中醫(yī)藥治療肺腺癌研究近況

● 胡志平 章 程 劉 娜 張元兵▲

原發(fā)性支氣管肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率及死亡率居世界首位[1]。根據(jù)組織病理學，主要分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌(NSCLC)，其中NSCLC約占80%以上。近年來有研究[2]顯示: 晚期非小細胞肺癌新發(fā)患者中，鱗癌約占30%，腺癌比例增加迅猛，約占60%。由于肺腺癌早期多無明顯癥狀，臨床上大約67%的患者得到明確診斷時已屬中晚期，根治性外科手術(shù)已無法進行，目前臨床仍以化療、放療及靶向治療為主要治療手段，但存在敏感性差、不良反應(yīng)大、藥物價格昂貴等不利因素[3]，總體臨床療效多不理想。中醫(yī)藥以整體觀為主體思想，不忘整體與局部相參，符合腫瘤診療特點，目前中醫(yī)藥治療腫瘤的模式日趨成熟，特別是其增效減毒的優(yōu)勢明顯。現(xiàn)將近年來中醫(yī)藥治療肺腺癌的研究綜述如下。

1 病因病機

原發(fā)性支氣管肺癌屬中醫(yī)學“肺積”范疇。中醫(yī)認為本病發(fā)生多是由于體內(nèi)正虛積損，邪毒乘虛入肺，以致肺宣發(fā)肅降功能失常，氣機運行不利，津液失于輸布，津聚成痰，痰凝氣滯，瘀阻絡(luò)脈，瘀毒膠結(jié)，日久形成肺部積塊。因此本病多因虛而得，因虛而致實，屬本虛標實，正虛為本，痰濁、氣滯、血瘀、毒聚蘊結(jié)于肺為標。國醫(yī)大師周仲瑛首先明確提出“癌毒”學術(shù)思想，認為癌毒是導致癌癥發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵,癌毒既可直接外客，亦可因臟腑機能失調(diào)而內(nèi)生。癌毒阻滯，病變乖戾，誘生痰濁、瘀血、濕濁、熱毒等多種病理因素，并耗氣傷陰[4]。胡小勤等[5]認為痰瘀既是病理產(chǎn)物，又是與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移關(guān)系最為密切的病理因素之一，而化痰藥物可以影響癌細胞表面細胞黏附因子的表達，從而減少腫瘤的生長和侵襲轉(zhuǎn)移。葉菁等[6]認為肺腺癌發(fā)病常與“痰” “毒”“瘀”等相關(guān)，痰毒瘀滯是肺癌發(fā)病過程中的主要病理基礎(chǔ)。李義君等[7]認為肺腺癌屬于本虛標實之病，正氣虧虛表現(xiàn)為機體氣血陰陽等內(nèi)環(huán)境的失衡和各臟腑功能的衰退，其虛以氣陰兩虛多見；邪實表現(xiàn)為各種病理變化的產(chǎn)物，如痰凝、血瘀、毒聚等。徐明[8]認為肺腺癌雖病位在肺，但因脾為后天之本，主運化水濕，腎為先天之本，主水之蒸化，故與脾腎密切相關(guān)。夏孟蛟等[9]認為“寒濕”性是肺腺癌的基本病性，癌毒夾風、肆意走注，“內(nèi)風暗旋”是肺腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的病機關(guān)鍵，肺之氣機升降乖戾，“內(nèi)風”由生，病情發(fā)展迅猛且變化多端。

