng)低溫發(fā)酵、分離研制而成，可入肺、腎二經(jīng)，具有保肺補(bǔ)腎、止血化痰之功效，研究顯示，百令膠囊具有抗氧化、抗炎及雙相免疫調(diào)節(jié)的作用，能起到補(bǔ)肺益腎、抗炎、抗缺氧、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、止咳化痰和增強(qiáng)腎上腺皮質(zhì)等功能[10]。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用百令膠囊，患者的咳嗽、咳痰、氣促等癥狀、體征發(fā)生顯著改善，治療12個(gè)月后，觀察組患者的總有效率顯著高于對(duì)照組，1 a急性加重次數(shù)少于對(duì)照組。提示百令膠囊對(duì)改善COPD穩(wěn)定期患者的臨床癥狀具有顯著效果。

SAA為一類具有免疫調(diào)節(jié)作用的載脂蛋白，也是一種急性期炎癥反應(yīng)物質(zhì)，它能清除機(jī)體的病原菌，有利于患者的恢復(fù)。SAA作為一種炎性標(biāo)志物，其本身也具有很強(qiáng)的致炎作用，在一系列的體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中已經(jīng)證實(shí)，SAA的干預(yù)能夠上調(diào)內(nèi)皮及單核-巨噬細(xì)胞系中IL-1、IL-6、IL-23、TNF-α等眾多炎性因子的表達(dá)[11]；在病原菌過多的情況下，其在清除大量病原菌的過程中會(huì)導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的過量聚集，進(jìn)而大量釋放炎性因子，導(dǎo)致炎性因子水平上升，最終導(dǎo)致患者損傷的加重，當(dāng)機(jī)體全身或局部有炎癥反應(yīng)發(fā)生時(shí)，SAA水平可顯著升高，是目前所知的較為敏感的炎性標(biāo)志物之一[12-13]。本研究結(jié)果顯示，在治療前、治療3個(gè)月時(shí)，觀察組與對(duì)照組患者的血清SAA水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療6、12個(gè)月時(shí)2組患者的血清SAA水平均顯著低于治療前及治療3個(gè)月時(shí)，治療12個(gè)月時(shí)2組患者的血清SAA水平均顯著低于治療6個(gè)月時(shí)；而且治療6、12個(gè)月時(shí)，觀察組患者的血清SAA水平均顯著低于對(duì)照組。結(jié)果提示，予以長(zhǎng)期規(guī)律藥物治療，COPD患者的血清SAA水平明顯下降，而且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，SAA水平下降越來越明顯；而加用百令膠囊會(huì)使SAA水平下降更明顯。

綜上所述，百令膠囊可能通過干預(yù)血清SAA的分泌而抑制COPD患者的機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而改善COPD患者的臨床表現(xiàn)，減少COPD的急性發(fā)作。

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