2 經(jīng)方古方治療肺腺癌

近3年來中醫(yī)藥治療肺腺癌的臨床報道顯著增多，但多與化療或靶向藥物聯(lián)用，顯示有減毒增效作用，而單獨臨床應(yīng)用研究者少見。多項臨床研究顯示，補益類方藥如參苓白術(shù)散、補中益氣湯、生脈散、五福飲等具有較好的減毒增效作用。王國慶等[10]應(yīng)用加味五福飲(熟地、黨參、白術(shù)、當歸、黃芪、麥冬、蛇舌草、半枝蓮、龍葵、鱉甲、炙甘草，伴咳嗽痰多加葶藶子、半夏、川貝母，低熱加銀柴胡、玄參，瘀象明顯加莪術(shù)、郁金)聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療晚期肺腺癌6周，臨床觀察發(fā)現(xiàn)總有效率與單純化療組相當，但生存質(zhì)量好轉(zhuǎn)率明顯優(yōu)于對照組，血液學不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組(P<0.05)。王羽超[11]應(yīng)用生脈散加減(太子參、麥冬、五味子、黃芪、生地、玄參、茯苓、白術(shù)、白花蛇舌草、炙甘草)聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌，發(fā)現(xiàn)可顯著改善患者的臨床癥狀與體力狀況， 減輕化療相關(guān)消化道反應(yīng)，提高患者化療耐受性。賀雪黛[12]應(yīng)用苓桂術(shù)甘湯合葶藶大棗瀉肺湯加減(茯苓、桂枝、炒白術(shù)、生黃芪、法半夏、葶藶子、蛇舌草、澤漆、大棗、炙甘草)與化療并用治療晚期肺腺癌合并惡性胸水，6周后明顯改善因積水引起的不適癥狀。賀雪黛等[13]應(yīng)用參苓白術(shù)散加減(黨參、茯苓、炒白術(shù)、黃芪、蓮子肉、薏苡仁、炒扁豆、山藥、陳皮、砂仁、半夏、桔梗、蛇舌草、炙甘草，咳嗽劇烈者加杏仁、紫蘇子降氣止咳，痰多者加魚腥草、浙貝母化痰排膿，腹瀉明顯者予芡實、訶子肉澀腸止瀉，皮疹者予紫草 、三七粉活血止血)聯(lián)合靶向治療中晚期肺腺癌2個月后，發(fā)現(xiàn)腹瀉發(fā)生率明顯低于單純靶向治療。王曉開等[14]應(yīng)用補中益氣湯聯(lián)合分子靶向藥物治療肺腺癌，其有效率和疾病控制率與單用分子靶向藥物治療相比較無顯著差異，但實驗組T790M 基因突變的平均時間更長(P<0.05)，表明補中益氣湯可影響肺腺癌細胞耐藥作用。

3 經(jīng)驗方治療肺腺癌

各醫(yī)家多遵循肺腺癌本虛標實的基本病機特點，以扶正祛邪為治療大法，扶正以益氣養(yǎng)陰、補益脾腎為主，祛邪則以攻伐癌毒、理氣行滯、化痰、活血化瘀等為主，自擬經(jīng)驗方治療肺腺癌，臨床研究顯示增效減毒作用明顯。增效作用主要體現(xiàn)在增強放療、化療或靶向藥治療的臨床效果，減輕耐藥；減毒主要體現(xiàn)在減輕西藥治療的各種副反應(yīng)如胃腸道副反應(yīng)、血液學不良反應(yīng)、肝腎功能損害等，從而使晚期肺腺癌患者順利完成放化療，并提高患者的生存質(zhì)量，延長了生存期。

3.1以增效作用為研究目標的經(jīng)驗方宋卿[15]應(yīng)用益氣養(yǎng)陰方(黃芪30g、沙參15g、麥冬10g、百合15g、太子參15g、白術(shù)10g、茯苓10g、生地黃10g、桔梗10g、莪術(shù)15g、白花蛇舌草15g)聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌，其總有效率為70%，而單純化療組的總有效率為20%，兩組相比具有顯著差異；兩組卡氏評分比較有顯著差異。劉永新[16]應(yīng)用抗瘤增效方(黃芪、太子參各30g，蒼白術(shù)10g，茯苓18g，黃精、補骨脂各12g，半枝蓮60g，甘草9g)聯(lián)合西醫(yī)治療晚期肺腺癌，結(jié)果治療組總有效率83.33%，明顯優(yōu)于對照組(46.67%)；治療組的生存期也優(yōu)于對照組。秦海運等[17]報道扶正解毒法(姜黃、郁金、黃芪、太子參、夏枯草、白花蛇舌草)聯(lián)合靶向藥治療晚期肺腺癌，結(jié)果觀察組總有效率56.67%，明顯高于對照組的31.43%，血清腫瘤標志物水平均明顯降低，觀察組患者生活評分顯著高于對照組，兩組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生率比較無顯著差異。黃云勝等[18]應(yīng)用肺積方(生黃芪、北沙參、麥冬、天門冬、茯苓、石上柏、石見穿、魚腥草、七葉一枝花、山慈菇)聯(lián)合化療治療肺腺癌，6周后治療組的近期有效率略高于對照組，差異不具有統(tǒng)計學意義；治療組好轉(zhuǎn)率明顯高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義。

3.2以減毒為研究目標的經(jīng)驗方薛青等[19]報道趙景芳教授創(chuàng)立的中藥微調(diào)三號方(由黨參、炒白術(shù)、法半夏、茯苓、陳皮、薏苡仁、豬苓、炙枇杷葉等組成)聯(lián)合化療(培美曲塞二鈉聯(lián)合順鉑) 治療Ⅳ期肺腺癌患者，在升高白細胞、減輕惡心嘔吐不良反應(yīng)方面有較好療效，同時改善臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。向顏星等[20]報道曹建雄教授的經(jīng)驗方參芪金復(fù)方(黨參、炙黃芪、旋覆花、雞內(nèi)金、橘紅、半夏、桔梗、五味子、淮山、黃精、金蕎麥、土貝母、瓜蔞仁、砂仁、當歸、炙甘草)聯(lián)合PP方案化療治療晚期肺腺癌，兩組有效率比較差異無統(tǒng)計學意義，但在提高卡氏評分及減輕PP方案毒副反應(yīng)方面有顯著差異，治療組優(yōu)于對照組。李義君等[7]應(yīng)用通補消積飲(生曬參、麥冬、黃芪、北沙參、白術(shù)、薏苡仁、半夏、陳皮、浙貝母、全瓜蔞、重樓、白花蛇舌草、半枝蓮、山慈菇、莪術(shù)、大黃、甘草)治療中晚期肺腺癌，治療組神疲乏力、口干、咳嗽、氣短、食欲不振的癥狀積分均優(yōu)于常規(guī)對癥治療對照組。

3.3同時具有增效減毒作用的經(jīng)驗方邊猛[21]應(yīng)用溫通法類中藥(附子、桂枝、干姜、炙甘草)為主方隨癥加減(乏力加黃芪、黨參；咳嗽加炙麻黃、桔梗、杏仁；痰涎壅盛加清半夏、茯苓；胸痛、胸悶加薤白、枳實；咳血加仙鶴草、三七)，聯(lián)合“吉西他濱/培美曲塞+順鉑”方案治療對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑類藥物耐藥后的脾腎陽虛型肺腺癌患者，6周后發(fā)現(xiàn)治療組的近期療效、白細胞下降程度、Karnofsky評分均優(yōu)于單純化療組。賈瑞等[22]報道扶正抗癌方(太子參、黃芪、白花蛇舌草、石見穿、山慈菇、薏苡仁、八月扎、莪術(shù)、白術(shù)、龍葵、蛇泡勒)聯(lián)合吉非替尼治療晚期肺腺癌，緩解率為51.11%，總有效率為80.00%，均明顯高于對照組的42.22% 和 64.44%；兩組在白細胞減少、皮膚瘙癢、肝腎功能損害、惡心嘔吐、腹瀉等不良反應(yīng)發(fā)生率、T 細胞亞群變化、生活質(zhì)量評分等方面比較，差異均有統(tǒng)計學意義。徐明[8]應(yīng)用健脾補腎方加減(黃芪、補骨脂、黨參、山藥、白術(shù)、熟地黃、山茱萸、枸杞子、莪術(shù)、甘草)聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療晚期肺腺癌，臨床觀察發(fā)現(xiàn)治療組在有效率的提高、中醫(yī)臨床癥候的改善、生活質(zhì)量改善、毒副反應(yīng)減輕方面均優(yōu)于單純化療組。王立芳等[23]應(yīng)用雙黃升白顆粒(黃芪、黃精、骨碎補、女貞子、淫羊藿、天花粉)治療肺腺癌化療患者，與對照組(利可君片)相比，治療組總有效率為85.00%，明顯優(yōu)于對照組(55.17%)；同時對肺腺癌化療后白細胞減少具有良好的預(yù)防作用。蘇兆田[24]應(yīng)用益肺平癌方(仙鶴草、黃芪、沙參、薏苡仁、桑白皮、白花蛇舌草、麥冬、川貝、茯苓、半枝蓮、五味子、丹參、桃仁、紅花、法半夏)聯(lián)合化療治療晚期非小細胞肺癌，其總有效率和中醫(yī)證候改善的總有效率均明顯高于化療組患者，且不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于化療組患者。

4 新型中藥制劑治療肺腺癌

新型中藥制劑大多源于臨床實踐的有效驗方，經(jīng)過嚴格的實驗研究和多中心、雙盲、隨機對照臨床研究后開發(fā)而成的新藥，常對包括肺腺癌在內(nèi)的多種惡性腫瘤疾病有一定療效，現(xiàn)廣泛在臨床中使用。但它們對放化療的增效減毒作用仍為廣大臨床醫(yī)師關(guān)注、研究的課題之一。

張敬等[25]報道靜滴艾迪注射液(斑蝥、黃芪、人參及刺五加)聯(lián)合培美曲塞和順鉑治療晚期肺腺癌患者，盡管兩組有效率差異無統(tǒng)計學意義，但觀察組患者Karnofsky體力狀況評分顯效率為40.0%，顯著高于對照組的25.0%(P<0.05)；體質(zhì)量增加率為47.7%，顯著高于對照組的27.3%(P<0.05)；血小板減少、血紅蛋白減少、中性粒細胞減少、胃腸道反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對照組(P<0.05)。錢小英等[26]報道參芪扶正注射液及鉑類聯(lián)合培美曲塞治療老年晚期肺腺癌，結(jié)果顯示觀察組的生存質(zhì)量改善率顯著高于對照組，1～4級非血液學不良反應(yīng)以及1～3級疲乏的發(fā)生率顯著低于對照組，差異均具有統(tǒng)計學意義，而兩組化療效果差異無統(tǒng)計學意義。張玲玲等[27]應(yīng)用消癌平注射液聯(lián)合培美曲塞和奧沙利鉑治療晚期肺腺癌，對照組和治療組的緩解率分別為46.15%、66.15%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義，且治療組NSE和CA125水平明顯低于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。張娟等[28]在化療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合胎盤多肽注射液治療肺腺癌，觀察到患者T淋巴細胞亞群水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；治療組的總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率分別為62.5%和16.1%，而對照組分別為48.2%和28.6%，兩組相比差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

5 不足及展望

盡管肺腺癌在病理改變、臨床表現(xiàn)及治療效果中顯示與肺鱗癌有諸多的不同點，但眾多中醫(yī)醫(yī)家并未認識到其特異性，因而在病因病機闡述方面少見新觀點、新思想。在當前的肺腺癌臨床實踐中，仍以西醫(yī)的化療、分子靶向治療和放療等方法為主導，中醫(yī)藥作為輔助治療手段，起增效減毒作用，大多臨床研究不具有大樣本、多中心、隨機對照的循征學證據(jù)，單純的中醫(yī)藥臨床研究卻很少。因此，有必要加強對肺腺癌患者以體質(zhì)變化、臨床表現(xiàn)特征及生物學特性為主要內(nèi)容的流行病學研究，從根本上認識其病因病機；其次，可以將多個專家的經(jīng)驗性治療方案，進行大規(guī)模、前瞻性、多中心臨床驗證和綜合評價，使之成為理性的、結(jié)構(gòu)化的臨床治療規(guī)范及指南，更好地指導臨床實踐；再次，踐行“治未病”思想，加強中醫(yī)藥防治肺腺癌術(shù)后或放化療后疾病復(fù)發(fā)的臨床與實驗研究，充分發(fā)揮中醫(yī)藥之優(yōu)勢；最后，探討中醫(yī)藥特色療法對肺腺癌特別是其并發(fā)病癥如刺激性咳嗽、轉(zhuǎn)移性疼痛、咯血等的治療作用。